5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Progestojenler ATC kodu: G03DA04

Etki mekanizması

Progesteron, korpus luteum ve plasentanın ana hormonu olan doğal bir progestojendir. Proliferasyon fazını sekretuar faza çevirerek endometrium üzerinde etki eder. PROGESTAN Kapsüller, endojen progesteronun tüm özelliklerine, tam salgı endometriumunun indüksiyonu ve özellikle gestajenik, antiöstrojenik, hafif antiandrojenik ve antialdosteron etkilerine sahiptir.

Klinik etkinlik ve güvenlik

Östrojenler endometriumun gelişimini kolaylaştırdığından, karşılanmamış östrojenler endometriyal hiperplazi ve kanser riskini artırır. Progesteron ilavesi, histerektomi yapılmamış kadınlarda östrojen kaynaklı endometriyal hiperplazi riskini büyük ölçüde azaltır.

Erken doğumun önlenmesi

Progesteron, uterus kasılmalarından sorumlu uyarıcı prostaglandinlerin üretimini sınırlayarak uterus sessizliğinin korunmasında hamilelik sırasında önemlidir. Progesteron ayrıca miyometriyum içinde kasılma ile ilişkili protein genlerinin (iyon kanalları, oksitosin ve prostaglandin reseptörleri ve boşluk bağlantıları) ekspresyonunu inhibe ederek servikal silinme ve yumuşamaya neden olabilen matris metalloproteinazların salınımını da sınırlar.

Maternal dolaşımdaki progesteron seviyeleri doğumdan önceki haftalarda önemli ölçüde değişmese de, term ve preterm doğum eyleminin başlangıcı, uterus seviyesinde progesteron aktivitesinin fonksiyonel olarak geri çekilmesi ile ilişkilidir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Progesteron doğal bir projestindir. Kimyasal yapısı insanda üretilene özdeştir.

Progesteron, beyaz, beyazımsı renkte kristale tozdur. Suda çözünmez, alkolde kolaylıkla çözünür, aseton ve yağ asitlerinde zor çözünür. Polimorfizm gösterir.

Progestan yumuşak kapsül, içinde beyaz homojen yağlı viskoz sıvı bulunan beyaz opak oval yumuşal kapsüllerdir.

Oral:

Emilim:

Mikronize progesteron sindirim sistemi tarafından emilir. Sağlıklı gönüllülerde yürütülen farmakokinetik çalışmalar, 2 kapsülün (200 mg) oral yoldan verilmesinden sonra plazma progesteron düzeylerinin 2,2 ±1,4 saatte 13,8ng/ml ± 2,9ng/ml C'a ulaştığını göstermiştir. Gözlenen eliminasyon yarı ömrü 16,8±2,3 saattir.

Dağılım:

Progesteron, başlıca serum albümin (%50-%54) ve transkortine (%43-%48) olmak üzere serum proteinlerine yaklaşık olarak %96-%99 oranında bağlanır.

Eliminasyon:

İdrarla atılım %95 oranında glikokonjuge metabolitler, özellikle 3α, 5β-pregnandiol (pregnandiol) şeklinde gözlenir.

Biyotransformasyon:

Progesteron esas olarak karaciğer tarafından metabolize edilir. Ana plazma metabolitleri, 20 α hidroksi- Δ 4 α- prenolon ve 5 α-di hidroprogesteron'dur.

Bazı progesteron metabolitleri safra ile atılır ve bunlar dekonjuge edilebilir ve redüksiyon, dehidroksilasyon ve epimerizasyon yoluyla bağırsakta daha fazla metabolize edilebilir. Ana plazma ve üriner metabolitleri, korpus luteumun fizyolojik salgılanması sırasında bulunanlara benzerdir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Mikronize progesteronun farmakokinetiği, uygulanan dozdan bağımsızdır. Bazı bireyler arası varyasyonlar olmasına rağmen, aynı bireysel farmakokinetik özellikler, pozolojinin uygun bireysel adaptasyonuna izin vererek ve ilaca öngörülebilir tepkileri göstererek birkaç ay boyunca korunmuştur.

Geriyatrik Populasyon:

Yukarıdaki yetişkinler ile aynıdır.

Vajinal:

Emilim:

Oral uygulamayı takiben, mikronize progesteron sindirim sistemi tarafından emilir. Sağlıklı gönüllülerde yürütülen farmakokinetik çalışmalar, iki adet 100 mg kapsülün (200 mg) oral yoldan verilmesinden sonra plazma progesteron düzeylerinin 2,2 ± 1,4 saatte 13,8ng/ml ± 2,9ng/ml C'a ulaştığını göstermiştir. Gözlenen eliminasyon yarı ömrü 16,8 ± 2,3 saattir.

Kişiler arası varyasyonlar olmasına rağmen, bireysel farmakokinetik özellikler, ilaca öngörülebilir tepkileri gösteren birkaç ay boyunca korunmuştur.

Vajinal uygulamayı takiben, mikronize progesteron hızla emilir ve günlük doza bağlı olarak 4-12 ng/ml aralığında stabil plazma seviyelerine oral uygulamaya göre çok daha az denekler arası varyasyon ile ulaşır.

Dağılım:

Progesteron, yaklaşık olarak %96-99 oranında serum proteinlerine, öncelikle serum albumin (% 50 a€“ 54) ve transkortin (% 43 - 48)'e bağlanır.

Eliminasyon:

Üriner eliminasyon %95 oranında, glokrokonjuge metabolitler, çoğunlukla 3 α, 5 β-pregnanediol (pregnandiol) şeklinde gözlenmiştir.

Biyotransformasyon:

Progesteron esas olarak karaciğer tarafından metabolize edilir.

Oral uygulamayı takiben, ana plazma metabolitleri 20 α hidroksi- Δ 4 α-prenolon ve 5 α-dihidro- progesterondur. Bazı progesteron metabolitleri safrada atılır ve bunlar dekonjuge edilebilir ve redüksiyon, dehidroksilasyon ve epimerizasyon yoluyla bağırsakta daha fazla metabolize edilebilir. Ana plazma ve idrar metabolitleri, korpus luteumun fizyolojik salgılanması sırasında bulunanlara benzer.

Vajinal uygulamayı takiben, ilk geçiş metabolizmasının olmaması nedeniyle sadece düşük plazma pregnanolon ve 5α-dihidro-progesteron seviyeleri tespit edilir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel, üreme ve gelişme toksisitesi ile ilgili konvansiyonel çalışmalara dayanan klinik olmayan veriler, insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamıştır.