PHARON 240 mg GASTROREZISTAN sert kapsül (56 kapsül) Farmakolojik Özellikler

Sanovel İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

[ 31 March  2020 ]

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

    5.1. Farmakodinamik özellikler

    Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar, Diğer İmmünosüspresanlar

    ATC kodu: L04AX07

    Etki mekanizması

    Multipl sklerozda, dimetil fumarat tarafından sergilenen terapötik etki mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır. Klinik öncesi çalışmalar, dimetil fumaratın farmakodinamik yanıtlarının esas olarak Nükleer faktör (eritroid-derived 2)-like 2 (Nrf2) transkripsiyon yolağının aktivasyonu aracılığıyla gerçekleştiğini göstermektedir. Dimetil fumaratın, hastalarda Nrf2-bağımlı antioksidan genlerini regüle ettiği gösterilmiştir (örn. NAD(P)H dehidrojenaz, kinon 1; [NQO1]).

    Farmakodinamik etkiler

    İmmün sistem üzerine etkiler

    Klinik öncesi ve klinik çalışmalarda, dimetil fumarat anti-inflamatuar ve immünomodülator özellikler göstermiştir. Dimetil fumarat ve dimetil fumaratın primer metaboliti monometil fumarat, klinik öncesi modellerde inflamatuvar uyaranlara yanıt olarak immün hücre aktivasyonunu ve sonrasında meydana gelen pro-inflamatuvar sitokinlerin salınımını azaltmıştır. Psöriyazisi olan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, dimetil fumarat pro- inflamatuar sitokin profillerinin (T1, T17) down-regülasyonu ile lenfosit fenotiplerini etkilemiş ve anti-inflamatuvar üretimine (T2) eğilim göstermiştir. Dimetil fumarat, multiple inflamatuar ve nöroinflamatuvar hasar modelinde terapötik aktivite göstermiştir. MS hastalarda faz 3 çalışmalarda, dimetil fumarat ile tedavi, ortalama lenfosit sayıları sonrasında meydana gelen bir plato ile ilk bir yılda başlangıç değerinin ortalama olarak yaklaşık %30'u oranında azalma göstermiştir.

    Klinik etkililik ve güvenlilik

    Relapsing-remitting multipl sklerozlu (RRMS) hastalar ile iki adet, 2 yıllık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışma [1.234 hasta ile Çalışma 1 (DEFINE) ve 1.417 hasta ile Çalışma 2 (CONFIRM)] yapılmıştır. Progresif MS sergileyen hastalar bu çalışmalara dahil edilmemiştir. Etkililik (bkz. aşağıdaki tablo) ve güvenlilik, randomizasyondan önceki bir yıllık süreçte en az 1 relaps deneyimleyen veya randomizasyondan önce altı haftada en az bir gadolinyum-tutan (Gd+) lezyon geliştirerek bir beyin Manyetik Rezonans Görüntülemesi (MRG) yapılan hastaları kapsayan 0'dan 5'e değişen Genişletilmiş Özürlülük Durum Ölçeği (EDSS) skorlu hastalarda kanıtlanmıştır. Çalışma 2, glatiramer asetatın referans karşılaştırıcısı olarak değerlendirici bir kör (örn. tedavi çalışmasının sonuçlarını değerlendiren çalışma hekimi/araştırmacı körleştirilmiştir) içermiştir.

    Çalışma 1'de, hastalar şu özellikleri sergilemiştir: yaş 39, hastalık süresi 7,0 yıl, EDSS skoru 2,0. Buna ek olarak, hastaların %16'sı EDSS skoru >3,5'dir ve %28'i önceki yıl en az 2 relaps geçirmiş ve %42'si önceden başka onaylı MS tedavileri almıştır. MRG kohortunda, çalışmaya giren hastaların %36'sında başlangıçta Gd+ lezyonları mevcuttur ortalama Gd+ lezyon sayısı 1,4).

    Çalışma 2'de, hastalar şu özellikleri sergilemiştir: yaş 37, hastalık süresi 6,0 yıl, EDSS skoru 2,5. Buna ek olarak, hastaların %17'si EDSS skoru >3,5'dir ve %32'si önceki yıl en az 2 relaps geçirmiş ve %30'u önceden başka onaylı MS tedavileri almıştır. MRG kohortunda, çalışmaya giren hastaların %45'inde başlangıçta Gd+ lezyonları mevcuttur (ortalama Gd+ lezyon sayısı 2.4).

    Plaseboyla karşılaştırıldığında, dimetil fumarat ile tedavi edilen hastalarda şu değerlerde klinik açıdan anlamlı ve istatistiksel açıdan önemli bir azalma gözlenmiştir: Çalışma 1'de primer sonlanım noktası, 2 yılda relaps yapan hasta oranı ve Çalışma 2'de primer sonlanım noktası, 2 yılda yıllık relaps oranı.

    Çalışma 2'de; glatiramer asetat ve plasebo için yıllık relaps oranı, onaylanmış kısa ürün bilgisi ve kullanma talimatına uygun olarak %29'luk bir azalmaya karşılık gelecek şekilde, sırasıyla 0,286 ve 0,401 olarak belirlenmiştir.

    DEFINE

    CONFIRM

    Plasebo

    Dimetil fumarat günde iki kez 240 mg

    Plasebo

    Dimetil fumarat günde iki kez 240 mg

    Glatiramer asetat

    Klinik Sonlanım Noktaları

    Hasta sayısı

    408

    410

    363

    359

    350

    Yıllık relaps oranı

    0,364

    0,172***

    0,401

    0,224***

    0,286*

    İnsidans yoğunluk oranı

    (%95 Cl)

    0,47

    (0,37, 0,61)

    0,56

    (0,42, 0,74)

    0,71

    (0,55, 0,93)

    Relaps oranı

    0,461

    0,270***

    0,410

    0,291 **

    0,321 **

    Risk oranı

    (%95 Cl)

    0,51

    (0,40, 0,66)

    0,66

    (0,51, 0,86)

    0,71

    (0,55, 0,92)

    12 haftalık doğrulanmış engellilik progresyon oranı

    0,271

    0,164 **

    0,169

    0,128

    0,156

    Risk oranı (%95 Cl)

    0,62

    (0,44, 0,87)

    0,79

    (0,52, 1,19)

    0,93

    (0,63, 1,37)

    24 haftalık doğrulanmış engellilik progresyon oranı

    0,169

    0,128

    0,125

    0,078

    0,108

    Risk oranı (%95 Cl)

    0,77

    (0,52, 1,14)

    0,62

    (0,37, 1,03)

    0,87

    (0,55, 1,38)

    MRG Sonlanım Noktaları

    Hasta sayısı

    165

    152

    144

    147

    161

    2 yılda yeni gelişen veya gelişmekte olan T2 lezyonlarının ortalama (medyan)

    sayısı

    16,5

    (7,0)

    3,2

    (1,0)***

    19,9

    (11,0)

    5,7

    (2,0)***

    9,6

    (3,0)***

    Ortalama lezyon oranı (%95 Cl)

    1,8

    (0)

    0,15

    (0,10, 0,23)

    2,0

    (0,0)

    0,29

    (0,21, 0,41)

    0,46

    (0,33, 0,63)

    2 yılda Gd lezyonların ortalama (medyan) sayısı

    0,1

    (0)***

    0,5

    (0,0)***

    0,7 (0,0)**

    Risk oranı (%95 Cl)

    0,10

    (0,05, 0,22)

    0,26

    (0,15, 0,46)

    0,39

    (0,24, 0,65)

    2 yılda yeni T1 hipointens

    5,7

    2,0

    8,1

    3,8

    4,5

    lezyonlarının ortalama (medyan) sayısı

    (2,0)

    (1,0)***

    (4,0)

    (1,0)***

    (2,0)**

    Lezyon ortalama oranı (%95 Cl)

    0,28

    (0,20, 0,39)

    0,43

    (0,30, 0,61)

    0,59

    (0,42, 0,82)

    analizlerinde MRG kohortu kullanılmıştır

    * P-değeri<0,05; **P-değeri<0,01; ***P-değeri<0,0001; istatistiksel açıdan anlamlı değil

    Yüksek hastalık aktivitesi gösteren hastalarda etkililik