PIOFORCE 45 mg 90 tablet Klinik Özellikler
Biofarma İlaç Sanayi Ltd. Şti.
[ 17 November 2011 ]
Biofarma İlaç Sanayi Ltd. Şti.
[ 17 November 2011 ]
Ürün, Tip 2 Diabetes Mellitus tedavisinde aşağıdaki durumlarda endikedir:
Monoterapi olarak
- Diyet ve egzersiz ile yeterli glisemik kontrol sağlanamayan hastalarda yalnızca kontrendikasyonlar ya da intolerans nedeniyle metformin kullanımının uygun olmadığı durumlarda monoterapi olarak kullanılır.
İkili oral tedavi olarak
- Metforminin tolere edilebilen maksimum oral monoterapi dozunun kullanılmasına rağmen yeterli glisemik kontrol sağlanamayan hastalarda metformin ile kombine edilerek kullanılır.
- Yalnızca metformine intolerans gösteren ya da metforminin kontrendike olduğu hastalarda, sülfonilürelerin tolere edilebilen maksimum oral monoterapi dozları kullanılmasına rağmen glisemik kontrolün yetersiz olduğu durumlarda sülfonilüreler ile kombine olarak kullanılabilir.
Üçlü oral tedavi olarak
- İkili oral tedaviye rağmen yeterli glisemik kontrol sağlanamayan hastalarda, metformin ve bir sülfonilüre ile birlikte kombine olarak kullanılabilir.
Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
Pioglitazon tedavisine hem monoterapi hem kombine kullanımda günde bir kez 15 mg ya da 30 mg olarak başlanabilir. Doz kademeli olarak günde bir kez 45 mg’a kadar artırılabilir. Günlük maksimal doz 45 mg’dır.
İnsülin ile birlikte kombine kullanım durumunda mevcut insülin dozu pioglitazon tedavisine başlanıncaya kadar devam edilebilir. Eğer hastada hipoglisemi bildirilirse insülin dozu azaltılmalıdır.
Uygulama şekli:
Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde pioglitazon tabletleri tek başına ya da yiyeceklerle birlikte günde bir kez oral yolla alınır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek yetmezliği:
Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klirensi > 4 mL/dk) doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2). Diyalizdeki hastalara ilişkin yeterli bilgi bulunmadığından pioglitazon bu hastalarda kullanılmamalıdır.
Karaciğer yetmezliği:
Pioglitazon karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4).
Pediyatrik popülasyon:
18 yaş altındaki hastalarda pioglitazon kullanımına ilişkin hiçbir veri olmadığından bu yaş grubunda kullanımı önerilmemektedir.
Geriyatrik popülasyon:
Pioglitazon aşağıda belirtilen hastalarda kontrendikedir:
• Pioglitazona ya da tabletin bileşenlerinden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılık
• Kalp yetmezliği ya da kalp yetmezliği öyküsü (NYHA sınıf I-IV)
• Karaciğer yetmezliği
• Diyabetik ketoasidoz
Sıvı retansiyonu ve kalp yetmezliği
Pioglitazon, kalp yetmezliğini başlatabilecek ya da şiddetlendirebilecek sıvı retansiyonuna yol açabilir. Konjestif kalp yetmezliği gelişimi açısından en az bir risk faktörü bulunan hastalar (ör: daha önceden miyokard infarktüsü ya da semptomatik koroner arter hastalığı) tedavi edilirken hekimler mevcut en düşük doz ile başlamalı ve dozu kademeli olarak artırmalıdır. Hastalar ve özellikle kardiyak rezervi azalmış olanlar, kalp yetmezliği belirti ve semptomları, kilo alımı veya ödem yönünden gözlenmelidir. İlaç pazara verildikten sonra pioglitazonun insülin ile kombine olarak kullanılması durumunda ya da önceden kardiyak yetmezlik öyküsü bulunan hastalarda kalp yetmezliği vakaları bildirilmiştir.
Pioglitazon insülin ile birlikte kullanıldığında hastalar kalp yetmezliği, kilo artışı ve ödem belirti ve semptomları açısından gözlenmelidir. Sıvı retansiyonu ile ilişkili olduklarından insülin ve pioglitazonun birlikte uygulanmaları ödem riskini artırabilir. Eğer kardiyak durumda herhangi bir bozulma ortaya çıkarsa pioglitazon tedavisi sonlandırılmalıdır.
Tip 2 diabetes mellitus ve daha önceden majör kardiyovasküler hastalığı bulunan 75 yaş altı hastalarda pioglitazon ile bir kardiyovasküler çalışma yapılmıştır. Mevcut antidiyabetik ve kardiyovasküler tedaviye 3,5 yıla kadar uzanan süreyle pioglitazon ya da plasebo ilave edilmiştir. Bu çalışma kalp yetmezliği bildiriminde bir artış olduğunu göstermiştir, ancak bu durum bu çalışmada bir mortalite artışına yol açmamıştır. 75 yaş üzerindeki hastalardaki sınırlı deneyim nedeniyle bu hasta grubunda dikkatli olunmalıdır.
Karaciğer fonksiyonunun izlenmesi
Pazarlama sonrası deneyim sırasında ortaya çıkan hepatoselüler fonksiyon bozukluğuna ilişkin nadir bildirimler mevcuttur. Bu nedenle pioglitazon ile tedavi edilen hastaların karaciğer enzimlerinin periyodik olarak izlenmesi önerilmektedir. Tüm hastaların pioglitazon ile tedaviye başlamadan önce karaciğer enzimleri kontrol edilmelidir. Başlangıçta yükselmiş karaciğer enzim düzeyleri (ALT > normalin üst sınırının 2.5 katı) ya da başka bir karaciğer hastalığı bulgusu olan hastalarda pioglitazon tedavisine başlanmamalıdır.
Pioglitazon tedavisine başlandıktan sonra karaciğer enzimlerinin klinik değerlendirmeye göre periyodik olarak izlenmesi önerilmektedir. Eğer pioglitazon tedavisi sırasında ALT düzeyleri normalin üst sınırının 3 katına kadar yükselirse karaciğer enzim düzeyleri bir an önce yeniden değerlendirilmelidir. Eğer ALT düzeyleri normalin üst sınırının 3 katında kalırsa tedavi kesilmelidir. Eğer bir hastada açıklanamayan bulantı, kusma, karın ağrısı, halsizlik anoreksi ve/veya koyu idrar gibi karaciğer fonksiyon bozukluğunu düşündüren semptomlar ortaya çıkarsa karaciğer enzimleri kontrol edilmelidir. Hastada pioglitazon tedavisine devam edip etmeme kararı laboratuvar sonuçlan elde edilinceye kadar klinik olarak değerlendirilmelidir. Eğer sarılık gözlenirse ilaç tedavisine son verilmelidir.
Kilo artışı
Pioglitazon ile yapılan klinik çalışmalarda yağ birikimine ve bazı vakalarda ilişkili sıvı retansiyonuna bağlı olabilen dozla ilişkili kilo alımına dair kanıtlar ortaya çıkmıştır. Bazı vakalarda kilo artışı kalp yetmezliğinin bir semptomu olabilir bu nedenle hastalarda kilo artışı yakından izlenmelidir. Diyetin kontrol edilmesi diyabet tedavisinin bir bölümünü oluşturur. Hastaların kalori kontrollü bir diyete kesinlikle uymaları önerilmelidir.
Hematoloji
Pioglitazon ile tedavi sırasında hemodilüsyon ile uyumlu şekilde ortalama hemoglobinde (% 4 bağıl düşüş) ve hematokritte (% 4.1 bağıl düşüş) küçük bir düşüş olmuştur. Benzer değişiklikler pioglitazon ile karşılaştırmalı çalışmalarda metformin ile (hemoglobinde % 3-4 ve hematokritte % 3.6-4.1 bağıl düşüş) ve daha az oranda sülfonilüre ve insülin ile (hemoglobinde % 1-2 ve hematokritte % 1-3.2 bağıl düşüş) tedavi edilen hastalarda da görülmüştür.
Hipoglisemi
Artmış insülin duyarlılığı nedeniyle ikili ya da üçlü oral tedavi şeklinde sülfonilüre ile birlikte pioglitazon kullanan ya da insülin ile ikili tedavi gören hastalar doza bağlı hipoglisemi açısından risk altında olabilir ve bu durumda sülfonilüre ya da insülin dozunun azaltılmasına gerek duyulabilir.
Göz hastalıkları
Pazarlama sonrasında pioglitazon da dahil olmak üzere tiazolidindionlar ile azalmış görme keskinliği ile birlikte yeni gelişen ya da var olan diyabetik maküler ödemin kötüleşmesi olayları bildirilmiştir. Bu hastaların bir çoğunda eş zamanlı olarak periferik ödem de bildirilmiştir. Pioglitazonun maküler ödem ile doğrudan ilişkisi olup olmadığı kesin olmamakla birlikte ilacı reçeteleyen doktorlar hastaların görme keskinliği ile ilgili rahatsızlık bildirmeleri olasılığına karşı dikkatli olmalıdır ve hasta uygun oftalmolojik muayeneye yönlendirilmelidir.
Diğerleri
3.5 yıla kadar pioglitazon uygulanan 8100 ve komparatör uygulanan 7400 hasta üzerinde gerçekleştirilen randomize, kontrollü, çift kör çalışmalardan elde edilen kemik kırığı ile ilgili advers olay raporlarının toplu analizinde kadınlarda kemik kırığı insidansında artış görülmüştür. Pioglitazon alan kadınların % 2.6’sında kırıklar gözlenirken komparatör ile tedavi edilen kadınların % 1.7’sinde kırık görülmüştür. Komparatöre (% 1.5) kıyasla pioglitazon ile tedavi edilmiş erkeklerde (% 1.3) kırık oranlarında artış gözlenmemiştir.
Hesaplanmış olan kırık insidansı pioglitazon ile tedavi edilen kadınlarda 100 hasta yılı başına 1.9 kırık, komparatör ile tedavi edilen kadınlarda 100 hasta yılı başına 1.1 kırık olarak bulunmuştur. Pioglitazon ile ilgili bu veri kümesindeki kadınlar için gözlenen kırık risk farkı bu nedenle 100 hasta yılı başına 0.8 kırıktır.
3.5 yıllık kardiyovasküler risk PROactive çalışmasında pioglitazon uygulanmış kadın hastaların 44/870’inde (% 5.1; 100 hasta yılı başına 1.0 kırık), komparatör uygulanmış kadın hastaların 23/905’inde (% 2.5; 100 hasta yılı başına 0.5 kırık) kırık görülmüştür. Komparatöre (% 2.1) kıyasla pioglitazon (% 1.7) ile tedavi edilmiş erkeklerde kırık oranlarında artış gözlenmemiştir. Pioglitazon ile tedavi edilen kadınların uzun süreli bakımında kırık riski göz önünde bulundurulmalıdır.
İnsülin etkisinin artması sonucu olarak pioglitazon tedavisi polikistik över sendromu olan hastalarda ovülasyonun yeniden başlamasına yol açabilir. Bu hastalar gebelik riski altında olabilirler. Hastalar gebelik riskinin farkında olmalı ve eğer bir hasta gebe kalmak istiyorsa ya da gebelik oluşursa tedaviye son verilmelidir (bkz. Bölüm 4.6).
Etkileşim çalışmaları pioglitazonun digoksin, varfarin, fenprokumon ve metforminin farmakokinetik ya da farmakodinamik özellikleri üzerinde hiçbir önemli etkisi olmadığını göstermiştir. Pioglitazonun sülfonilüreler ile birlikte kullanımının sülfonilürenin farmakokinetik özelliklerini etkilemediği düşünülmektedir. İnsanlarda yapılan çalışmalar başlıca indüklenebilir sitokromlar olan sitokrom P450, İA, 2C8/9 ve 3A4’ün indüksiyonunu düşündürmemektedir. İn vitro çalışmalar sitokrom P450?nin herhangi bir alt tipinde inhibisyon göstermemiştir. Bu enzimler ile metabolize olan oral kontraseptifler, siklosporin, kalsiyum kanal blokörleri ve HMGCoA redüktaz inhibitörleri gibi maddelerle etkileşim beklenmemektedir. Pioglitazonun gemfibrozil (sitokrom P450 2C8’in bir inhibitörü) ile birlikte uygulanmasının pioglitazonun EAA değerinin 3 kat artmasına neden olduğu bildirilmiştir. Doza bağlı advers olaylar artabileceğinden eş zamanlı olarak gemfibrozil uygulandığı takdirde pioglitazon dozunun azaltılması gerekebilir. Glisemik kontrolün yakından izlenmesi düşünülmelidir. Pioglitazonun rifampisin (sitokrom P4502C8’in bir indükleyicisi) ile birlikte uygulanmasının pioglitazonun EAA değerinin % 54 oranında düşmesine neden olduğu bildirilmiştir. Eş zamanlı olarak rifampisin uygulandığı takdirde pioglitazon dozunun artırılması gerekebilir. Glisemik kontrolün yakından izlenmesi düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.4).
Etanol ve bazı bitkiler hipoglisemiye neden olabilir. Yonca (alfalfa), sarısabır (Aloe vera), yaban mersini, kudret narı, dulavrat otu (Arctium tomentosum), kereviz, damiana (Turnera diffusa), çemen, garcinia türleri, sarmısak, zencefil. Amerikan ginsengi, gurmar (Gymnema sylvestre), hatmi ve ısırgan otu ile birlikte kullanımda dikkat edilmelidir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.
Pediyatrik popülasyon
Genel tavsiye
Gebelik Kategorisi: C
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Pioglitazonun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.
Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz.
Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
Gebelik dönemi
Gebelik döneminde pioglitazonun güvenli kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Pioglitazon ile yapılan hayvan çalışmalarında fetal büyümeyi engellediği belirgindir. Bu, pioglitazonun maternal hiperinsülineminin ve gebelikte ortaya çıkan artmış insülin direncinin hafifletilmesindeki ve böylece fetal büyüme için gerekli metabolik substratların varlığının azaltılmasındaki etkisine bağlanmıştır. Bu tür bir mekanizmanın insanlardaki önemi iyi bilinmediğinden pioglitazon gebelikte kullanılmamalıdır.
Laktasyon dönemi
Pioglitazon laktasyon dönemindeki sıçanların sütünde tespit edilmiştir. Pioglitazonun anne sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Bu nedenle pioglitazon emzirme döneminde kullanılmamalıdır.
Üreme yeteneği / Fertilite
Çiftleşme ile gebelikten önce ve çiftleşme ile gebelik süresince günlük oral 40 mg/kg’a kadar
• • 9 •
Çift kör çalışmalarda pioglitazon alan hastalarda plasebodan daha fazla (>%0.5) ve izole bir vakadan daha sık bildirilen advers reaksiyonlar sistem organ sınıfı tarafından tercih edilen MedDRA terimi ve mutlak sıklığa göre aşağıda listelenmiştir. Sıklıklar şöyle tanımlanmıştır:
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklık gruplamasındaki istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur.
PİOGLİTAZON MONOTERAPİSİ
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Yaygın: Üst solunum yolu enfeksiyonu Yaygın olmayan: Sinüzit
Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın: Hipoestezi Yaygın olmayan: İnsomnia
Göz hastalıkları
Yaygın: Görme bozukluğu
Araştırmalar
Yaygın: Kilo artışı
PİOGLİTAZON VE METFORMİN KOMBİNASYON TEDAVİSİ
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Yaygın: Anemi
Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın: Baş ağrısı
Göz hastalıkları
Yaygın: Görme bozukluğu
Gastrointestinal hastalıklar
Yaygın olmayan: Şişkinlik
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Yaygın: Artraiji
Böbrek ve idrar hastalıkları
Yaygın: Hematüri
Üreme sistemi ve meme hastalıkları
Yaygın: Erektil disfonksiyon
Araştırmalar
Yaygın: Kilo artışı
PİOGLİTAZON VE SÜLFONİLÜRE KOMBİNASYON TEDAVİSİ
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Yaygın olmayan: İştah artışı, hipoglisemi
Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın: Baş dönmesi Yaygın olmayan: Baş ağrısı
Göz hastalıkları
Yaygın olmayan: Görme bozukluğu
Kulak ve iç kulak hastalıkları
Yaygın olmayan: Vertigo
Gastrointestinal hastalıklar
Yaygın: Şişkinlik
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Yaygın olmayan: Terleme
Böbrek ve idrar hastalıkları
Yaygın olmayan: Glikozüri, proteinüri
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygın olmayan: Halsizlik
Araştırmalar
Yaygın: Kilo artışı
Yaygın olmayan: Laktik dehidrogenaz düzeyinde artış
PİOGLİTAZON, METFORMİN VE SÜLFONİLÜRE KOMBİNASYON TEDAVİSİ
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Çok yaygın: Hipoglisemi
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Yaygın: Artraiji
Araştırmalar
Yaygın: Kilo artışı, kandaki kreatin fosfokinaz düzeyinde artış
PİOGLİTAZON VE İNSÜLİN KOMBİNASYON TEDAVİSİ
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Yaygın: Bronşit
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Yaygın: Hipoglisemi
Kardiyak hastalıklar
Yaygın: Kalp yetmezliği
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Yaygın: Dispne
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Yaygın: Sırt ağrısı, artralji
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Çok yaygın: Ödem
Araştırmalar
Yaygın: Kilo artışı
PAZARLAMA SONRASI VERİLER
Göz hastalıkları
Makülerödem: Bilinmemektedir.
Kontrollü klinik çalışmalarda bir yıldan fazla süreyle pioglitazon ile tedavi edilen hastaların % 6-9’unda ödem bildirilmiştir. Karşılaştırılan gruplarda (sülfonilüre, metformin) ödem oranları % 2-5 arasında bulunmuştur. Ödem bildirimleri genellikle hafıf-orta düzeydedir ve çoğunlukla tedavinin bırakılmasını gerektirmemiştir.
Aktif karşılaştırmalı kontrollü çalışmalarda monoterapi şeklinde verilen pioglitazon ile ortalama kilo artışı bir yılda 2-3 kg olmuştur. Bu, sülfonilüre ile aktif karşılaştırmalı grupta görülene benzerdir. Kombinasyon çalışmalarında metforıninle birlikte kullanılan pioglitazon bir yılda 1.5 kg ve sülfonilüreyle birlikte kullanılan pioglitazon bir yılda ortalama 2.8 kg kilo artışına yol açmıştır. Karşılaştırmalı gruplarda metforminle birlikte sülfonilüre kullanılması ortalama 1.3 kg kilo artışına ve sülfonilüre ile metforminin birlikte kullanılması ortalama 1.0 kg kilo kaybına yol açmıştır.
Görme bozuklukları tedavinin erken döneminde bildirilmiştir ve diğer hipoglisemik bileşiklerde görüldüğü gibi lensin şişkinliğinde ve kırma indeksinde geçici bir farklılaşmaya bağlı kan glukozu değişiklikleri ile ilişkilidir.
Pioglitazon ile yapılan klinik çalışmalarda ALT’de normalin üst sınırının üç katından daha fazla yükselmelerin insidansı plaseboya eşit, ancak metformin ya da sülfonilüre karşılaştırma gruplarında görülenlerden daha düşük olmuştur. Ortalama karaciğer enzimleri düzeyleri pioglitazon tedavisiyle düşmüştür. Pazarlama sonrası deneyimler sırasında karaciğer enzimlerinde nadiren yükselme ve karaciğer fonksiyon bozukluğu vakaları gözlenmiştir. Her ne kadar çok az vakada fatal sonuç bildirilmişse de nedensel ilişki ortaya konmamıştır.
Hastalar pioglitazonu önerilen en yüksek doz olan günde 45 mg’ın üstünde almışlardır. Bildirilen en yüksek doz olan 4 gün boyunca günde 120 mg ve daha sonra 7 gün boyunca günde 180 mg uygulanmasının herhangi bir semptom ile ilişkisi bulunmamıştır.
Hipoglisemi, sülfonilüreler ya da insülin ile kombine olarak kullanıldığında ortaya çıkabilir. Doz aşımı halinde semptomatik ve genel destekleyici tedaviler yapılmalıdır.