5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İmmün serum ve immünoglobulinler: intravenöz uygulama için normal insan immünoglobulinleri

ATC Kodu: J06BA02.

Etki Mekanizması:

İnsan normal immünoglobulini,enfeksiyözajanlarakarşı geniş spektrumlu antikor içeren

İnsan normal immünoglobulini, normal popülasyonda bulunan IgG antikorlarını içermektedir. Genellikle en az 1000 donörden alınan plazmadan hazırlanmaktadır. İmmünoglobulin G alt sınıf dağılımı, işlenmemiş insan plazması ile yakından ilişkilidir. Bu tıbbi ürünün yeterli dozları, anormal derecede düşük IgG düzeylerini normal aralığa döndürebilir ve böylelikle enfeksiyonlara karşı yardımcı olabilir.

Endikasyonlardaki replasman tedavisi haricindeki etki mekanizmaları henüz tamamen incelenmemiştir fakat bunlar immünomodülatör etkileri içermektedir.

Farmakodinamik etkiler

PRIVIGEN'in güvenliliği ve etkililiği Avrupa (ITP, PID ve CIDP çalışmaları), Japonya (PID ve CIDP çalışmaları) ve ABD'de (PID ve CIDP çalışması) gerçekleştirilen 7 prospektif, açık etiketli, tek kollu, çok merkezli çalışmada incelenmiştir.

İlave güvenlilik verileri, ABD'de çeşitli immünolojik rahatsızlıkları olan hastalarda gerçekleştirilen gözlemsel, çok merkezli bir çalışma olan bir Ruhsatlandırma Sonrası Güvenlilik Çalışmasında (PASS) toplanmıştır.

PID

PID pivot çalışmasına, yaşları 3 ila 69 arasında değişen toplam 80 hasta dahil edilmiştir. 19 çocuk (3 a€“ 11 yaş), 12 adolesan (12 a€“ 16 yaş) ve 49 yetişkin 12 ay boyunca PRIVIGEN ile tedavi

edilmiştir. 3 haftalık programda 272 (16 hastada) ve 4 haftalık programda 766 (64 hastada) olmak üzere 1038 infüzyon uygulanmıştır. 3 haftalık ve 4 haftalık tedavi programları için uygulanan medyan dozlar birbirleriyle hemen hemen aynıdır (428,3'e karşı 440,6 mg IgG/kg vücut ağırlığı).

PID uzatma çalışmasına yaşları 4 ve 81 arasında değişen toplam 55 hasta dahil edilmiştir. 13 çocuk (3 a€“ 11 yaş), 8 adolesan (12 a€“ 15 yaş) ve 34 yetişkin 29 ay boyunca PRIVIGEN ile tedavi edilmiştir. 771 infüzyon uygulanmıştır ve uygulanan medyan doz 492,3 mg IgG/kg vücut ağırlığıdır.

ITP

ITP pivot çalışmasında 15 ile 69 yaşın arasında toplam 57 hasta toplam 114 infüzyon olacak şekilde 2 PRIVIGEN infüzyonu ile tedavi edilmiştir. Tüm hastalarda her infüzyonda planlanan 1 g/kg vücut ağırlığı dozuna yakından uyulmuştur (medyan: 2 g IgG/kg vücut ağırlığı).

İkinci ITP çalışmasında, yaşları 18 a€“ 65 arasında değişen 57 ITP'li hasta (başlangıç platelet sayısı (taban) ≤30x109/L), PRIVIGEN 1 g/kg vücut ağırlığı ile tedavi edilmiştir. 3. günde, hastalar 1 g/kg vücut ağırlığındaki ikinci dozu alabilirler, 3. günde platelet sayısı <50x109/L olan hastalar için ikinci doz zorunludur. Genel olarak, 42 gönüllüde (% 74) platelet sayısı ilk infüzyondan sonra 6 gün içerisinde en az bir kez ≥50x109/L'ye yükselmiştir ve bu beklenen aralık dahilindedir. İlk dozdan sonra platelet sayısı a‰¥50x109/L olan kişilerde, ikinci doz, tek dozla karşılaştırıldığında, platelet sayısında daha yüksek ve daha uzun süreli artışlar açısından ilgili ilave bir yarar sağlamıştır. İlk dozdan sonra platelet sayıları <50x109/L olan gönüllülerin % 30'u zorunlu ikinci dozdan sonra

a‰¥50x109/L'lik bir platelet yanıtı göstermiştir.

CIDP

İlk prospektif, çok merkezli, açık etiketli CIDP çalışmasında (PRIMA: PRIVIGEN'in hareket ve otonomi üzerindeki etkilerine ilişkin çalışma), 28 CIDP hastası (13 hasta önceden IVIg tedavisi almış ve 15 hasta ise önceden IVIg tedavisi almamış) 2- 5 gün boyunca 2 g/kg vücut ağırlığında bir yükleme dozu ile tedavi edilmiştir ve akabinde her 3 haftada bir 1 a€“ 2 gün boyunca 1 g/kg vücut ağırlığında 6 idame dozu uygulanmıştır. Önceden tedavi edilen hastalar, PRIVIGEN'e başlamadan önce kötüleşme doğrulananakadar,IVIgtedav isindengeri çekilmiştir. Ayarlanmış 10 noktalı

INCAT (İnflamatuvar Nöropati Nedeni ve Tedavisi) skalasında, 28 hastanın 17'sinde başlangıçtan

tedavinin 25. haftasına kadar en az 1-puanlık anlamlı bir klinik iyileşme gözlenmiştir (% 60,7, % 95

güven aralığı 42,41, 76,4). Dokuz hasta 4. haftada ve 16 hasta ise 10. haftada ilk indüksiyon dozunu aldıktan sonra tedaviye yanıt vermiştir.

Tüm hastalarda MRC (Tıbbi Araştırma Konseyi) Skoru ile ölçülen kas gücü 6,9 puan artmıştır (%95 güven aralığı [4,11, 9,75], daha önce tedavi edilen hastalarda 6,1 puan (%95 güven aralığı

[2,72, 9,44]) ve tedavi edilmemiş hastalarda 7,7 puan (%95 güven aralığı [2,89, 12,44]). En az 3 puanlık artıştan oluşan MRC yanıt veren oranı, daha önceden tedavi edilen (%81,5 [58,95, 100,00]) ve tedavi edilmeyen (%86,7 [69,46, 100,00]) hastalarda benzer olan %84,8 olmuştur.

INCAT ölçeğinde yanıt vermeyenler olarak tanımlanan hastalarda kas gücü 5,5 puan (%95 güven aralığı [0,6, 10,2]) ve INCAT ölçeğinde yanıt verenlerde 7,4 puan (%95 güven aralığı [4,0, 11,7]) iyileşmiştir.

Prospektif, çok merkezli, randomize, plasebo-kontrollü ikinci bir klinik çalışmada PATH: Polinöropati ve Hizentra ile Tedavi, 207 CIDP'li gönüllü, çalışmanın ön randomizasyon fazında PRIVIGEN ile tedavi edilmiştir. IVIg ile en az 8 haftalık bir ön tedavi alan ve IVIg-bağımlılığı 12 haftaya kadar IVIg yoksunluk dönemi boyunca klinik olarak kötüleşme ile teyit edilen hastalar, 2 g/kg vücut ağırlığında PRIVIGEN yükleme dozu almıştır ve akabinde 13 haftaya kadar her üç haftada bir 1 g/kg vücut ağırlığında 4 PRIVIGEN idame dozu uygulanmıştır.

IVIg çekilmesi sırasındaki klinik kötüleşmeyi takiben; CIDP'nin klinik iyileşmesi, öncelikli olarak ayarlanmış INCAT skorunda a‰¥1 puanlık bir azalma ile tanımlanmıştır. CIDP iyileşmesinin ilave ölçümleri a‰¥4 puanlık bir R-ODS (Rasch Yapılı Genel Engellilik Skalası) artışı, a‰¥8 kPa'lık ortalama bir kavrama gücü artışı veya a‰¥ 3 puanlık bir MRC toplam skor artışı olmuştur. Genel olarak, gönüllülerin % 91'i (188 hasta), 13. haftada yukarıdaki kriterlerden en az birinde iyileşme göstermiştir.

Ayarlanmış INCAT skoru ile; 13. haftadaki yanıtlayıcı oranı % 72,9 (151/207 hasta) olmuştur ve bu hastaların 149'u 10. Haftada zaten yanıt vermiştir. 207 hastanın toplam 43'ü, çalışma başlangıcındaki CIDP durumları ile karşılaştırıldığında daha iyi bir CIDP durumu (ayarlanmış INCAT skoruyla değerlendirilen) sağlamıştır.

Referans vizite ile karşılaştırıldığında, tedavi periyodunun sonundaki ortalama iyileşme PRIMA çalışmasında 1,4 puan (IVIg ile ön-tedavi alan gönüllülerde 1,8 puan) ve PATH çalışmasında 1,2 puan olmuştur.

PRIMA çalışmasında, genel Tıbbi Araştırma Konseyi (MRC) skorunda (a‰¥ 3 puanlık artış olarak tanımlanmıştır) yanıt verenlerin yüzdesi % 85 (IVIg uygulanmamışlarda % 87 ve IVIg ile ön tedavide % 82) ve PATH çalışmasında % 57 olmuştur. PRIMA çalışmasında ilk MRC toplam skor yanıtı için genel medyan süresi 6 hafta (IVIg uygulanmamış hastalarda 6 hafta ve IVIg ile ön tedavide 3 hafta) ve PATH çalışmasında 9,3 haftadır. PRIMA çalışmasında MRC toplam skoru 6,9 puan (IVIg ile tedavi edilmemiş hastalar için 7,7 puan, IVIg ile ön tedavi için 6,1 puan) ve PATH çalışmasında 3,6 puan artmıştır.

PRIMA çalışmasında baskın elin kavrama kuvveti 14,1 kPa (IVIg uygulanmayanlarda 17,0 kPa ve IVIg ile ön-tedavi edilen gönüllülerde 10,8 kPa) ile artarken, PATH çalışmasında baskın elin kavrama kuvveti 12,2 kPa kadar artmıştır. Baskın olmayan el için, her iki çalışmada da, PRIMA ve PATH, benzer sonuçlar gözlenmiştir.

PRIMA ve PATH çalışmasında, CIDP hastalarındaki etkililik ve güvenlilik profili genel olarak

karşılaştırılabilirdir.

Ruhsatlandırma Sonrası Güvenlilik Çalışması (PASS)

Gözlemsel, hastane bazlı kohort Ruhsatlandırma Sonrası Güvenlilik Çalışmasında (PASS) 1 Ocak 2008 ile 30 Nisan 2019 tarihleri arasında çeşitli immünolojik rahatsızlıkları olan hastalarda PRIVIGEN tedavisinden sonraki hemolitik anemi riski değerlendirilmiştir. PRIVIGEN üretim prosesinde İmmünoafinite Kromatografisi (IAC) adımının eklenmesinden oluşan risk minimizasyon önlemi uygulanmadan önce (başlangıç) ve uygulandıktan sonra hemolitik anemi riski değerlendirilmiştir. Olası hemolitik anemi olguları, hemolitik anemi için spesifik ICD-9 veya ICD- 10 hastane taburcu etme koduna göre tanımlanmıştır. (Olası hemolitik anemi olguları, ICD-9 veya ICD-10 taburcu kodları yoluyla veya haptoglobinle zamansal bir ilişkiye göre hastane masrafı açıklamaları, hemolitik anemi tetkiklerinde yapılan direkt antiglobülin testi veya indirekt antiglobülin testi yoluyla tespit edilen, belirtilmemiş bir transfüzyon reaksiyonu olarak tanımlanmıştır.)

Başlangıç seviyesine göre IAC adımı uygulandıktan sonra hemolitik anemide %89 oranında istatistiksel olarak anlamlı bir düşüş gözlenmiştir (0,11'lik insidans oranına dayanarak; hastanede/ayakta tedavi ortamı, yaş, cinsiyet, PRIVIGEN dozu ve PRIVIGEN kullanımına ilişkin endikasyon için ayarlanmıştır; tek taraflı p-değeri < 0,01):

	Başlangıç	IAC
Süre	1 Ocak 2008 - 31 Aralık 2012	1 Ekim 2016 - 30 Nisan 2019
Medyan anti-A titreleri	1:32	1:8
Medyan anti-B titreleri	1:16	1:4
Olası hemolitik anemi vakaları	47	4
Hasta sayısı (n)	n=9439	n=7759
Risk altındaki her 10.000 hasta günü için olası hemolitik aneminin ham insidans oranı	0,74 %95 GA: 0,54-0,98	0,08 %95 GA: 0,02-0,20
Olası hemolitik anemiye karşı başlangıç seviyesinin insidans oranında azalma	-	%89
Hemolitik anemiye karşı başlangıç seviyesi için ayarlanmış insidans oranı	-	0,11 %95 GA: 0,04-0,31, tek taraflı p-değeri: <0,01

ɸ Hemolitik anemi için ilk risk minimizasyon ölçütü olarak, 1 Ekim 2013 ile 31 Aralık 2015 tarihleri arasında gerçekleştirilen yüksek anti-A titrelerine sahip insan kanı plazması donörlerinin dışlanması, başlangıç seviyesine göre olası hemolitik anemi insidans oranında %38 oranında azalma göstermiştir ve daha sonra yukarıda belirtildiği üzere PRIVIGEN üretim prosesinde IAC adımı ile değiştirilmiştir.

£ Avr. Farm'ye göre direkt test yöntemi ile ölçülen medyan izoaglutinin titreleri

α Olası hemolitik anemi vakası: hemolitik anemi için spesifik ICD-9 veya ICD-10 hastane taburcu etme koduna ve birden fazla PRIVIGEN infüzyonunun uygulanması durumunda ilk infüzyon ile son infüzyondan sonra 30 güne kadar zaman aralığı sırasında meydana gelmesi olarak tanımlanmaktadır.

& Güven aralığı

ꝣ Ayarlama amacı: hastanede/ayakta tedavi ortamı, yaş, cinsiyet, PRIVIGEN dozu ve PRIVIGEN

kullanımına ilişkin endikasyon

Başlangıç seviyesine göre IAC uygulamasından sonra olası hemolitik anemi insidans oranındaki

düşüş, özellikle a‰¥0,75 g/kg vücut ağırlığı PRIVIGEN dozları ile tedavi edilen hastalarda belirgin

olmuştur.

Buna ek olarak 1 Ocak 2008 ile 30 Nisan 2019 arasında çalışma döneminin tamamı boyunca CIPD'si olan, 18 yaş altında 28 pediyatrik hastanın olduğu belirlenmiştir. Toplam 486 PRIVIGEN uygulaması yapılan CIPD'si olan pediyatrik hastaların hiçbirinde hemolitik anemi, AMS, akut böbrek yetmezliği, şiddetli anafilaktik reaksiyon veya tromboembolik olay meydana gelmemiştir. Tüm PRIVIGEN uygulamalarının %0,4'üne karşılık gelen iki hastada orta dereceli anafilaktik reaksiyon meydana gelmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Yetişkin ve pediyatrik hastalar arasında farmakodinamik özellikler açısından herhangi bir fark görülmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

İnsan normal immünoglobulini, intravenöz uygulamanın ardından, alıcının kan dolaşımında hemen ve tamamen biyoyararlanım sergiler.

Dağılım:

Plazma ile ekstravasküler sıvı arasında nispeten hızlı bir şekilde dağılır. İntravasküler ve ekstravasküler bölümler arasındaki dengeye yaklaşık 3 ila 5 gün sonra ulaşılır.

Biyotransformasyon:

IgG ve IgG kompleksleri retiküloendotelyal sistemde yıkılır.

Eliminasyon:

IgG ve IgG kompleksleri retiküloendotelyal sistemin hücrelerinde parçalanır. Yarılanma ömrü hastadan hastaya değişiklik gösterebilir.

PRIVIGEN'in farmakokinetik parametreleri primer immün yetmezlik sendromu olan hastalar üzerinde gerçekleştirilen klinik çalışmalarda belirlenmiştir (bkz. bölüm 5.1.). Farmakokinetik (PK) değerlendirmenin gerçekleştirildiği pivotal çalışmaya 25 hasta (13 a€“ 69 yaş arası) katılmıştır. Bu çalışmada PID hastalarında PRIVIGEN'in medyan yarılanma süresi 36,6 gün olmuştur. Bu çalışmanın uzatma PK alt çalışmasına 13 PID hastası (3-65 yaşında) katılmıştır. Bu çalışmanın sonuçları, PRIVIGEN'in medyan yarılanma süresinin 31,1 gün olduğunu göstermektedir (bkz. aşağıdaki tablo).

PID'si olan Hastalarda PRIVIGEN'in Farmakokinetik Parametreleri

Parametre	Pivotal çalışma (n=25) Medyan (aralık)	Uzatma çalışması (n=13) Medyan (aralık)
C(doruk düzeyi) g/L cinsinden	23,4 (10,4 a€“ 34,6)	26,3 (20,9 a€“ 32,9)
C(düşük düzey) g/ L cinsinden	10,2 (5,8 a€“ 14,7)	12,3 (10,4 a€“ 18,8) (3 haftalık program) 9,4 (7,3 a€“ 13,2) (4 haftalık program)
t(yarılanma ömrü) gün cinsinden	36,6 (20,6 a€“ 96,6)	31,1 (14,6 a€“ 43,6)

C: maksimum serum konsantrasyonu, C: minimum seviyedeki serum konsantrasyonu, t:

eliminasyon yarılanma ömrü

Pediyatrik popülasyon:

PID'si olan yetişkin ve pediyatrik hastalarda farmakokinetik parametrelerde herhangi bir farklılık görülmemiştir. CIDP'si olan pediyatrik hastalardaki farmakokinetik özelliklere ilişkin veri mevcut değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İmmünoglobulinler insan vücudunun normal bir bileşenidir. L-prolin esansiyel olmayan fizyolojik bir amino asittir.

Özellikle L-prolin yardımcı maddesine referansın yapıldığı birçok klinik öncesi çalışmada PRIVIGEN'in güvenliliği değerlendirilmiştir. Hiperprolinemi ile ilgili yayınlanan bazı çalışmalar, uzun süreli, yüksek dozlarda L-prolin kullanımının çok genç sıçanların beyin gelişimi üzerinde etkilerinin olduğunu göstermiştir.

Ancak dozlamanın PRIVIGEN'in klinik endikasyonlarını yansıtacak şekilde tasarlandığı çalışmalarda beyin gelişimi üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir. Klinik dışı veriler, güvenlilik farmakolojisi ve toksisite çalışmalarına dayanarak insanlar için herhangi bir özel riskin olmadığını göstermektedir.