4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

PRIVIGEN aşağıdaki durumlarda endikedir:

Antikor üretiminin bozulduğu primer (Konjenital) immün yetmezliklerde,

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Replasman tedavisi, immün yetmezlikler konusunda deneyimli bir uzman hekimin denetiminde başlatılmalı ve izlenmelidir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Replasman tedavisinde hastadaki farmakokinetik ve klinik yanıta bağlı olarak dozun bireysel şekilde ayarlanması gerekebilir.

Primer immün yetmezliklerde replasman tedavisi:

Doz, bir sonraki infüzyondan önce ölçülen serum IgG düzeyinin en az 500-600 mg/dL düzeyinde kararlı olarak sürdürülmesini sağlayacak şekilde ayarlanmalıdır. Bu dengenin sağlanabilmesi için tedavinin başlangıcından itibaren 3-6 ay gereklidir.

Önerilen başlangıç dozu bir seferde verilen 0,4-0,8 g/kg infüzyonu takiben her 3-4 haftada bir uygulanan en az 0,2 g/kg'dır.

Serum immünoglobulin düzeyinin 500-600 mg/dL olacak şekilde sabit tutulabilmesi için gereken doz ortalama 0,2-0,8 g/kg düzeyindedir.

Kararlı serum düzeyi sağlandıktan sonra doz aralığı 3 ile 4 hafta arasında değişir.

Hastanın klinik yanıtı ile birlikte kararlı serum düzeyleri ölçülmeli ve değerlendirilmelidir.

Klinik yanıta bağlı olarak (ör, enfeksiyon sıklığı) daha yüksek kararlı serum düzeylerinin sağlanması amacıyla doz ve/veya doz aralığının ayarlanması düşünülebilir.

Sekonder immün yetmezlikte replasman tedavisi:

Sekonder immün yetmezlikte replasman tedavisinde tavsiye edilen doz 3-4 haftada bir uygulanan 0,2-0,4 g/kg'dır.

Primer immün trombositopeni:

İki alternatif doz şeması vardır:

Birinci gün 0,8-1 g/kg dozunda uygulanır; doz, 3 gün içerisinde bir kez tekrarlanabilir veya

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Virüs Güvenliliği

PRIVIGEN insan plazmasından elde edilmektedir. İnsan kanı veya plazmasından hazırlanan tıbbi ürünlerin kullanımından kaynaklanan enfeksiyonları önlemek için alınan standart önlemler, vericilerin seçilmesini, münferit bağışların ve plazma havuzlarının belli enfeksiyon belirteçleri için izlenmesini ve virüslerin etkisizleştirilmesi/uzaklaştırılması için etkili üretim basamaklarını kapsamaktadır. Buna karşın, insan kanı veya plazmasından hazırlanan tıbbi ürünler uygulandığında, enfeksiyona neden olacak ajanların bulaşma olasılığı tamamen dışlanamaz. Bu durum bilinmeyen veya yeni ortaya çıkan virüsler ve diğer patojenler için de geçerlidir.

Alınan önlemlerin insan immün yetmezlik virüsü (HIV), hepatit B virüsü (HBV) ve hepatit C virüsü (HCV) gibi zarflı virüsler ve hepatit A virüsü (HAV) ve parvovirüs B19 gibi zarfsız virüsler için etkili olduğu düşünülmektedir.

İmmünoglobulinlerle Hepatit A veya parvovirüs B19 bulaşması olmadığına dair güven verici klinik deneyimler mevcuttur ve aynı zamanda antikor içeriğinin viral güvenliliğe önemli katkıda bulunduğu varsayılmaktadır.

İzlenebilirlik

Biyolojik tıbbi ürünlerin izlenebilirliğini iyileştirmek için uygulanan ürünün adı ve seri numarasının kaydedilmesi gerekir.

Bazı ciddi advers etkiler infüzyon hızıyla ilişkili olabilir. Bölüm a€œPozoloji uygulama sıklığı ve süresi'' bölümünde verilen infüzyon hızı yakından takip edilmelidir. Hastalar infüzyon dönemi boyunca herhangi bir semptomun gelişmesi açısından yakından izlenmeli ve dikkatle gözlenmelidir.

Bazı advers reaksiyonlar sıklıklameydanagelebilir:

IgA eksikliği olan veya olmayan hipogamaglobulinemi veya agamaglobulinemi hastalarında,

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Canlılığı azaltılmış virüs aşıları

İmmünoglobulinlerle tedavinin ardından, kızamık, kabakulak, kızamıkçık ve su çiçeği aşıları gibi canlılığı azaltılmış aşıların etkililiği en az 6 hafta ila 3 aya kadar bir süre için azalabilir. Bu tıbbi ürünün uygulanmasından sonra, canlılığı azaltılmış aşılar ile aşılamadan önce 3 aylık bir zaman geçmelidir. Kızamık aşılarında, etkililikteki azalma bir yıla kadar devam edebilir. Bu nedenle kızamık aşısı yapılan hastaların antikor durumları kontrol edilmelidir.

Kıvrım diüretikleri

Kıvrım diüretikleriyle birlikte kullanımdan kaçınılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Sınırlı veri mevcut olmasına rağmen, pediyatrik popülasyonda aynı etkileşimlerin meydana gelmesi

beklenmektedir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) PRIVIGEN'in çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda planlanmış bir gebelikten önce uygun bir alternatif tedavi başlatılmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebelikte kullanım için bu tıbbi ürünün güvenliliği kontrollü klinik çalışmalarda belirlenmemiştir ve bu nedenle gebe kadınlara ve emziren annelere yalnızca dikkatli bir şekilde verilmelidir. IVIg ürünlerinin, üçüncü trimesterde giderek artan şekilde, plasentaya geçtiği gösterilmiştir. İmmünoglobülinler ile gerçekleştirilen klinik deneyimler; hamilelik, fetüs ve yenidoğanda herhangi bir zararlı etki beklenmediğini öne sürmektedir.

Hayvanlar üzerinde gerçekleştirilen, yardımcı madde L-prolin ile ilgili deneysel çalışmalar gebeliği, embriyonik veya fetal gelişimi doğrudan veya dolaylı olarak etkileyen toksisite olmadığını ortaya çıkarmıştır.

Laktasyon dönemi

İmmünoglobulinler anne sütüne geçer ve yenidoğana mukozal giriş yerine sahip patojenlerden korumaya katkıda bulunabilir.

Üreme yeteneği/fertilite

İmmünoglobulinler ile elde edilen klinik deneyim fertilite üzerinde herhangi bir zararlı etkinin beklenmediğini öne sürmektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

PRIVIGEN'in araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde minör bir etkisi bulunmaktadır, örn. baş dönmesi (bkz. Bölüm 4.8). Tedavi sırasında advers reaksiyon yaşayan hastalar araç ve makine kullanmadan önce bu etkilerin geçmesini beklemelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

İnsan immünoglobulinlerinin intravenöz uygulanması ile bağlantılı olarak zaman zaman titreme, baş ağrısı, baş dönmesi, ateş, kusma, alerjik reaksiyonlar, bulantı, artralji, düşük kan basıncı ve orta dereceli sırt ağrısı gibi advers reaksiyonlar meydana gelebilir.

İnsan immünoglobulinleri nadiren kan basıncında ani bir düşüşe ve izole vakalarda, hasta önceki uygulamaya karşı aşırı duyarlılık göstermemiş olsa bile anafilaktik şoka neden olabilir.

İnsan normal immünoglobulinleri ile geri dönüşümlü aseptik menenjit vakaları ve nadir rastlanan geçici kutanöz reaksiyon vakaları (sıklığı bilinmeyen kutanöz lupus eritematozus dahil) gözlemlenmiştir.

gerektiren hemolitik anemi gelişebilir (bkz. bölüm 4.4.).

Serum kreatinin seviyesinde artış ve/veya akut böbrek yetmezliği gözlenmiştir.

Çok seyrek: transfüzyona bağlı akut akciğer hasarı (TRALI) ve miyokard infarktüsü, inme, pulmoner embolizm ve derin ven trombozları gibi tromboembolik reaksiyonlar.

Advers reaksiyonların listesi

PRIVIGEN ile; PID, ITP ve CIDP'li hastaların dahil edildiği yedi klinik çalışma gerçekleştirilmiştir. Pivotal PID çalışmasına 80 hasta katılmış ve PRIVIGEN ile tedavi edilmiştir. Bunlardan 72'si 12 aylık tedaviyi tamamlamıştır. PID uzatma çalışmasına 55 hasta katılmıştır ve PRIVIGEN ile tedavi edilmiştir. Diğer bir klinik çalışmaya Japonya'dan 11 PID'li hasta dahil edilmiştir. Her biri 57 hasta içeren 2 ITP çalışması gerçekleştirilmiştir. Sırasıyla 28 ve 207 hasta ile 2 CIDP çalışması gerçekleştirilmiştir.

Yedi klinik çalışmada gözlenen advers ilaç reaksiyonlarının (ADR) çoğu, hafif a€“ orta derecelidir.

Yedi klinik çalışmada gözlemlenen ADR'ler MedDRA Sistem Organ Sınıfı (SOC), Tercih Edilen Terimler (PT) ve sıklığa göre kategorize edilmiştir. Sıklıklar şu kurala göre değerlendirilmiştir: Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (a‰¥1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (a‰¥1/1.000 ila < 1/100); seyrek (a‰¥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

MedDRA Sistem Organ Sınıfı (SOC)	Advers Reaksiyon	Hasta başına sıklık	İnfüzyon başına sıklık
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Aseptik menenjit	Yaygın olmayan	Seyrek
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Anemi, hemoliz (hemolitik anemi dahil) , lökopeni	Yaygın	Yaygın olmayan
	Anizositoz (mikrositoz dahil)	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Trombositoz		Seyrek
	Nötrofil sayısında azalma	Bilinmiyor	Bilinmiyor
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Hipersensitivite	Yaygın	Yaygın olmayan
	Anafilaktik şok	Bilinmiyor	Bilinmiyor
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısı (sinüs baş ağrısı, migren, gerilim tipi baş ağrısı, tansiyon baş ağrısı dahil)	Çok yaygın	Çok yaygın
	Baş dönmesi (vertigo dahil)	Yaygın	Yaygın olmayan
	Uykululuk hali	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Tremor		Seyrek
Kardiyak hastalıklar	Palpitasyon, taşikardi	Yaygın olmayan	Seyrek
Vasküler hastalıklar	Hipertansiyon, al basması (sıcak basması, hiperemi dahil)	Yaygın	Yaygın olmayan
	Hipotansiyon		Seyrek
	Tromboembolik olaylar, hastalık dahil)	Yaygın olmayan Adresi:https://www.turkiye.gov	Seyrek

MedDRA Sistem Organ Sınıfı (SOC)	Advers Reaksiyon	Hasta başına sıklık	İnfüzyon başına sıklık
	Transfüzyonla ilişkili akut akciğer hasarı	Bilinmiyor	Bilinmiyor
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar	Dispne (göğüs ağrısı, göğüste rahatsızlık, ağrılı solunum dahil)	Yaygın	Yaygın olmayan
Gastrointestinal hastalıklar	Mide bulantısı, kusma, ishal	Yaygın	Yaygın
	Karın ağrısı		Yaygın olmayan
Hepato-bilier hastalıkları	Hiperbilirubinemi	Yaygın	Seyrek
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Deri hastalıkları (döküntü, kaşıntı, ürtiker, makulopapuler döküntü, eritema, deri eksfoliyasyonu dahil)	Yaygın	Yaygın
Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları	Miyalji (kas spazmları, kas- iskelet tutulması, kas-iskelet ağrıları dahil)	Yaygın	Yaygın olmayan
Böbrek ve idrar hastalıkları	Proteinüri, kan kreatininde artışı	Yaygın olmayan	Seyrek
	Akut böbrek yetmezliği	Bilinmiyor	Bilinmiyor
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Ağrı (sırt ağrısı, ekstremitelerde ağrı, artralji, boyun ağrısı, yüz ağrısı dahil), pireksi (titreme dahil), influenza benzeri hastalıklar (nazofarenjit, faringolaringeal ağrı, orofaringeal kabarma, nefes borusu darlığı)	Çok yaygın	Yaygın
	Yorgunluk	Yaygın	Yaygın
	Asteni (kas zayıflığı dahil)		Yaygın olmayan
	Enjeksiyon bölgesinde ağrı (infüzyon bölgesinde rahatsızlık dahil)	Yaygın olmayan	Seyrek
Araştırmalar	Hemoglobinde azalma (kırmızı kan hücresi sayısında azalma, hematokritte azalma dahil), pozitif Coombs (direkt) testi, alanin aminotransferaz artışı, aspartataminotransferazartışı,kanlaktatdehidrojenaz artışı	Yaygın ıştır. Adresi:https://www.turkiye.gov	Yaygın olmayan

β Sıklık, PRIVIGEN üretiminde İmmünoafinite Kromatografisinin izoaglutinin azaltma adımı (IAC) uygulanmadan önce tamamlanan çalışmalara dayanarak hesaplanır. Ruhsatlandırma Sonrası Güvenlilik Çalışmasında (PASS): IAC sonrasında 4 hemolitik anemi vakasının tespit edildiği PRIVIGEN uygulanan 7.759 hastaya karşı IAC başlangıcında 47 hemolitik anemi vakasının tespit edildiği PRIVIGEN uygulanan 9.439 hastanın verilerinin değerlendirildiği a€œYetişkinlerde ve Çocuklarda PRIVIGEN Kullanımı ve Hemolitik Anemi ve CIDP Olan Çocuklarda PRIVIGEN Güvenlilik Profili a€“ ABD'de Gerçekleştirilen Gözlemsel Hastane Bazlı Kohort Çalışmasıa€ adlı çalışmada, hastanede/ayakta tedavi edilen hasta ortamı, yaş, cinsiyet, PRIVIGEN dozu ve PRIVIGEN kullanıma yönelik endikasyon için ayarlanan 0,11'lik insidans oranına dayanarak genel olası hemolitik anemi oranı, %89 oranında istatistiksel olarak anlamlı bir düşüş gösterilmiştir (tek taraflı p-değeri <0,01). Olası hemolitik anemi olguları, hemolitik anemi için spesifik Uluslararası Hastalık Sınıflandırma (ICD)-9 veya ICD-10 hastane taburcu etme koduna göre tanımlanmıştır. Olası hemolitik anemi olguları, ICD-9 veya ICD-10 taburcu kodları yoluyla veya bir haptoglobinle zamansal bir ilişkiye göre hastane masrafı açıklamaları, hemolitik anemi tetkiklerinde yapılan direkt antiglobülin testi veya indirekt antiglobülin testi yoluyla tespit edilen, belirtilmemiş bir transfüzyon reaksiyonu olarak tanımlanmıştır.

Bulaşıcı ajanlara ilişkin güvenlilik ve risk faktörlerine ilişkin ilave detaylar için bölüm 4.4.'e bakınız.

Pediyatrik popülasyon

PRIVIGEN'in pediyatrik hastalarla gerçekleştirilen klinik çalışmalarında; advers reaksiyonların sıklığı, yapısı ve şiddeti çocuklar ve yetişkinler arasında farklılık göstermemiştir. Pazarlama sonrası raporlarda, tüm vaka raporlarına göre hemoliz vakası oranının yetişkinlere göre çocuklarda biraz daha yüksek olduğu gözlenmiştir. Risk faktörleri ve izleme önerileri hakkında detaylar için bölüm

4.4'e bakınız.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-mail: tufam@titck.gov.tr; telefon: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı, özellikle yaşlı hastalarda veya kalp veya böbrek yetmezliği olan hastalar dahil risk altındaki hastalarda aşırı sıvı hacmine ve hiperviskoziteye yol açabilir.