5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anti-Parkinson İlaçlar, Monoaminoksidaz a€“ B inhibitörleri

ATC kodu: N04BD02

Etki mekanizması:

Rasajilinin striatumdaki ekstraselüler dopamin düzeylerinde bir artışa neden olabilen güçlü ve irreversibl bir MAO-B selektif inhibitörü olduğu gösterilmiştir. Rasajilinin dopaminerjik motor disfonksiyon modellerinde görülen yararlı etkileri, olasılıkla yüksek dopamin düzeyi ve sonrasında artmış dopaminerjik aktivite aracılığıyla oluşmaktadır.

1-Aminoindan, aktif bir ana metabolittir ve bir MAO-B inhibitörü değildir.

Klinik çalışmalar:

Monoterapi:

Çalışma I'de, 404 hasta; plasebo (138 hasta), günde 1 mg rasajilin (134 hasta) veya günde 2 mg rasajilin (132 hasta) almaları için rastgele seçilmiş ve 26 hafta boyunca tedavi edilmişlerdir. Aktif bir karşılaştırma ajanı yoktur.

Bu çalışmada, primer etkililik ölçümü, Birleşik Parkinson Hastalığı Derecelendirme Ölçeği (UPDRS, bölüm I-III) toplam puanında başlangıca göre değişimdir. Başlangıçtan 26. Hafta/ çalışma sonuna kadar ortalama değişim arasındaki fark (LOCF, Son Gözlemin İleri Taşınması) istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (UPDRS, bölüm I-III: Rasajilin 1 mg ile plasebo karşılaştırması -4,2, %95 GA [-5,7, -2,7]; p<0,0001; rasajilin 2 mg ile plasebo

karşılaştırması - 3,6, %95 GA [-5,0, -2,1]; p<0,0001, UPDRS Motor, bölüm II: Rasajilin 1 mg

ile plasebo karşılaştırması -2,7, %95 GA [-3,87, -1,55], p<0,0001; rasajilin 2 mg ile plasebo

karşılaştırması -1,68, %95 GA [-2,85, -0,51], p=0,0050). Hafif dereceli hastalığı olan bu hasta popülasyonunda orta dereceli olmakla birlikte etkisi kanıtlanmıştır. Yaşam kalitesi üzerinde (PD-QUALIF ölçeği ile değerlendirilen) anlamlı ve yararlı etkisi vardır.

Adjuvan Tedavi

Çalışma II'de hastalar, plasebo (229 hasta), günde 1 mg rasajilin (231 hasta) veya levadopa (LD)/dekarboksilaz inhibitörünün planlanan dozları ile birlikte 200 mg COMT inhibitörü olan entakapon almaları için rastgele seçilmiş ve 18 hafta boyunca tedavi edilmişlerdir. Çalışma III'te hastalar, plasebo (159 hasta), günde 0,5 mg rasajilin (164 hasta), veya günde 1 mg rasajilin (149 hasta) almak üzere rastgele seçilmiş ve 26 hafta boyunca tedavi edilmişlerdir.

Her iki çalışmada da etkinliğin primer ölçüsü, başlangıçtan tedavi süresince gün boyunca a€œOFFa€ durumunda geçirilen ortalama süredeki değişiklik olmuştur (değerlendirme muayenelerinin her birinden önce 3 günde tamamlanan a€œ24 saatlika€ ev günlüklerinden belirlenmiştir).

Çalışma II'de plasebo ile karşılaştırıldığında a€œOFFa€ durumunda geçirilen süredeki ortalama değişiklik -0,78 saat, %95 GA [-1,18, -0,39] bulunmuştur (p<0,0001). Entakapon grubunda OFF süresindeki 0,8 saatlik ortalama toplam günlük azalma 1 mg rasajilin grubunda gözlenen ile benzer olmuştur. Çalışma III'te plasebo ile karşılaştırıldığında ortalama değişiklik -0,94 saat, (%95 GA [-1,2, -0,41], p<0,0001). Rasajilin 0,5 mg grubu ile plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme de vardır, ancak iyileşmenin büyüklüğü daha düşüktür. Birincil etkililik son noktası için sonuçların sağlamlığı, bir dizi ek istatistiksel modelde doğrulanmıştır ve üç kohortta (protokol ve tamamlayıcı başına ITT) gösterilmiştir.

Etkinliğin sekonder ölçütleri muayene eden tarafından yapılan düzelmenin global değerlendirmelerini (OFF döneminde Günlük Yaşam Aktiviteleri (ADL) alt ölçeği ve ON döneminde UPDRS motor skorları) içermektedir. Rasajilin plasebo ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı fayda göstermiştir.

Çalışma IV, eşlik eden levodopa tedavisi olmaksızın rasajilin 1 mg'ı dopamin agonistlerine eşlik eden tedavi olarak araştıran 18 haftalık bir çift kör, randomize, plasebo kontrollü, paralel grup çalışmasıdır. Hastalara ≥ 30 gün süreyle stabil dozda, ancak Parkinson hastalığının semptomlarını kontrol etmek için yeterli olmayan dozlarda dopamin agonist (ropinirol, ortalama 8 mg/gün veya pramipeksol, ortalama 1,5 mg/gün) tedavisi uygulanmıştır.

Çalışma IV'de 321 hastaya rasgele şekilde plasebo (162 hasta) veya rasajilin 1 mg/gün (159 hasta) verilmiş ve hastalar başlangıç sonrası değerlendirmeye tabi tutulmuştur. Parkinson hastalığının ortalama süresi yaklaşık 2 yıl (aralık: 0,1 ila 14,5 yıl) idi.

Birincil etkililik ölçüsü, Birleşik Parkinson Hastalığı Derecelendirme Ölçeği (UPDRS) [zihinsel aktivite (Bölüm I) + günlük yaşam aktiviteleri (ADL) (Bölüm II) + motor fonksiyon (Bölüm III)] toplam skorunda başlangıçtan değişikti.

Çalışma IV'de rasajilin1 mg, birincil etkililik ölçümünde plasebodan üstün bulunmuştur.

Çalışma IV'deki Toplam UPDRS Skorunda Değişiklik:

	Başlangıç skoru	Başlangıçtan sonlanıma kadar değişim skoru*	p-değerine karşılık plasebo
Plasebo	29,8	-1,2	---
1 mg Rasajilin	32,1	-3,6	0,012

*Başlangıçtan itibaren negatif değişiklik, UPDRS artışına işaret etmektedir.

UPDRS'nin münferit alt ölçeklerinin ikincil sonlanım değerlendirmesi, rasajilinin UPDRS skoru üzerindeki genel etkisinden ağırlıklı olarak UPDRS Bölüm III motor alt ölçeğinin ilgili olduğunu göstermektedir.

Çalışma IV'deki Sekonder Etkililik Ölçümleri:

	Başlangıç (skor)	Başlangıçtan sonlanıma kadar değişim skoru*
UPDRS Bölüm II ADL (Günlük Yaşam Aktiviteleri) alt ölçek skoru
Plasebo	7,9	0,4
1 mg rasajilin	8,6	-0,3
UPDRS Bölüm III Motor alt ölçek skoru
Plasebo	20,4	-1,2
1 mg rasajilin	22,2	-3,7

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Kadın ve erkeklerde farmakokinetik profili benzerdir.

Emilim:

Rasajilin hızla absorbe edilir ve doruk plazma konsantrasyonuna (C) yaklaşık 0,5 saatte ulaşır. Tek bir rasajilin dozunun mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %36'dır. Besinler rasajilinin Tdeğerini etkilememekle beraber, rasajilin çok yağlı bir yemekle birlikte alındığında Cve eğri altı alan (EAA) değerleri sırasıyla yaklaşık %60 ve %20 oranlarında azalır. EAA değeri anlamlı olarak etkilenmediği için, rasajilin yemeklerle birlikte veya tek başına alınabilir.

Dağılım:

Tek bir i.v. rasajilin dozu sonrasında ortalama dağılım hacmi 243 litredir: C ile işaretlenmiş tek bir oral rasajilin dozu sonrasında, plazma protein bağlanması, yaklaşık %60 ila %70'dir.

Biyotransformasyon:

Rasajilin karaciğerde tama yakın biyotransformasyona uğrar. Rasajilin metabolizması iki ana yoldan ilerler: 1-aminoindan, 3-hidroksi-N-proparjil-1 aminoindan ve 3-hidroksi-1- aminoindan sağlamak için N-dealkilasyon ve/veya hidroksialkilasyon. İn vitro deneylere göre, rasajilin metabolizmasının her iki etki yolu da sitokrom P450 sistemine bağımlıdır ve CYP1A2, rasajilin metabolizmasında yer alan ana izoenzimdir. Rasajilin ve metabolitlerinin konjügasyonunun, glükuronatları meydana getirmek üzere ana eliminasyon yolu olduğu da

görülmüştür. Ex vivo ve in vitro deneylerle rasajilinin majör CYP450 enzimlerinin inhibitörü ya da indükleyicisi olmadığı gösterilmiştir (bkz. bölüm 4.5).

Eliminasyon:

C ile işaretlenmiş rasajilinin oral olarak verilmesinden sonra, primer olarak idrar yoluyla

(%62,6) ve sekonder olarak feçesle (%21,8) eliminasyon gerçekleşmiştir ve dozun toplam

%84,4'ü 38 günlük bir dönemde elimine edilmiştir. Rasajilinin %1'inden azı, idrar yoluyla değişmeden atılmıştır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Rasajilin farmakokinetiği 0,5-2 mg doz aralığında doğrusaldır. Sonlanma yarı ömrü 0,6-2 saattir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Karaciğer bozukluğu olan hastalar:

Hafif karaciğer bozukluğu olan hastalarda EAA ve Cdeğerleri sırasıyla %80 ve %38 artmıştır. Orta düzeyde karaciğer bozukluğu olan hastalarda EAA ve Cdeğerleri sırasıyla

%568 ve %83 artmıştır (bkz. bölüm 4.4).

Böbrek bozukluğu olan hastalar:

Hafif (Kreatinin klerensi 50-80 mL/dakika) ve orta düzeyde (Kreatinin klerensi 30-49 mL/dakika) böbrek bozukluğu olan hastalarda, rasajilinin farmakokinetik özellikleri sağlıklı kişilerdekine benzerdir.

Geriyatrik hastalar:

Yaş, rasajilinin farmakokinetik özellikleri üzerinde önemsiz etkiye sahiptir (bkz. bölüm 4.2).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisinin konvansiyonel çalışmalarına (yinelenen doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenite, üreme ve gelişim), dayanan klinik öncesi veriler insanlara yönelik özel bir tehlikenin ortaya çıkmadığını göstermiştir.

Rasajilin, bakteri veya hepatosit kullanılan çeşitli in vitro ve in vivo sistemlerde genotoksik potansiyel göstermemiştir. Rasajilin, aktif metabolit varlığında, klinik kullanım koşullarında erişilemeyen aşırı sitotoksik konsantrasyonlarda kromozomal anomali artışını indüklemiştir.

Sistemik olarak rasajiline maruz kalan sıçanlarda (insanlarda günde 1 mg doz uygulandığında beklenen plazma düzeylerinin 84-339 katı) rasajilin karsinojen etki oluşturmamıştır. Sistemik uygulamaya maruz kalan farelerde, (insanlarda günde 1 mg doz uygulandığında beklenen plazma düzeylerinin 144-213 katı) kombine bronşiyal/alveolar adenom ve/veya karsinomun insidansının arttığı gözlenmiştir.