4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

PRADAXA 110 mg, elektif total kalça replasman cerrahisi ya da total diz replasman cerrahisi geçiren erişkin hastalarda venöz tromboembolik olayların primer önlenmesinde endikedir.

İnme veya geçici iskemik atak öyküsü, ≥ 75 yaş, kalp yetmezliği (New York Kalp Derneği (NYHA) Sınıf a‰¥II), diabetes mellitus, hipertansiyon gibi risk faktörlerinden bir ya da daha fazlasına sahip, nonvalvüler atriyal fibrilasyonlu erişkin hastalarda inme ve sistemik embolizmin önlenmesinde endikedir.

Erişkin hastalarda, derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner embolizmin (PE) tedavisinde ve rekürrent DVT ve PE'nin önlenmesinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

Ortopedik cerrahide venöz tromboembolizmin primer önlenmesi

Ortopedik cerrahide venöz tromboembolizmin primer önlenmesi için önerilen PRADAXA

dozları ve tedavinin süresi Tablo 1'de gösterilmiştir.

Tablo 1: Ortopedik cerrahide venöz tromboembolinin primer önlenmesi için doz önerileri ve tedavinin süresi

	Tedavinin başlaması Cerrahinin yapıldığı gün, cerrahinin tamamlanmasından 1-4 saat sonra	İdame dozu Cerrahiden sonraki gün başlanır	İdame dozu süresi
Elektif diz replasman cerrahisinden sonra hastalar	Tek PRADAXA110 mg kapsül	Günde bir kez 2 kapsül PRADAXA 110 mg şeklinde alınan 220 mg	10 gün
Elektif kalça replasman cerrahisinden sonra hastalar			28-35 gün
Doz azaltılması önerilen durumlar
Orta derecede renal yetmezliği olan hastalar (kreatinin klerensi - CrCL- 30-50 ml/dk)	Tek PRADAXA 75 mg kapsül	Günde bir kez 2 kapsül PRADAXA 75 mg şeklinde alınan 150 mg	10 gün (diz replasman cerrahisi) veya 28-35 gün (kalça replasman cerrahisi)
Eş zamanlı verapamil*, amiodaron, kinidin alan hastalar
75 yaş veya üzerindeki hastalar

*Eş zamanlı olarak verapamil ile tedavi edilen orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalar için, Bkz. a€œÖzel popülasyonlara€

Her iki cerrahi için de geçerli olmak üzere, eğer hemostaz sağlanmamış ise, tedavi başlangıcı ertelenmelidir. Eğer tedavi cerrahi günü başlatılmazsa, daha sonra günde bir kez 2 kapsül ile başlatılmalıdır.

PRADAXA tedavisinden önce ve tedavi sırasında renal fonksiyonların değerlendirilmesi

Tüm hastalarda, özellikle de böbrek yetmezliğinin daha sık olabileceği yaşlı hastalarda (>75 yaş):

Şiddetli renal bozukluğu olan hastalara (CrCL <30 ml/dk) PRADAXA uygulanmasını önlemek için, PRADAXA ile tedaviye başlamadan önce, kreatinin klerensi (CrCL) hesaplanarak renal fonksiyonlar değerlendirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hemorajik risk:

PRADAXA, kanama riskinin arttığı durumlarda veya platelet agregasyonunu inhibe ederek hemostazı etkileyen ilaçlarla eş zamanlı kullanım durumlarında dikkatle kullanılmalıdır. PRADAXA tedavisi sırasında herhangi bir bölgede kanama ortaya çıkabilir. Hemoglobin ve/veya hematokrit düzeylerinde ya da kan basıncında açıklanamayan bir düşme, bir kanama odağı için araştırma yapılmasını gerektirir.

Hayati tehlike yaratan veya kontrol altında olmayan kanama durumlarında, dabigatranın antikoagülan etkisinin hızla geri döndürülmesi gerekirse, spesifik bir geri döndürücü ajan idarucizumab bulunmaktadır (Bkz. Bölüm 4.9).

Klinik çalışmalarda, PRADAXA, daha yüksek major gastrointestinal kanama oranları ile ilişkili bulunmuştur. Günde iki kez 150 mg kullanan yaşlı hastalarda (a‰¥75 yaş) riskte artış görülmüştür. Diğer risk faktörleri (Ayrıca, Bkz. Tablo 4), klopidogrel ve asetil salisilik asit (ASA) gibi platelet agregasyon inhibitörleri veya nonsteroidal anti inflamatuvar ilaçların (NSAİİ) eş zamanlı kullanımı ve ayrıca özefajit, gastrit veya gastroözefagial reflü varlığıdır.

Risk faktörleri

Tablo 4 hemorajik riski arttırabilen faktörleri özetlemektedir.

Tablo 4: Hemorajik riski arttırabilen faktörler

	Risk faktörü
Farmakodinamik ve kinetik faktörler	Yaş a‰¥ 75 yıl
Dabigatran plazma seviyelerini yükselten faktörler	Majör: Minör:
Farmakodinamik etkileşimler (Bkz. Bölüm 4.5)
Özel hemorajik riskler taşıyan hastalıklar/işlemler

Orta dereceli renal bozukluk (CrCL: 30-50 ml/dk)

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Taşıyıcı etkileşimleri:

Dabigatran eteksilat, dışarı akış taşıyıcısı P-gp'nin bir substratıdır. P-gp inhibitörlerinin (Bkz. Tablo 7) birlikte uygulanması halinde, dabigatranın plazma konsantrasyonunun artması beklenir.

Eğer başka türlü özel bir açıklama bulunmuyorsa, dabigatran güçlü P-gp inhbitörleri ile birlikte uygulandığında, yakın klinik gözlem (kanama ya da anemi bulgularının araştırılması için) gereklidir. Bazı P-gp inhibitörleri ile kombinasyon durumunda doz azaltılması gerekli olabilir (Bkz. Bölüm 4.2, 4.3, 4.4 ve 5.1).

Tablo 7: Taşıyıcı etkileşimleri

P-gp inhibitörleri
Eş zamanlı kullanım kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3)
Ketokanazol	Ketokonazol, 400 mg'lık oral tek dozuyla dabigatranın total EAA0-aˆž ve Cmaks değerlerini, sırası ile, 2,38 kat ve 2,35 kat, günde bir kez 400 mg'lık tekrarlanan oral ketokonazol dozlarından sonra ise, sırası ile 2,53 kat ve 2,49 kat oranında arttırmıştır.
Dronedaron	Dabigatran eteksilat ile dronedaron eşzamanlı uygulandığında, 400 mg b.i.d. tekrarlanan dozlarda dronedaron uygulanmasından sonra, total dabigatran EAA0-aˆž ve Cmaks değerleri, sırası ile, 2,4 ve 2,3 kat artmıştır. Tek doz 400 mg dronedaron uygulanmasından sonra ise bu parametreler, sırası ile, 2,1 kat ve 1,9 kat artmıştır.
İtrakonazol, siklosporin	İn vitro sonuçlara dayanarak ketokonazol ile benzer bir etki beklenebilir.
Glesaprevir/ pibrentasvir	Dabigatran eteksilat ile glesaprevir/pibrentasvir sabit doz kombinasyonu eş zamanlı uygulandığında dabigatran maruziyetinin arttığı gösterilmiştir ve kanama riskini artırabilir.
Eş zamanlı kullanım önerilmez

Takrolimus	İn vitro koşullarda, takrolimusun P-gp üzerindeki inhibitör etkisinin, itrakonazol ve siklosporinin etkileriyle benzer bir düzeyde olduğu bulunmuştur. Dabigatran eteksilat, klinik olarak, takrolimus ile birlikte çalışılmamıştır. Bununla birlikte, başka bir P-gp substratı (everolimus) ile elde edilen sınırlı klinik veriler, P-gp'nin takrolimus ile inhibisyonunun güçlü P-gp inhibitörleri ile gözlenen etkiden daha zayıf olduğunu düşündürmektedir.
Eş zamanlı kullanımda dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4)
Verapamil	Dabigatran eteksilat (150 mg), oral verapamil ile birlikte uygulandığında, dabigatranın Cmaks ve EAA değerleri artış göstermiştir. Ancak bu artışın boyutları, verapamilin uygulama zamanına ve formülasyonuna bağlı olarak değişmektedir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4). Dabigatran maruziyetindeki en büyük artış, dabigatran eteksilat alımından 1 saat önce uygulanan verapamilin bir çabuk salım formülasyonunun ilk dozundan sonra gözlenmiştir (Cmaks artışı yaklaşık 2,8 kat ve EAA artışı yaklaşık 2,5 kat). Etki, uzun salımlı formülasyon kullanılması ile (Cmaks artışı yaklaşık 1,9 kat ve EAA artışı yaklaşık 1,7 kat) veya verapamilin tekrarlı doz uygulanması ile (Cmaks artışı yaklaşık 1,6 kat ve EAA artışı yaklaşık 1,5 kat) progresif olarak azalmıştır. Verapamil, debigatran eteksilat uygulamasından 2 saat sonra verildiğinde anlamlı bir etkileşim gözlenmemiştir (Cmaks artışı yaklaşık 1,1 kat ve EAA artışı yaklaşık 1,2 kat). Bu durum, dabigatran absorpsiyonunun 2 saat içinde tamamlanması ile açıklanır.
Amiodaron	PRADAXA oral tek doz 600 mg amiodaron ile birlikte kullanıldığında, amiodaronun ve aktif metaboliti DEA'nın absorpsiyon hızı ve miktarı esas olarak değişmemiştir. Dabigatranın EAA ve Cmaks değerleri, sırası ile, yaklaşık 1,6 kat ve 1,5 kat oranında artmıştır. Amiodaronun uzun yarılanma ömrü nedeniyle etkileşim, amiodaronun kesilmesinden sonra haftalar boyunca devam edebilir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).
Kinidin	Kinidin, toplam 1000 mg doza kadar her iki saatte bir 200 mg'lık dozlar halinde verilmiştir. Dabigatran eteksilat, ardışık 3 gün boyunca günde iki kez verilmiş ve 3. gün kinidin ile birlikte veya kinidin olmaksızın uygulanmıştır. Dabigatran EAAÏ„,ss ve Cmaks,ss değerleri, birlikte kinidin kullanımı ile, sırası ile ortalama 1,53 kat ve 1,56 kat artmıştır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).
Klaritromisin	Klaritromisin (günde iki kez 500 mg) sağlıklı gönüllülerde dabigatran eteksilat ile birlikte uygulandığında, EAA artışı yaklaşık 1,19 kat ve Cmaks artışı yaklaşık 1,15 kat olmuştur.

Tikagrelor	Tek doz 75 mg dabigatran eteksilat, 180 mg tikagrelor yükleme dozu ile birlikte uygulandığında, dabigatranın EAA ve C değerleri, sırası ile 1,73 kat ve 1,95 kat artmıştır. 90 mg. b.i.d. çoklu dozlarda tikagrelor uygulanmasından sonra dabigatrana maruziyetteki artış, C ve EAA için sırası ile, 1,56 kat ve 1,46 kat olmuştur. Eş zamanlı olarak 180 mg tikagrelor yükleme dozu ve 110 mg dabigatran eteksilat (kararlı durumda) uygulandığında, dabigatranın EAAÏ„,ss ve Cmaks,ss değerleri, tek başına verilen dabigatran eteksilata kıyasla, sırası ile 1,49 kat ve 1,65 kat artmıştır. Tikagrelorun 180 mg'lık yükleme dozu 110 mg dabigatran eteksilattan (kararlı durumda) 2 saat sonra uygulandığında, dabigatranın EAAÏ„,ss ve Cmaks,ss değerlerindeki artış, tek başına verilen dabigatran eteksilata kıyasla, sırası ile 1,27 kat ve 1,23 kat azalmıştır. Bir yükleme dozu ile tikagrelor başlanması uygulamasında, bu şekilde kademeli tatbik önerilir. Eş zamanlı olarak 90 mg tikagrelor b.i.d. (idame dozu) ile 110 mg dabigatran eteksilat uygulanmasında, sadece dabigatran eteksilat verilmesine kıyasla, uyarlanmış dabigatran EAAÏ„,ss ve Cmaks,ss değerleri sırası ile, 1,26 kat ve 1,29 kat artmıştır.
Posakonazol	Posakonazol, P-gp'i bir dereceye kadar inhibe eder, ancak klinik olarak çalışılmamıştır. PRADAXA, posakonazol ile birlikte kullanıldığında dikkatli olunmalıdır.
P-gp indükleyicileri
Eş zamanlı kullanımdan kaçınılmalıdır
Örneğin, rifampisin, St. John's Wort (Hypericum perforatum), karbamazepin veya fenitoin	Eş zamanlı kullanımının dabigatran konsantrasyonlarını azaltması beklenir. 7 gün süreyle günde bir kez 600 mg dozunda prob indükleyici rifampisin ile ön-dozlama yapılması, total dabigatran doruk ve toplam maruziyet değerlerini sırası ile %65,5 ve %67 oranında azaltmıştır. Rifampisin tedavisinin kesilmesinden sonra 7. günde, rifampisinin dabigatran maruziyeti üzerindeki indükleyici etkisi azalarak referans değere yaklaşmıştır. İkinci bir 7 günden sonra, biyoyararlanımda başka artış gözlenmemiştir.
Ritonavir gibi proteaz inhibitörleri
Eş zamanlı kullanım önerilmez
Örneğin, ritonavir ve diğer proteaz inhibitörleri ile kombinasyonları	Bu maddeler, P-gp'yi inhibitör veya indükleyici olarak etkiler. Bu ilaçlar çalışılmamıştır ve PRADAXA ile birlikte kullanılmaları önerilmez.
P-gp substratı
Digoksin	24 sağlıklı gönüllüde yürütülen bir çalışmada, PRADAXA digoksin ile birlikte uygulandığında, digoksinde değişiklik gözlenmemiş ve dabigatran maruziyetinde klinik olarak önemli bir değişiklik gözlenmemiştir.

Antikoagülanlar ve antiplatelet agregasyon ajanları:

PRADAXA ile eş zamanlı kullanılmaları halinde kanama riskini arttırabilecek aşağıdaki ilaçlar ile ilgili ya hiç deneyim yoktur ya da deneyim sınırlıdır: Fraksiyone olmayan heparin (UFH), düşük molekül ağırlıklı heparinler (DMAH) ve heparin türevleri (fondaparinuks, desirudin), trombolitik ilaçlar ve vitamin K antagonistleri, rivaroksaban veya diğer oral antikoagülanlar (Bkz. Bölüm 4.3) ve antiplatelet agregasyon ilaçları (Örneğin, GPIIb/IIIa reseptör antagonistleri, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dekstran ve sülfinpirazon) (Bkz. Bölüm 4.4).

Faz III RE-LY çalışmasından elde edilen verilerde (Bkz. Bölüm 5.1), diğer oral veya parenteral antikoagülanların eş zamanlı kullanılmasının hem dabigatran eteksilat ile hem de varfarin ile görülen majör kanama oranlarını yaklaşık 2,5 kat arttırdığı gözlenmiştir. Bu durum asıl olarak bir antikoagülan tedaviden diğer bir antikoagülan tedaviye geçildiği durumlarla ilişkilidir (Bkz. Bölüm 4.3). Ayrıca, antiplateletler, ASA veya klopidogrelin eş zamanlı kullanılması hem dabigatran hem de varfarin ile majör kanama oranlarını yaklaşık iki kat arttırmıştır (Bkz. Bölüm 4.4).

UFH, santral venöz ya da arteriyel kateter yolunun açık kalmasını sağlamak üzere veya atrial fibrilasyon için kateter ablasyonu sırasında gereken dozlarda kullanılabilir (Bkz. Bölüm 4.3).

Tablo 8: Antikoagülanlar ve antiplatelet agregasyon ilaçları ile etkileşimler

NSAII	Dabigatran eteksilat ile birlikte kısa süreli analjezi için verilen NSAİİ'lerin, kanama riskinde artış ile ilişkili olmadığı gösterilmiştir. RE-LY çalışmasındaki kronik kullanım ile NSAİİ'ler kanama riskini hem dabigatran eteksilat hem de varfarin ile yaklaşık %50 arttırmıştır.
Klopidogrel	Genç, sağlıklı, erkek gönüllülerde dabigatran eteksilat ile klopidogrelin birlikte uygulanması sonucunda, kapiller kanama zamanlarında, tek başına klopidogrel uygulanmasına kıyasla, daha fazla bir uzama saptanmamıştır. Ayrıca, kombine tedavi ve ilgili monoterapilerle karşılaştırıldığında, dabigatran için EAAÏ„,ss ve Cmaks,ss değerleri ve dabigatran etkisi için koagülasyon ölçümleri veya klopidogrel etkisi için ölçülen platelet agregasyonu inhibisyonu, asıl olarak değişmeden kalmıştır. 300 mg veya 600 mg klopidogrel yükleme dozu ile dabigatran EAAÏ„,ss ve Cmaks,ss değerleri yaklaşık %30-40 oranında artmıştır (Bkz. Bölüm 4.4).
ASA	Günde iki kez 150 mg dabigatran eteksilat ile birlikte 81 mg ve 325 mg ASA uygulanması, herhangi bir kanama riskini, sırası ile, %12'den %18'e ve %24'e çıkarabilir (Bkz. Bölüm 4.4).
DMAH	Enoksaparin gibi DMAH'lerin dabigatran eteksilat ile birlikte kullanılması, özel olarak araştırılmamıştır. Üç gün süreli, günde bir kez s.c. 40 mg enoksaparin tedavisinden geçiş yapıldığında, son enoksaparin dozundan 24 saat sonraki dabigatran maruziyeti, tek başına dabigatran eteksilat (tek doz 220 mg) uygulamasından sonra bulunandan hafifçe daha düşüktür. Enoksaparin ön tedavisi ile birlikte dabigatran eteksilat uygulamasından sonra, tek başına dabigatran eteksilat uygulamasından sonrasına kıyasla, daha yüksek bir anti-FXa/FIIa aktivitesi gözlenmiştir. Bu durumun enoksaparin tedavisinin aktarıcı etkisine bağlı olduğu düşünülmekte ve klinik olarak anlamlı olmadığı kabul edilmektedir. Dabigatran ile ilişkili diğer antikoagülasyon testlerinde enoksaparin ön tedavisi ile anlamlı bir değişiklikolmamıştır.

Diğer etkileşimler

Tablo 9: Diğer etkileşimler

Selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI) veya selektif serotonin norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI)
SSRI, SNRI ilaçlar	RE-LY çalışmasında, tüm tedavi gruplarında, SSRI ve SNRI grubu ilaçlar kanama riskini arttırmıştır.
Gastrik pH'ı etkileyen maddeler
Pantoprazol	PRADAXA pantoprazol ile birlikte kullanıldığında, dabigatranın (EEA değerinde yaklaşık %30 azalma gözlenmiştir. Pantoprazol ve diğer proton pompası inhibitörleri (PPİ) klinik çalışmalarda PRADAXA ile birlikte kullanılmıştır ve PPİ'ler PRADAXA'nın etkililiğini azaltmamıştır.
Ranitidin	PRADAXA ile birlikte ranitidin kullanılması, dabigatranın absorpsiyon miktarı üzerine klinik olarak anlamlı bir etki oluşturmamıştır.

Dabigatran eteksilat ve dabigatranın metabolik profili ile bağlantılı etkileşimler:

Dabigatran eteksilat ve dabigatran sitokrom P 450 sistemi ile metabolize edilmez ve insan sitokrom P 450 enzimleri üzerinde in vitro olarak etki oluşturmaz. Bu nedenle, bu sistemle ilişkili ilaç etkileşimleri dabigatran ile beklenmez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel bir veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Özel bir veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

:‌

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon): Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, PRADAXA tedavisi süresince hamile kalmaktan kaçınmalıdırlar.

Gebelik dönemi:

Dabigatran eteksilatın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin sınırlı veri vardır.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Gebe kadınlar, açıkça gerekli olmadığı sürece, PRADAXA ile tedavi edilmemelidir.

Laktasyon dönemi:

Dabigatranın emzirme sırasında infantlara etkileri konusunda klinik veri bulunmamaktadır.

PRADAXA ile tedavi boyunca emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite:

İnsanlara ait herhangi bir veri bulunmamaktadır.

Hayvan çalışmalarında, 70 mg/kg'da (hastalarla karşılaştırıldığında 5 kat yüksek plazma maruziyet düzeyi) implantasyonda azalma ve pre-implantasyon kaybında artış şeklinde gözlenen dişi fertilitesi üzerinde etkiler ortaya çıkmıştır. Dişi fertilitesi üzerinde başka bir etki gözlenmemiştir. Erkek fertilitesi üzerinde bir etki yoktur. Sıçanlarda ve tavşanlarda, annelere toksik olan dozlarda (hastalarla karşılaştırıldığında 5-10 kat yüksek plazma maruziyet düzeyi) fetal vücut ağırlığında ve embriyofetal yaşama oranında azalmayla birlikte fetal varyasyonlarda artış gözlenmiştir. Pre- ve postnatal çalışmada, doğurmuş dişilere toksik olan düzeylerde (hastalarda gözlenen düzeylerin 4 kat fazlasına denk gelen plazma maruziyet düzeyleri) fetal mortalite oranında artış gözlenmiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

PRADAXA'nın araba ve makine kullanma becerileri üzerinde ya hiç etkisi yoktur ya da etkisi ihmal edilebilir düzeydedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

PRADAXA, genel olarak yaklaşık 64.000 hastada yapılan klinik çalışmalarda değerlendirilmiş ve yaklaşık 35.000 hasta PRADAXA ile tedavi edilmiştir.

Toplam olarak, elektif kalça ya da diz cerrahisi için tedavi edilen (42 güne kadar kısa dönemli tedavi) hastaların yaklaşık %9'u, inme ve sistemik embolizmin önlenmesi için tedavi edilen (3 yıla kadar uzun dönemli tedavi) atriyal fibrilasyonlu hastaların %22'si, DVT/PE tedavisindeki hastaların %14'ü ve DVT/PE gelişmesini önleme tedavisinde hastaların %15'i advers reaksiyonlar yaşamıştır.

En sık bildirilen advers reaksiyon kanamadır. Kanama, elektif kalça ya da diz replasman cerrahisi için kısa süreyle tedavi edilen hastaların yaklaşık %14'ünde, inme ve sistemik embolizmin önlenmesi için uzun süre tedavi edilen atriyal fibrilasyonlu hastaların yaklaşık

%16,6'sında ve DVT/PE için tedavi edilen hastaların %14,4'ünde ortaya çıkmıştır. Ayrıca DVT/PE önleme çalışması RE-MEDY'de hastaların %19,4'ünde ve DVT/PE önleme çalışması RE- SONATE'de hastaların %10,5'inde kanama görülmüştür.

Her üç endikasyon için tedavi edilen hasta grupları karşılaştırılabilir olmadığından ve kanama olayları çeşitli Sistem Organ Sınıflarına (SOS) dağıldığından, majör ve herhangi bir kanama için özet tanımlar, endikasyona göre sınıflandırılmış ve aşağıda Tablo 12-16'da sunulmuştur.

Klinik araştırmalardaki sıklığı düşük olmakla birlikte, majör ya da şiddetli kanamalar oluşabilir ve lokalizasyondan bağımsız olarak sakat bırakabilir, hayati tehlike yaratabilir hatta ölümle sonuçlanabilir.

Advers reaksiyonların tablolu listesi:

Tablo 10'da, elektif kalça veya diz replasman cerrahisi sonrası VTE'lerin primer önlenmesi, atryial fibrilasyonlu hastalarda tromboembolik inme ve sistemik embolizmin önlenmesi ve DVT/PE tedavisi ve DVT/PE önlenmesi endikasyonlarında yapılan çalışmalardan ve pazarlama sonrası verilerden tanımlanan advers reaksiyonlar verilmiştir. Advers reaksiyonlar, sistem organ sınıflarındaki (SOC) başlıklara ve aşağıdaki kural kullanılarak sıklık derecelerine göre sıralanmışlardır.

Belirtilen istenmeyen etkilerin sıklık oranları şu şekildedir:

Çok yaygın (a‰¥ 1/10); yaygın (a‰¥ 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (a‰¥ 1/1.000 ila <1/100); seyrek (a‰¥ 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 10: Advers reaksiyonlar

	Sıklık
Sistem Organ Sınıfı / Tercih edilen terim	Kalça veya diz replasman cerrahisi sonrası VTE'lerin primer önlenmesi	Atriyal fibrilasyonlu hastalarda inme ve sistemik embolizmin önlenmesi	DVT/PE tedavisi ve DVT/PE önlenmesi
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Anemi	Yaygın olmayan	Yaygın	Yaygın olmayan
Hemoglobinde düşme	Yaygın	Yaygın olmayan	Bilinmiyor
Trombositopeni	Seyrek	Yaygın olmayan	Seyrek
Hematokritte düşme	Yaygın olmayan	Seyrek	Bilinmiyor
Nötropeni	Bilinmiyor	Bilinmiyor	Bilinmiyor
Agranülositoz	Bilinmiyor	Bilinmiyor	Bilinmiyor
Bağışıklık sistemi hastalıkları
İlaç aşırı duyarlılığı	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Döküntü	Seyrek	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Prurit	Seyrek	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Anaflaktik reaksiyon	Seyrek	Seyrek	Seyrek
Anjiyoödem	Seyrek	Seyrek	Seyrek
Ürtiker	Seyrek	Seyrek	Seyrek
Bronkospazm	Bilinmiyor	Bilinmiyor	Bilinmiyor
Sinir sistemi hastalıkları
İntrakraniyal hemoraji	Seyrek	Yaygın olmayan	Seyrek
Vasküler hastalıklar
Hematom	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Hemoraji	Seyrek	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan

Yara yerinde hemoraji	Yaygın olmayan	-	-
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediyastinal hastalıklar
Epistaksis	Yaygın olmayan	Yaygın	Yaygın
Hemoptizi	Seyrek	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Gastrointestinal hastalıklar
Gastrointestinal hemoraji	Yaygın olmayan	Yaygın	Yaygın
Abdominal ağrı	Seyrek	Yaygın	Yaygın olmayan
Diyare	Yaygın olmayan	Yaygın	Yaygın olmayan
Dispepsi	Seyrek	Yaygın	Yaygın
Bulantı	Yaygın olmayan	Yaygın	Yaygın olmayan
Rektal hemoraji	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın
Hemoroidal hemoraji	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Özefagiyal ülser dahil gastrointestinal ülser	Seyrek	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Gastroözofajit	Seyrek	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Gastroözofagiyal reflü hastalığı	Seyrek	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Kusma	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Disfaji	Seyrek	Yaygın olmayan	Seyrek
Hepato-biliyer hastalıklar
Karaciğer fonksiyonlarında anormallik/karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik	Yaygın	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Alanin aminotransfer aartışı	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Aspartat aminotransferaz artışı	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Karaciğer enzimlerinde yükselme	Yaygın olmayan	Seyrek	Yaygın olmayan
Hiperbilirubinemi	Yaygın olmayan	Seyrek	Bilinmiyor
Deri ve derialtı dokusu hastalıkları
Deride hemoraji	Yaygın olmayan	Yaygın	Yaygın
Alopesi	Bilinmiyor	Bilinmiyor	Bilinmiyor
Kas-iskelet, bağ dokusu ve kemik hastalıkları
Hemartroz	Yaygın olmayan	Seyrek	Yaygın olmayan
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Genitoürolojik hemoraji (hematüri dahil)	Yaygın olmayan	Yaygın	Yaygın
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Enjeksiyon bölgesinde hemoraji	Seyrek	Seyrek	Seyrek
Kateter yerinde hemoraji	Seyrek	Seyrek	Seyrek
Kanlı akıntı	Seyrek	-
Yaralanma ve zehirlenme
Travmatik hemoraji	Yaygın olmayan	Seyrek	Yaygın olmayan
İnsizyon bölgesinde hemoraji	Seyrek	Seyrek	Seyrek
Prosedür sonrası hematom	Yaygın olmayan	-	-
Prosedür sonrası hemoraji	Yaygın olmayan	-
Postoperatif anemi	Seyrek	-	-
Prosedür sonrası akıntı	Yaygın olmayan	-	-
Yara yerinde sekresyon	Yaygın olmayan	-	-
Cerrahi ve tıbbi prosedürler
Yara yerinden drenaj	Seyrek	-	-
Prosedür sonrası drenaj	Seyrek	-	-

Seçilmiş advers reaksiyonların açıklaması Kanama reaksiyonları:

Farmakolojik etki mekanizmasına bağlı olarak, PRADAXA kullanımı herhangi bir doku veya organdan gizli veya belirgin kanama riskinde artış ile ilişkilendirilebilir. Belirtiler, bulgular ve şiddeti (fatal sonlanım dahil), kanama ve/veya aneminin yerine, derecesine ve miktarına göre değişecektir. Klinik çalışmalarda mukozal kanamalar (örneğin, gastrointestinal, genitoüriner), Vitamin K antagonisti tedavisi ile karşılaştırıldığında, uzun dönem PRADAXA tedavisi ile daha sık görülmüştür. Bu nedenle, yeterli klinik surveyansa ek olarak, hemoglobin/hematokrit düzeylerinin laboratuvar testleri de gizli kanamanın tespit edilmesinde önem taşır. Kanama riski, belirli bazı hasta gruplarında (örneğin, orta dereceli renal yetmezliği olanlar ve/veya birlikte kullanılan hemostazı etkileyen ilaçlar veya güçlü P-gp inhibitörleri ile eş zamanlı tedavi olanlar gibi) artabilir (Bkz. Bölüm 4.4 a€œKanama riskia€). Hemorajik komplikasyonlar, güçsüzlük, solukluk, baş dönmesi, baş ağrısı veya açıklanamayan şişme, dispne ve açıklanamayan şok şeklinde ortaya çıkabilir.

PRADAXA ile, kompartman sendromu ve hipoperfüzyona bağlı akut renal yetmezlik ve predispozan risk faktörlerine sahip hastalarda antikoagülan ilişkili nefropati gibi bilinen kanama komplikasyonları bildirilmiştir. Bu nedenle, antikoagülan kullanan her bir hastanın durumu değerlendirilirken hemoraji olasılığı dikkate alınmalıdır. Kontrol altına alınamayan kanama durumunda, dabigatran için spesifik bir geri döndürücü ajan olan idarucizumab mevcuttur (Bkz. Bölüm 4.9).

Ortopedik cerrahide venöz tromboembolizmin primer önlenmesi

İki pivotal klinik çalışmada, doza göre, VTE önlenmesine yönelik tedavi süresi boyunca kanama advers reaksiyonu oluşan hastaların sayısı (%) Tablo 11'de gösterilmiştir.

Tablo 11: Kanama advers reaksiyonu görülen hasta sayısı (%)

	PRADAXA günde bir kez 150 mg N (%)	PRADAXA günde bir kez 220 mg N (%)	Enoksaparin N (%)
Tedavi edilmiş	1.866 (100)	1.825 (100)	1.848(100)
Majör kanama	24 (1,3)	33 (%1,8)	27 (%1,5)
Herhangi bir kanama	258 (13,8)	251 (%13,8)	247 (%13,4)

Risk faktörlerden biri veya daha fazlası olan nonvalvüler atriyal fibrilasyonlu yetişkin hastalarda inme ve sistemik embolinin önlenmesi:

Tablo 12, atriyal fibrilasyonlu hastalarda tromboembolik inme ve sistemik emboliyi önleme tedavisini araştıran pivotal çalışmada görülen kanama olaylarını a€œmajöra€, a€œminöra€ ve a€œherhangi bira€ kanama şeklinde sınıflandırarak göstermektedir.

Tablo 12: Atriyal fibrilasyonlu hastalarda tromboembolik inme ve sistemik embolizmi önleme tedavisini araştıran çalışmada ortaya çıkan kanama olayları

	PRADAXA 110 mg günde iki kez	PRADAXA 150 mg günde iki kez	Varfarin
Randomize edilen gönüllüler	6.015	6.076	6.022
Majör kanama	347 (%2,92)	409 (%3,4)	426 (%3,61)
İntrakraniyel kanama	27 (%0,23)	39 (%0,32)	91 (%0,77)
GI kanama	134 (%1,13)	192 (%1,6)	128 (%1,09)
Fatal kanama	26 (%0,22)	30 (%0,25)	42 (%0,36)
Minör kanama	1.566 (%13,16)	1.787 (%14,85)	1.931 (%16,37)
Herhangi bir kanama	1.759 (%14,78)	1.997 (%16,6)	2.169 (%18,39)

Günde iki kez 110 mg veya 150 mg PRADAXA'ya randomize edilen gönüllülerde, varfarin ile karşılaştırıldığında, hayati tehlike yaratan kanama ve intrakraniyel kanama riski anlamlı oranda daha düşüktür [p<0,05]. PRADAXA'nın her iki doz yitiliğinde de toplam kanama oranı anlamlı olarak daha düşüktür. Günde iki kez PRADAXA 110 mg'a randomize edilen hastalarda, varfarin ile karşılaştırıldığında, majör kanama riski anlamlı olarak daha düşük bulunmuştur (tehlike oranı 0,81 [p=0,0027]). Günde iki kez 150 mg PRADAXA'ya randomize edilen hasta grubunda, varfarin ile karşılaştırıldığında, majör GI kanama riski anlamlı olarak daha yüksektir (tehlike oranı 1,48 [p=0,0005]. Bu etki başlıca 75 yaş ve üzerindeki hastalarda görülmüştür.

Dabigatranın varfarine kıyasla, inme ve sistemik emboliyi önlenme ve intraserebral kanama riskinin azaltılmasına yönelik klinik yararı, her bir alt grupta korunmuştur (Örneğin, renal bozukluk, yaş, antiplatelet ajan veya P-gp inhibitörleri gibi birlikte kullanılan ilaçlar). Belirli hasta altgrupları bir antikoagülan ile tedavi edildiğinde artmış major kanama riskine sahipken, dabigatran için artmış kanama riski GI kanamaya bağlıdır, tipik olarak ta PRADAXA tedavisinin başlamasını izleyen ilk 3-6 ayda görülür.

Erişkinlerde derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner emblolizmin (PE) tedavisi ve rekürrent DVT ve PE önlenmesi (DVT/PE tedavisi)

Tablo 13, derin ven trombozu (DVT) ve pumoner embolizm (PE) tedavisini araştıran havuzlanmış pivotal çalışmalar olan RE-COVER ve RE-COVER II'de görülen kanama olaylarını göstermektedir. Havuzlanmış bu çalışmalarda, primer güvenlilik sonlanım noktaları olan majör kanama, majör veya klinik olarak önemli kanama ya da herhangi bir kanama, nominal alfa değeri %5'de, varfarinden anlamlı şekilde daha düşüktür.

Tablo 13 Derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner embolizm (PE) tedavisini araştıran

RE- COVER ve RE-COVER II çalışmalarında görülen kanama olayları

	PRADAXA günde 2 kez 150 mg	Varfarin	Varfarine göre tehlike oranı (%95 güven aralığı)
Güvenlilik analizine dahil edilen hastalar	2.456	2.462
Major kanama olayları	24 (%1)	40 (%1,6)	0,6 (0,36, 0,99)
Intrakraniyal kanama	2 (%0,1)	4 (%0,2)	0,5 (0,09, 2,74)
Majör GI kanama	10 (%0,4)	12 (%0,5)	0,83 (0,36, 1,93)
Hayati tehlike arzeden kanama	4 (%0,2)	6 (%0,2)	0,66 (0,19, 2,36)
Major kanama olayları / klinik olarak önemli kanamalar	109 (%4,4)	189 (%7,7)	0,56 (0,45, 0,71)
Herhangi bir kanama	354 (%14,4)	503 (%20,4)	0,67 (0,59, 0,77)
Herhangi bir GI kanama	70 (%2,9)	55 (%2,2)	1,27 (0,9, 1,82)

Her iki tedavi için kanama olayları, parenteral tedavinin kesilmesinden sonra, PRADAXA veya varfarinin ilk dozunun alınmasından itibaren sayılmıştır (sadece oral tedavi dönemi). Böylece, PRADAXA tedavisi sırasında görülen tüm kanama olayları dahil edilmiştir. Varfarin tedavisi sırasında ortaya çıkan tüm kanama olayları da varfarin tedavisi ve parenteral tedavi arasındaki çakışan dönem hariç, dahil edilmiştir.

Tablo 14, Derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner embolizmin (PE) önlenmesini araştıran pivotal çalışma RE-MEDY'de ortaya çıkan kanama olaylarını göstermektedir. Bazı kanama olayları (major kanama olayları/klinik olarak önemli kanamalar; herhangi bir kanama) PRADAXA alan hastalarda, nominal alfa değeri %5'te, varfarin alanlara kıyasla anlamlı şekilde daha düşüktür.

Tablo 14 Derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner embolizmin (PE) önlenmesi tedavisini araştıran RE-MEDY çalışmasında görülen kanama olayları

	PRADAXA günde 2 kez 150 mg	Varfarin	Varfarine göre tehlike oranı (%95 Güven Aralığı)
Tedavi edilen hastalar	1.430	1.426
Major kanama	13 (%0,9)	25 (%1,8)	0,54 (0,25, 1,16)

olayları
Intrakraniyal kanama	2 (%0,1)	4 (%0,3)	Hesaplanamaz*
Majör GI kanama	4 (%0,3)	8 (%0,5)	Hesaplanamaz*
Hayati tehlike arzeden kanama	1 (%0,1)	3 (%0,2)	Hesaplanamaz*
Major kanama olayları /klinik olarak önemli kanamalar	80 (%5,6)	145 (%10,2)	0,55 (0,41, 0,72)
Herhangi bir kanama	278 (%19,4)	373 (%26,2)	0,71 (0,61, 0,83)
Herhangi bir GI kanama	45 (%3,1)	32 (%2,2)	1,39 (0,87, 2,2)

*Tehlike oranı, kohort/tedavi gruplarından herhangi birinde herhangi bir olay olmadığından tahmin edilebilir değildir.

Tablo 15, derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner embolizmin (PE) önlenmesini araştıran pivotal çalışma RE-SONATE'de ortaya çıkan kanama olaylarını göstermektedir. Major kanama olayları/klinik olarak önemli kanamaların kombinasyon oranı ve herhangi bir kanamanın oranı, plasebo alan hastalarda, PRADAXA alanlara kıyasla, nominal alfa değeri

%5'te, anlamlı şekilde daha düşüktür.

Tablo 15 Derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner embolizmin (PE) önlenmesi tedavisini araştıran RE-SONATE çalışmasında görülen kanama olayları

	PRADAXA günde 2 kez 150 mg	Plasebo	Plaseboya göre tehlike oranı (%95 Güven Aralığı)
Tedavi edilen hastalar	684	659
Major kanama olayları	2 (%0,3)	0	Hesaplanamaz*
Intrakraniyal kanama	0	0	Hesaplanamaz*
Majör GI kanama	2 (%0,3)	0	Hesaplanamaz*
Hayati tehlike arzeden kanama	0	0	Hesaplanamaz*
Major kanama olayları /klinik olarak önemli kanamalar	36 (%5,3)	13 (%2)	2,69 (1,43, 5,07)
Herhangi bir kanama	72 (%10,5)	40 (%6,1)	1,77 (1,2, 2,61)
Herhangi bir GI kanama	5 (%0,7)	2 (%0,3)	2,38 (0,46, 12,27)

*Tehlike oranı, tedavi gruplarından birinde herhangi bir olay olmadığından tahmin edilebilir değildir.

Agranülositoz ve nötropeni

PRADAXA'nın pazara sunulmasından sonraki kullanımında seyrek olarak agranülositoz ve nötropeni bildirilmiştir. Pazarlama sonrası surveyansta bildirilen advers reaksiyonlar, bilinmeyen büyüklükteki bir topluluktan yapıldığından sıklığını tespit etmek mümkün değildir. Raporlama oranı, agranülositoz için 7 olay/1 milyon hasta yılı ve nötropeni için 5 olay/1 milyon hasta yılı olarak tahmin edilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli advers ilaç reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr , e- posta: tufam@titck.gov.tr; Tel: 0 800 314 00 08; Faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Önerilenden fazla dabigatran eteksilat dozlarının kullanılması, hastaların kanama riskinin artmasına yol açar.

Doz aşımı şüphesi varsa, bir kanama riski olup olmadığının saptanması için koagülasyon testleri yardımcı olabilir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1). Kalibre edilmiş kantitatif bir dTT testi veya tekrarlanan dTT ölçümleri, belirli dabigatran düzeylerine ulaşma zamanının öngörülebilmesine yardımcı olur (Bkz. Bölüm 5.1). Böylece, gerektiğinde, diyaliz gibi ek tedavi önlemleri başlatılabilir.

Aşırı antikoagülasyon PRADAXA tedavisinin kesilmesini gerektirebilir. Dabigatran esas olarak böbrek yoluyla atıldığı için, yeterli bir diürez sağlanmalıdır. Proteine bağlanma oranı düşük olduğundan, dabigatran diyaliz edilebilir. Ancak bu yaklaşımın kullanımı konusunda sınırlı klinik deneyim bulunmaktadır (Bkz. Bölüm 5.2).

Kanama komplikasyonlarının yönetimi

Hemorajik komplikasyonların ortaya çıkması halinde PRADAXA tedavisi kesilmeli ve kanama odağı araştırılmalıdır. Doktorun vereceği karara bağlı olarak, klinik duruma göre, cerrahi hemostaz ve kan hacmi replasmanı gibi uygun destekleyici tedaviler başlatılmalıdır.

PRADAXA etkisinin hızlı bir şekilde geri döndürülmesinin gerekli olduğu durumlarda, PRADAXA'nın antikoagülan etkisini antagonize eden, spesifik geri döndürücü ajan, idarucizumab bulunmaktadır (Bkz. Bölüm 4.4).

Koagülasyon faktör konsantreleri (aktive veya inaktive) veya rekombinant Faktör VIIa düşünülebilir. Bu ilaçların dabigatranın antikoagülan etkisini geri çevirme konusundaki rollerini destekleyen bazı deneysel kanıtlar mevcuttur. Ancak, bu yöntemlerin klinikteki yararları ve olası rebound tromboembolizm riski ile ilgili veriler çok sınırlıdır. Belirtilen bu koagülasyon faktörü konsantrelerinin uygulanmasından sonra koagülasyon testleri güvenilir olmaktan çıkabilir. Bu testlerin dikkatli yorumlanması gerekir. Trombositopeni durumlarında veya uzun etkili antiplatelet ilaçların kullanılması halinde, platelet konsantrelerinin uygulanması düşünülmelidir. Doktorun kararına göre tüm semptomatik tedavi yaklaşımları uygulanmalıdır.

Majör kanamalarda, eğer mümkünse, koagülasyon konusunda uzman bir doktorla konsültasyon düşünülmelidir.