PITAMIN 1 mg 30 efervesan tablet Farmakolojik Özellikler
Mentis İlaç San. Tic. Ltd. Şti
Mentis İlaç San. Tic. Ltd. Şti
Farmakoterapötik grubu: HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ATC Kodu: C10AA08 Etki mekanizması
Pitavastatin bir HMG-CoA redüktaz inhibitörüdür. Oral yoldanuygulanan sentetik lipit düşürücü bir ilaçtır. Pitavastatin kolesterol biyosentezinde rol oynayan hız-belirleyici enzim olan HMG-CoA redüktazı kompetitif olarak inhibe eder ve böylelikle karaciğerde kolesterol sentezini inhibe eder. Sonuç olarak, LDL-reseptörlerinin ekspresyonu ve kandan karaciğere LDL alımıhızlandırılır ve plazma total kolesterol (TK) düşürülür. Dahası karaciğerde kolesterol sentezi inhibisyonunun sürmesi çok düşük yoğunluklu lipoprotein seviyelerini düşürür.
Farmakodinamik etkiler
174 katılımcının yer aldığı randomize, çift-kör, plasebo kontrollü, 4 kollu paralel moksifloksasin ile aktif komparatör çalışmasında, günlük 16 mg doza kadar(günlük olarak önerilen maksimum dozun 4 katı) pitavastatin dozları klinik olarak anlamlı derecede QTc aralığında uzama veya kalp atış hızında değişim ile ilişkili olmamıştır.
Primer hiperlipidemi veya karma dislipidemi Doz-aralık çalışması
Primer hiperlipidemili 251 hastada pitavastatinin etkinliğini plasebo ile karşılaştırmak için çok merkezli, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü doz aralık çalışması gerçekleştirilmiştir (Tablo 1). 12 hafta boyunca günde tek doz olarak verilen pitavastatin plaseboya göre plazma LDL-K’sını, TG’yi, TK’yi ve Apo-B’yi anlamlı oranda düşürmüştür ve doz aralığı boyunca HDL-K’da değişken artışlarla ilişkili olmuştur.
Tablo 1. Primer hiperkolesterolemili hastalarda doz-yanıt (12. haftada başlangıçtan itibaren ayarlanmış ortalama % değişimi)
Tedavi | N | LDL-K | Apo-B | TK | TG | HDL-K |
Plasebo | 53 | -3 | -2 | -2 | 1 | 0 |
Pivastatin 1 mg | 52 | -32 | -25 | -23 | -15 | 8 |
Pivastatin 2 mg | 49 | -36 | -30 | -26 | -19 | 7 |
Pivastatin 4 mg | 51# | -43 | -35 | -31 | -18 | 5 |
#Apo-B için katılımcı sayısı n=49
Atorvastatinle aktif-kontrollü çalışma (NK-104-301): Primer hiperlipidemili veya karma dislipidemili 817 hastayla gerçekleştirilen eşit etkinlik (non-inferiority), aktif-kontrollü, çift-plasebolu, çift-kör, çok merkezli randomize faz 3 çalışmasında atorvastatinle pitavastatin karşılaştırılmıştır. Hastalar 6-8 haftalık arınma/diyet ayarlama periyoduna girmişlerdir ve sonra 12 hafta süresince atorvastatin veya pitavastatin almak üzere randomize edilmişlerdir (Tablo 2). Atorvastatinin verilen dozuna pitavastatinin eşit etkinliğinin, ortalama tedavi farklılığı için %95 Cl’nin alt sınırı LDL-K’da ortalama yüzde değişimi için -%6’dan daha fazla olması durumunda gösterilebileceği düşünülmüştür. Lipid sonuçları Tablo 2’de gösterilmiştir. Her iki ikili grup karşılaştırmasında (pitavastatin 2 mg’a karşı 10 mg atorvastatin ve pitavastatin 4 mg’a karşı 20 mg atorvastatin) LDL-K’da başlangıçtan son noktaya yüzde değişimi pitavastatin ve atorvastatinde eeş değer bulunmuştur. Ortalama tedavi farklılıkları (%95 Cl) sırasıyla %0 (-%3, %3) ve %1 (-%2 ve %4) olmuştur.
Tablo 2. Primer hiperlipidemili veya karma hiperlipidemili hastalarda atorvastatin ve pivastatin dozuna yanıt (12. haftada başlangıçtan itibaren ortalama % değişimi)
Tedavi | N | LDL-K | Apo-B | TK | TG | HDL-K | Non-HDL-K |
Pitavastatin 2 mg/gün | 315 | -38 | -30 | -28 | -14 | 4 | -35 |
Pitavastatin 4 mg/gün | 298 | -45 | -35 | -32 | -19 | 5 | -41 |
Atorvastatin 10 mg/gün | 102 | -38 | -29 | -28 | -18 | 3 | -35 |
Atorvastatin 20 mg/gün | 102 | -44 | -36 | -33 | -22 | 2 | -41 |
Atorvastatin 40 mg/gün | Çalışılmamıştır | ||||||
Atorvastatin 80 mg/gün | Çalışılmamıştır | ||||||
Simvastatinle aktif-kontrollü çalışma (NK-104-302): Primer hiperlipidemili veya karma dislipidemili 843 hastayla gerçekleştirilen eşit etkinlik (non-inferiority), aktif-kontrollü, çift-plasebolu, çift-kör, çok merkezli randomize faz 3 çalışmasında simvastatinle pitavastatin karşılaştırılmıştır. Hastalar 6-8 haftalık arındırma/diyetsel uygulama periyoduna girmişlerdir ve sonra 12 hafta süresince simvastatin veya pitavastatin almak üzere randomize edilmişlerdir (Tablo 3). Simvastatinin verilen dozuna pitavastatinin eşit etkinliğinin, ortalama tedavi farklılığı için %95 Cl’nin alt sınırı LDL-K’da ortalama yüzde değişimi için -%6’dan daha fazla olması durumunda gösterilebileceği düşünülmüştür. Lipid sonuçları Tablo 3’te verilmiştir. Her iki ikili grup karşılaştırmasında (pitavastatin 2 mg’a karşı 20 mg simvastatin ve pitavastatin 4 mg’a karşı 40 mg simvastatin) LDL-K’da başlangıçtan son noktaya yüzde değişimi pitavastatin ve simvastatinde eş değer bulunmuştur. Ortalama tedavi farklılıkları (%95 Cl) sırasıyla %4 (%1, %7) ve %1 (-%2 ve %4) olmuştur.
Tablo 3. Primer hiperlipidemili veya karma hiperlipidemili hastalarda simvastatin ve pitavastatin dozuna yanıt (12. haftada başlangıçtan itibaren ortalama % değişimi)
Tedavi | N | LDL-K | Apo-B | TK | TG | HDL-K | Non-HDL-K |
Pitavastatin 2 mg/gün | 307 | -39 | -30 | -28 | -16 | 6 | -36 |
Pitavastatin 4 mg/gün | 319 | -44 | -35 | -32 | -17 | 6 | -41 |
Simvastatin 20 mg/gün | 107 | -35 | -27 | -25 | -16 | 6 | -32 |
Simvastatin 40 mg/gün | 110 | -43 | -34 | -31 | -16 | 7 | -39 |
Simvastatin 80 mg/gün | Çalışılmamıştır | ||||||
Yaşlılarda Pravastatinle aktif-kontrollü çalışma (NK-104-306): Primer hiperlipidemili veya karma dislipidemili yaşlı 942 hastayla (>65 yaş) gerçekleştirilen eşit etkinlik (non-inferiority), aktif-kontrollü, çift-plasebolu, çift-kör, çok merkezli randomize faz 3 çalışmasında pravastatinle pitavastatin karşılaştırılmıştır. Hastalar 6-8 haftalık arındırma/diyetsel uygulama periyoduna girmişlerdir ve sonra 12 hafta süresince günde bir kez pravastatin veya pitavastatin almak üzere randomize edilmişlerdir (Tablo 4). Pravastatinin verilen dozuna pitavastatinin eşit etkinliğinin, ortalama tedavi farklılığı için %95 Cl’nin alt sınırı LDL-K’da ortalama yüzde değişimi için -%6’dan daha fazla olması durumunda gösterilebileceği düşünülmüştür. Lipid sonuçları Tablo 4’te verilmiştir. Her iki ikili grup karşılaştırmasında (pitavastatin 1 mg’a karşı 10 mg pravastatin, pitavastatin 2 mg’a karşı 20 mg pravastatin ve 4 mg pitavastatine karşı 40 mg pravastatin) LDL-K’da başlangıçtan son noktaya yüzde değişimi pitavastatin ve pravastatinde eş değer bulunmuştur. Ortalama tedavi farklılıkları (%95 Cl) sırasıyla %9 (%6, %12), %10 (%7 ve %13) ve %10 (%7 ve %13) olmuştur.
Tablo 4. Primer hiperlipidemili veya karma hiperlipidemili hastalarda simvastatin ve pitavastatin dozuna yanıt (12. haftada başlangıçtan itibaren ortalama % değişimi)
Tedavi | N | LDL-K | Apo-B | TK | TG | HDL-K | Non-HDL-K |
Pitavastatin 1 mg/gün | 207 | -31 | -25 | -22 | -13 | 1 | -29 |
Pitavastatin 2 mg/gün | 224 | -39 | -31 | -27 | -15 | 2 | -36 |
Pitavastatin 4 mg/gün | 210 | -44 | -37 | -31 | -22 | 4 | -41 |
Pravastatin 10 mg/gün | 103 | -22 | -17 | -15 | -5 | -0 | -20 |
Pravastatin 20 mg/gün | 96 | -29 | -22 | -21 | -11 | -1 | -27 |
Pravastatin 40 mg/gün | 102 | -34 | -28 | -24 | -15 | 1 | -32 |
Pravastatin 80 mg/gün | Çalışılmamıştır | ||||||
Koroner kalp hastalığı için risk faktörleri >2 olan hastalarda simvastatinle aktif-kontrollü çalışma (NK-104-304): Koroner kalp hastalığı için risk faktörleri >2 olan primer hiperlipidemili veya karma dislipidemili 351 hastayla gerçekleştirilen eşit etkinlik (non-inferiority), aktif-kontrollü, çift-plasebolu, çift-kör, çok merkezli randomize faz 3 çalışmasında simvastatinle pitavastatin karşılaştırılmıştır. Hastalar 6-8 haftalık arındırma/diyetsel uygulama periyoduna girmişlerdir ve sonra 12 hafta süresince simvastatin veya pitavastatin almak üzere randomize edilmişlerdir (Tablo 5). Simvastatinin verilen dozuna pitavastatinin eşit etkinliğinin, ortalama tedavi farklılığı için %95 Cl’nin alt sınırı LDL-K’da ortalama yüzde değişimi için -%6’dan daha fazla olması durumunda gösterilebileceği düşünülmüştür. Lipid sonuçları Tablo 5’te verilmiştir. LDL-K’da başlangıçtan son noktaya yüzde değişiminde 4 mg pitavastatin 40 mg simvastatine eşit etkinlik göstermiştir. Ortalama tedavi farklılığı (%95 Cl) %0 (-%2 ve %3) olmuştur.
Tablo 5. Koroner kalp hastalığı için risk faktörleri >2 olan primer hiperlipidemili veya karma hiperlipidemili hastalarda simvastatin ve pitavastatin dozuna yanıt (12. haftada başlangıçtan itibaren ortalama % değişimi)
Tedavi | N | LDL-K | Apo-B | TK | TG | HDL-K | Non-HDL-K |
Pitavastatin 4 mg/gün | 233 | -44 | -34 | -31 | -20 | 7 | -40 |
Simvastatin 40 mg/gün | 118 | -44 | -34 | -31 | -15 | 5 | -39 |
Simvastatin 80 mg/gün | Çalışılmamıştır | ||||||
Tip 2 diyabet hastalarında atorvastatinle aktif-kontrollü çalışma (NK-104-305): Tip 2 diyabeti olan veya karma dislipidemili 410 hastayla gerçekleştirilen eşit etkinlik (non-inferiority), aktif-kontrollü, çift-plasebolu, çift-kör, çok merkezli randomize faz 3 çalışmasında atorvastatinle pitavastatin karşılaştırılmıştır. Hastalar 6-8 haftalık arınmadiyetsel uygulama periyoduna girmişlerdir ve sonra 12 hafta süresince günde bir kere atorvastatin veya pitavastatin almak üzere randomize edilmişlerdir (Tablo 6). Atorvastatinin verilen dozuna pitavastatinin eşit etkinliğinin, ortalama tedavi farklılığı için %95 Cl’nin alt sınırı LDL-K’da ortalama yüzde değişimi için -%6’dan daha fazla olması durumunda gösterilebileceği düşünülmüştür. Lipid sonuçları Tablo 6’da verilmiştir. Başlangıçtan itibaren LDL-K yüzde değişimi için tedavi farklılığı (%95 Cl) -%2 (-%6.2, %1.5) olmuştur. LDL-K üzerinde iki tedavi grubu istatistiksel olarak farklılık göstermemiştir. Bununla birlikte, CI alt limiti -%6 eşit üstünlük limitini biraz aşmıştır (-%6.2) bu yüzden eşit etkinlik amacına ulaşılamamıştır.
Tablo 6. Tip 2 diyabeti olan karma hiperlipidemili hastalarda atorvastatin ve pivastatin dozuna yanıt (12. haftada başlangıçtan itibaren ortalama % değişimi)
Tedavi | N | LDL-K | Apo-B | TK | TG | HDL-K | Non-HDL-K |
Pitavastatin 4 mg/gün | 274 | -%41 | -%32 | -%28 | -%20 | %7 | -36 |
Atorvastatin 20 mg/gün | 136 | -%43 | -%34 | -32 | -%27 | %8 | -40 |
Atorvastatin 40 mg/gün | Çalışılmamıştır | ||||||
Atorvastatin 80 mg/gün | 5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler Emilim: Pitavastatin doruk plazma konsantrasyonuna, oral uygulamadan yaklaşık 1 saat sonra ulaşılır. Pitavastatin oral solüsyonunun mutlak biyoyararlanımı %51’dir. Yağ içeriği yüksek öğünlerle pitavastatin uygulanması pitavastatinin Cmaks’ını %43 oranında düşürür fakat pitavastatinin EAA’sını anlamlı oranda düşürmez. Pitavastatinin EAA’sı ve Cmaks’ı sabah veya akşam uygulanmasının ardından farklılık göstermemiştir. 4 mg pitavastatin alan sağlıklı gönüllü bireylerde LDL-K seviyelerinde başlangıca göre meydana gelenyüzde değişimi, sabah doz uygulamasına göre akşam doz uygulamasında biraz daha fazla olmuştur. Pitavastatinin çok az bir oranı kalın bağırsakta olmakla beraber ince bağırsakta absorbe edilmiştir. Dağılım: Pitavastatin, esas olarak albümin ve alfa 1-asit glikoprotein olmak üzere plazma proteinlerine %99’dan daha fazla bağlanır. Pitavastatinin ortalama dağılım hacmi yaklaşık 148 L’dir. Pitavastatinin ve metabolitlerinin kırmızı kan hücreleriyle ilişkisi minimal düzeydedir. Biyotransformasyon: Pitavastatin çok düşük miktarda CYP2C9ve daha da az miktarda CYP2C8 tarafından metabolize edilir. İnsan plazmasında ana metaboliti üridin 5’-difosfat (UDP) glukuronosiltransferaz tarafından ester-tip pitavastatin glukoronid konjugat yoluyla oluşan laktondur. Eliminasyon: Oral yoldan tek doz 14C işaretli 32 mg pitavastatin uygulandığında radyoaktivitenin ortalama %15’i idrarla atılmasına karşın, dozun ortalama %79’u dışkıda 7 günde atılmıştır. Ortalama plazma eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 12 saattir. Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum: Hem Cmaks hem de EAA0.„ günde bir kere 1-24 mg dozlarında uygulanan tek doz pitavastatin dozuyla doz-orantılı artış göstermiştir. Hastalardaki karakteristik özellikler Geriyatrik popülasyon: Sağlıklı genç ve yaşlı bireylerin (>65 yaş) karşılaştırıldığı farmakokinetik çalışmada yaşlılarda pitavastatinin Cmaks ve EAA’sı sırasıyla %10 ve %30 daha yüksek olmuştur. Bu durum klinik çalışmalarda yaşlı kişilerde pitavastatinin etkinliği ve güvenirliği üzerinde etki meydana getirmemiştir. Böbrek yetmezliği: Orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda (glomerular filtrasyon hızı 30-<60 mL/dak/1.73m2) ve hemodiyalize giren son evre böbrek hastalığı olan hastalarda pitavastatin EAA0.„’sı sağlıklı gönüllü bireylere göre sırasıyla %79 ve %86 oranında daha yüksek olurken Cmaks’ı sırasıyla %60 ve %40 oranında daha yüksek olmuştur. Hastalar pitavastatin doz uygulamasından hemen önce diyalize girmişler ve farmakokinetik çalışma süresince diyalize girmemişlerdir. Hemodiyaliz hastalarında, sağlıklı gönüllü bireylerle ve orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarla karşılaştırıldığında sırasıyla ortalama serbest pitavastatin fraksiyonunda %33 ve %36 oranında artışa görülmüştür. Hafif ve şiddetli böbrek yetmezliğinin pitavastatin maruziyeti üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Karaciğer yetmezliği: Pitavastatinin dispozisyonu sağlıklı gönüllü bireylerle ve çeşitli derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarla karşılaştırılmıştır. Sağlıklı gönüllü bireyler ve orta şiddette karaciğer yetmezliği (Child-Pugh B hastalığı) olan hastalar arasında pitavastatinin Cmaks oranı 2.7 olmuştur ve orta şiddette karaciğer yetmezliği (Child-Pugh A hastalığı) olan hastalarda pitavastatin EAA„ değerinin sağlıklı gönüllü bireylerdekine oranı 3.8 olmuştur. Sağlıklı gönüllü bireyler ve hafif şiddette karaciğer yetmezliği (Child-Pugh A hastalığı) olan hastalarda arasında pitavastatin Cmaks oranı 1.3 olmuştur ve hafif şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda pitavastatin EAA„ değerinin sağlıklı gönüllü bireylerdekine oranı 1.6 olmuştur. Orta ve hafif şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda ve sağlıklı bireylerdeki ortalama pitavastatin yarı-ömrü sırasıyla 15, 10 ve 8 saat olmuştur. Cinsiyet: Sağlıklı erkek ve kadınların karşılaştırıldığı farmakokinetik çalışmada kadınlarda pitavastatinin Cmaks ve EAA’sı sırasıyla %60 ve %54 daha yüksek olmuştur. Bu durum klinik çalışmalarda pitavastatinin etkinliği ve güvenirliği üzerinde etki meydana getirmemiştir. Irk: 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri92 haftalık karsinojenite çalışmasında farelere maksimum tolere edilen doz olan 75 mg/kg/gün (4 mg/gün olan maksimum klinik sistemik maruziyet dozunun 26 katı sistemik maksimum maruziyet (EAA)) pitavastatin uygulanmasıyla ilaç ilişkili tümör oluşumu gözlenmemiştir. 92 haftalık karsinojenite çalışmasında oral gavaj yoluyla 1, 5, 25 mg/kg/gün dozlarda pitavastatin uygulanan sıçanlarda 25 mg/kg/gün dozunda (4 mg/gün maksimum dozda EAA temelinde, insan sistemik maruziyetinin 295 katı), tiroid foliküler hücre tümör insidansında anlamlı oranda artış meydana gelmiştir. Transgenik farelere (Tg rasH2) oral gavaj yoluyla 30, 75, 150 mg/kg/gün dozlarda pitavastatin uygulanan 26-haftalık karsinojenite çalışmasında, klinik olarak anlamlı tümör oluşumu gözlenmemiştir. Pitavastatin metabolik aktivasyonlu veya aktivasyonsuz Salmonella typhimurium ve Escherichia coli ile gerçekleştirilen Ames testinde, farelere tek doz, sıçanlara çoklu doz uygulamalardan sonra mikronükleus testinde, sıçanlarda programlanmamış DNA sentezi analizinde ve farelerde Comet testinde mutajenik bulunmamıştır. Kromozomal aberasyon testinde denenen en yüksek dozlarda klastojenite gözlenmemiştir. Bu dozlarda aynı zamanda sitotoksisite de gözlenmiştir. . Tavşanlarla gerçekleştirilen fertilite çalışması süresince pitavastatin tedavisi erkek ve dişi tavşanlara verilen 1 mg/kg/gün ve daha fazla dozlarda mortalite ile sonuçlanmıştır (EAA temelinde 4mg/gün klinik maruziyetin 30 katı). Ölümün nedeni saptanamamakla birlikte, tavşanlarda olası iskeminin göstergesiolan renal toksisite belirtileri görülmüştür (böbrekler beyazlamıştır). Erkek ve dişi tavşanlarda daha düşük dozlar (insanlardaki sistemik maruziyetin 15 katı) anlamlı toksisite göstermemiştir. Bununla birlikte, azalmış implantasyonlar, artmış rezorbsiyon ve azalmış fetus viyabilitesi gözlenmiştir. Bu ilaç sınıfının diğer birçok ilacıyla tedavi edilen köpeklerde perivasküler hemoraj, ödem ve perivasküler boşlukların mononükleer hücre infiltrasyonu ile karakterize edilen merkezi sinir sistemi vasküler lezyonlar gözlenmiştir. Bu sınıfta kimyasal olarak benzer bir ilaç köpeklerde dozla ilişkili optik sinir dejenerasyonu oluşturmuştur (Retinogeniculate fiberlerinin Wallerian dejenerasyonu) (insanlar için önerilen maksimum ortalama doz seviyesinden yaklaşık 30 kat fazla ilaç plazma seviyesi üretmiştir). Pitavastatinle Wallerian dejenerasyonu gözlenmemiştir. 1 mg/kg/gün doz seviyelerinde 52 hafta süresince tedavi edilen köpeklerde katarakt ve lens opaklığı görülmüştür (EAA temelinde 4mg/gün klinik maruziyetin 9 katı).
| ||||||