RACE 2.5 mg 28 tablet Farmakolojik Özellikler
Ali Raif İlaç San. A.Ş.
[ 30 December 1899 ]
Ali Raif İlaç San. A.Ş.
[ 30 December 1899 ]
Farmakoterapötik grubu: Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim (ADE) İnhibitörleri ATC kodu: C09AA05
Ramipril ve ramiprilat insanlarda ve hayvanlarda ADE’yi İnhİbe eder. Ramipril karaciğerde aktif şekli olan ramiprilata dönüşen bir ön ilaçtır. Ramiprilin aktif metaboliti ramiprilat, bir dipeptidil karboksipeptidaz I {ADE, kininaz II) enzim inhibitörüdür. ADE anjiyotensin I’i vazokonstrüktör bir madde olan anjiyotensin H’ye dönüştürür. Anjiyotensin II ayrıca adrenal korteksten aldosteron salınımını uyarır. ADE’nin inhibisyonu, vazopressör aktivitede azalmaya ve aldosteron salınımında azalmaya yol açan plazma anjiyotensin II düzeyinde azalmaya yol açar. Ramiprilin hipertansiyon üzerindeki etkisi en azından kısmen dokudaki ve dolaşımdaki ADE aktivitesinin inhibisyonu ve böylece doku ve plazmada anjiyotensin II oluşumunun azalması sonucunda oluşmaktadır.
2.5-20 mg ramiprilin tek doz uygulanımından sonra 4 saat boyunca % 60-80 ADE inhibisyonu sağlanır, 24 saat sonra yaklaşık % 40-60 inhibisyon sağlanır. 2.0 mg veya daha yüksek ramiprilin çoklu doz alımıyla plazma ADE aktivitesinde, 4 saat boyunca % 90’dan fazla düşüş, kalan 24 saat boyunca % 80’in üzerinde inhibisyon sağlanır.
Emilim:
Oral yolla alındıktan sonra plazma doruk konsantrasyonlarına 1 saat içinde ulaşılır. Absorbsiyon oranı en az %50-60’tır ve besinler emilimi anlamlı olarak etkilemez. Ester gruplarının ayrılması ramiprilin, aktif diasit metaboliti olan ramiprilata dönüşmesine neden olur. İlacın alınmasından 2-4 saat sonra ramiprilatın plazma doruk konsantrasyonlarına ulaşılır.
Dağılım:
Ramiprilin serum proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık olarak % 73 ve ramiprilatın ise yaklaşık olarak % 56’dır ,
Biyotransformasvon:
Ramiprilin hemen hemen tamamı ramiprilata metabolize olur, Ramİprilatın ADE inhibitörü aktivitesi ramiprilin yaklaşık 6 katıdır. Ramipril ve ramiprilatın diketopiperazin ester, diketopiperazin asit, glukuronid türevleri ise inaktiftİr.
Elimİnasyon:
Ramiprilin oral yolla alımından sonra ana ilacın ve metabolitlerinin % 60’ı idrarla atılır ve yaklaşık olarak % 40’ı feçeste bulunur. Alınan ramipril dozunun % 2’sinden azı idrarla değişmemiş ilaç olarak atılır. 5 mg oral ramipril aynı dozda intravenöz olarak verilen ramipril ile kıyaslandığında; ramipril ve ramiprilatın mutlak biyoyararlanımı sırasıyla % 28 ve % 44 olmuştur.
Ramiprilatın plazma konsantrasyonları trifazik karakterde azalır (başlangıçta hızlı bir azalma, görünen eliminasyon fazı, terminal eliminasyon fazı). Başlangıçtaki hızlı azalma ana İlacın periferik kompartmana dağılması ve sonra plazma ve dokudaki ADE’ye bağlanması ile karakterizedir ve 2-4 saatlik yan ömrü vardır. ADE’ye potent olarak bağlanması ve enzimden yavaş aynlması yüzünden ramiprilat iki eliminasyon fazı gösterir.
Görünen eliminasyon fazı serbest ramiprilatın klirensi ile uyumludur ve 9-18 saatlik yan ömrü vardır. Terminal eliminasyon fazının uzun bir yan ömrü vardır ve belki de ADE/ramiprilat kompleksinin bağlanma/aynlma kinetiklerini gösterir. Bu ilacın birikmesine katkıda bulunmaz. 5-10 mg ramiprilin günlük çoklu dozlarından sonra terapötik doz aralığında ramiprilat konsantrasyonlannın yan ömrü 13-17 saat olmuştur. Günde tek doz kullanımda ramiprilatın kararlı durum plazma konsantrasyonlarına dördüncü dozda ulaşılmıştır. Ramiprilatın kararlı durum plazma konsantrasyonlan ramiprilin ilk dozundan sonra görülen konsantrasyondan biraz daha fazladır (özellikle düşük dozda 2.5 mg) fakat bu farkın klinik önemi yoktur.
Doğrusallık/Doğrusal olmayan Durum:
Doz arttıkça ramipril ve ramiprilatın kan konsantrasyonlan da artar fakat tam olarak doz orantılı değildir. Ramiprilatın 24 saatlik eğri altı alan değeri (E A A) 2.5-20 mg’lık doz aralığında doz orantılıdır.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Böbrek yetmezliğinde farmakokinetik:
Kreatinin klirensi 40 ml/dak/1.73 m2 den daha az olan hastalarda ramiprilatın doruk düzeyleri yaklaşık olarak iki mislidir ve 5 misline kadar çıkabilir. Çoklu doz uygulama!arında bu grup hastalarda ramiprilatın EAA düzeyleri, ilacı benzer dozlarda alan renal fonksiyonu normal olan hastalara göre 3-4 kat daha fazladır. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ramiprilin ramiprilat ve metabolitlerinin idrarla atılımı azalmıştır. Normal olgularla kıyaslandığında kreatinin klirensi 40 ml/dak/1.73 m2,den daha az olan hastaların ramiprilat doruk ve çukur düzeyleri daha yüksektir ve doruk konsantrasyonlarına biraz daha uzun zamanlarda ulaşılır.
Karaciğer yetmezliğinde farmakokinetik:
Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, hepatik esterazlann azalmış aktivitesi nedeniyle olsa gerek ramiprilin ramiprilata metabolizasyonun daha yavaş olduğu görülür. Bu hastalarda plazma ramipril düzeyleri yaklaşık 3 misli artar. Bununla birlikte bu hastalarda ramiprilatın doruk konsantrasyonları, karaciğer fonksiyonu normal olan hastalarda görülenden farklı değildir ve verilen dozun plazma ADE aktivitesi üzerine etkisi karaciğer fonksiyonuna bağlı olarak değişmez.
Akut ve kronik toksisite
Sıçanlarda ve farelerde 10-11 mg/kg’lık ramiprilin tek dozu anlamlı 1 etalite ile sonuçlanmıştır. Köpeklerde, 1 g/kg oral dozlarında yalnızca orta derecede gastrointestinal bozukluk oluşturmuştur. İnsanda doz aşımına ilişkin sınırlı sayıda veri mevcuttur. Klinik belirtiler büyük olasılıkla hipotansiyona bağlanan semptomlardır.
Teratojenite
Gebe sıçanlar, tavşanlar ve cynomolgus maymunlarında yapılan çalışmalarda ramiprilin teratojenik etkisinin olmadığı görülmüştür. Vücut yüzey alanına göre insan için önerilen dozların 400 misli dozlarda sıçanlarda ve maymunlarda, 2 misli dozlarda tavşanlarda teratojenik etki göstermemiştir.
Fertilite ve üreme
Sıçanlarda ramiprilin 500 mg/kg/gün dozlanyla yapılan bir çalışmada fertilite üzerine advers etki oluşturmamıştır.
Karsinojenite ve mutajenite
Sıçanlara 24 aya kadar gavaj yoluyla 500 mg/kg/gün dozlarına kadar ya da farelere 18 aya kadar 1000 mg/kg/gün dozlarına kadar ramipril verildiğinde tümörijenik etkisi olduğuna dair bir kanıt bulunamamıştır. (Her iki türde de verilen dozlar vücut yüzey alanına göre insan için önerilen maksimum dozların yaklaşık 200 misli dozlardır). Bakterilerde Ames testinde, farelerde mikronükleus testinde, insan hücresinde proglanmamış DNA sentezi testinde ya da cin hamsteri över hücrelerinde gen mutasyonu çalışmalarında mutajenik aktivite bulunmamıştır. Ames testinde ramiprilin birçok metaboliti ve parçalanma ürünü de negatif olarak bulunmuştur.