4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Yeni veya yeniden ortaya çıkan influenza virüs enfeksiyonları (diğer anti-influenza virüs

ajanlarının etkili olmadığı ya da yetersiz olduğu olgularla sınırlıdır) tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Erişkinlerde doz aşağıdaki şekilde verilir:

1. gün: sabah 1600 mg (8 tablet) ve akşam 1600 mg (8 tablet) olmak üzere günde iki kez

2-5. günler: sabah 600 mg (3 tablet) ve akşam 600 mg (3 tablet) olmak üzere günde iki kez

verilir.

Kullanım süresi 5 gündür.

Uygulama şekli:

Oral uygulanır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

Farmakokinetik çalışmada karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda favipiravir plazma seviyesinde artış bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 5.2).

Böbrek yetmezliğinde kullanımı konusunda veri mevcut değildir. Ancak gut hastaalrı ya da gut

öyküsü olan hastalarda ve hiperürisemili hastalarda (kan ürik asit seviyesi artabilir ve semptomlar ağırlaşabilir) dikkatli kullanılmalıdır.(Bkz.Bölüm 4.4)

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda kullanımı mevcut değildir. Favipiravir çocuklarda denenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda sıklıkla fizyolojik işlevler azaldığından, RAVİRAN, yaşlı hastalara genel koşulları

izlenerek dikkatle uygulanmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

RAVİRAN aşağıda belirtilen hastalarda kontrendikedir.

Hamile olduğu bilinen veya hamile olduğundan şüphelenilen kadınlar (Hayvan çalışmalarında erken embriyonik ölümler ve teratojenisite gözlenmiştir Bkz. Bölüm 4.6).

İlacın herhangi bir bileşenine karşı aşırı duyarlılık öyküsü olan hastalar.

RAVİRAN çocuklarda kullanılmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hayvan çalışmalarında erken embriyonik ölümler ve teratojensite gözlenmesi sebebiyle gebe ya da gebelik şüphesi olan kadınlarda favipiravir kullanılmamalıdır (Bkz.Bölüm 4.3 ve 4.6).

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara favipiravir uygulamadan önce negatif gebelik testi onaylanmalıdır. Tedavi sırasında ve tedavi sonlanımından sonraki 7 gün süresince en etkili kontrasepsiyon metodunun kullanılması ve tüm riskler konusunda hasta bilgilendirilmelidir (Bkz.Bölüm 4.6). Tedavi sırasında gebelik şüphesi olur ise tedavi derhal kesilmeli ve doktora başvurulmalıdır.

Favipiravir sperm içerisinde dağılır. Bu tıbbi ürün erkek hastalara uygulanırken tedavi sırasında ve tedavi sonlanımından sonraki 7 gün süresince en etkili kontrasepsiyon metodunun (erkekler kondom kullanmalıdır) kullanılması ve tüm riskler konusunda hasta bilgilendirilmelidir.Ayrıca gebe kadınlar ile cinsel ilişkiye girilmemesi konusunda hasta bilgilendirilmelidir.(Bkz.Bölüm 4.6).

Tedaviden önce hasta ve aile bireylerine etkililik ve riskler (fetüs maruziyeti riski de dahil)açıklanmalıdır.

Kullanımdan önce favipiravir kullanımının gerekliliği dikkatli bir şekilde incelenmelidir.

Favipiravir yeni veya yeniden ortaya çıkan virüs enfeksiyonları için kullanılmamıştır. Advers olaylar ve klinik çalışma sonuçlarına ilişkin bilgiler onaylanan dozdan daha düşük dozlarla yürütülen Japon klinik çalışmalarına dayanmaktadır.

Favipiravir bakteriyel enfeksiyonlara karşı etkili değildir. Favipiravirin çocuklarda kullanımı mevcut değildir.

Tedavi, influenza benzeri semptomların görülmesinden hemen sonra başlatılmalıdır.

Favipiravir yeni veya yeniden ortaya çıkan virüs enfeksiyonları için kullanılmamıştır. Advers olaylar ve klinik çalışma sonuçlarına ilişkin bilgiler onaylanan dozdan daha düşük dozlarla yürütülen Japon klinik çalışmalarına dayanmaktadır.

Gut hastalığı ya da gut geçmişi olan hastalarda, hiperürisemili hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Kan ürik asit düzeyi artabilir ve semptomlar ağırlaşabilir (Bkz. Bölüm 4.8).

Onaylı dozlar ile favipiravirin etkinlik ve güvenliliğini ölçmek için klinik çalışmalar yapılmamıştır. Onaylı dozaj, influenza virüsü enfeksiyonlu olan hastalarda yapılan plasebo kontrollü bir faz I/II klinik çalışmasının sonuçlarına ve yapılan farmakokinetik çalışma sonuçlarına dayanılarak belirlenmiştir. Farmakokinetik çalışmalarda karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda favipiravir plazma düzeylerinde artış bildirilmiştir. (Bkz. Bölüm 5.2)

Nedensel ilişkisi bilinmemesine rağmen, favipiravir dahil anti-influenza virüs ajanlarının kullanımının ardından anormal davranış gibi psikonörotik semptomlar bildirilmiştir. Çocukların ve reşit olmayanların tedavisinde, anormal davranışlardan kaynaklanan düşme gibi bir kaza durumunu önlemek için hastalara ve ailelerine, anti-influenza virüs ajanlar ile tedaviye başlandıktan sonra anormal davranışların gelişebileceği ve çocuklar/reşit olmayanlar evde tedavi edildiklerinde en az 2 gün yalnız kalmamaları konusunda düzenleme yapmaları için bilgi verilmelidir. İnfuenza ensefalopatisi ile ilişkili benzer semptomlar bildirilmiş olsa bile yukarıda belirtildiği şekilde bilgilendirme yapılmalıdır.

İnfluenza enfeksiyonu bakteriyel enfeksiyonlarla komplike olabilir veya influenza benzeri semptomlarla karıştırılabilir. Bakteriyel enfeksiyon durumunda veya bakteriyel enfeksiyon olduğundan şüpheleniliyorsa, anti-bakteriyel ajanların uygulanması gibi uygun önlemler alınmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Favipiravir, sitokrom P-450 (CYP) ile metabolize edilmez, çoğunlukla aldehid oksidaz (AO) ve kısmen de ksantin oksidaz (KO) ile metabolize edilir. Favipiravir, AO ve CYP2C8'i inhibe eder, ancak CYP'i indüklemez (Bkz. Bölüm 5.2).

İlaçlar	Belirtiler, Semptomlar ve Tedavi	Mekanizma ve Risk Faktörleri
Pirazinamid	Günde bir defa 1,5 g Pirazinamid ve günde iki defa 1200 mg/400 mg Favipiravir uygulandığında kan ürik asit seviyesi artar; tek başına pirazinamid verildiğinde kan ürik asit seviyesi 11,6 mg / dL iken Favipiravir ile kombinasyon halinde kullanıldığında 13,9 mg / dL olmuştur.	Renal tübülde ürik asitin yeniden emilmesi daha da artar.
Repaglinid	Repaglinidinkandüzeyiartabilirverepaglinid'e	CYP2C8'in

Favipiravir'in aşağıda belirtilen ilaçlarla birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır

	bağlı advers reaksiyonlar meydana gelebilir.	repaglinid düzeyini arttırır.
Teofilin	Favipiravir'in kan seviyesi artabilir ve Favipiravir'e bağlı advers reaksiyonlar meydana gelebilir.	Ksantin oksidaz (KO) ile etkileşim Favipiravir'in kan seviyesini arttırabilir.
Famsiklovir Sulindak	Bu ilaçların etkililiği azalabilir.	Aldehid oksidaz (AO)'ın Favipiravir ile inhibisyonu, bu ilaçların aktif formlarının kan düzeylerini azaltabilir.

İlaç etkileşimleri:

In vitro: Favipiravir doza ve zamana bağlı bir şekilde geri dönüşü olmayan AO'yu inhibe etmiş ve doza bağlı bir şekilde CYP2C8'i inhibe etmiştir.KO için inhibitör aktivite yoktur ve CYP1A2,2C9,2C19,2D6,2E1 ve 3A4 için zayıf inhibitör aktivite vardır. Hidroksillenmiş metabolit CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4'e zayıf inhibitör aktivite göstermiştir.

Favipiravirin CYP üzerindeki indüktif etkisi gözlenmemiştir.

İlaç-ilaç etkileşimi klinik çalışmalar:

Birlikte uygulanan ilaçların favipiravir'in farmakokinetiği üzerine etkileri

Birlikte kullanılan ilaçlar ve dozları	Favipiravir dozu	n	Dozlama aralığı	Favipiravir için parametre oranı (% 90 CI GA) (Birlikte uygulanan / tek uygulanan)
				C	EAA
Teofilin 1-9. günler günde iki defa 200mg, 10.gün günde bir defa 200mg	6.gün günde iki defa 600 mg, 7-10. günler günde bir defa 600 mg	10	6.gün	1,33ï¼»1,19- 1,48ï¼½	1,27ï¼»1,15- 1,40ï¼½
			7.gün	1,03ï¼»0,92- 1,15ï¼½	1,17ï¼»1,04- 1,31ï¼½
Oseltamivir 1-5. günler günde iki defa 75mg, 6.Gün günde bir defa 75mg	5. gün günde iki defa 600 mg, 6. gün günde bir defa 600 mg	10	6.gün	0,98ï¼»0,87- 1,10ï¼½	1,01ï¼»0,91- 1,11ï¼½

1-3. günler günde bir defa raloksifen 60 mg	1. gün günde iki defa 1200mg, 2. gün günde iki defa 800mg, 3. gün günde bir defa 800mg	17	1.gün	1ï¼»0,90- 1,10ï¼½	1,03ï¼»0,95- 1,12ï¼½
			3.gün	0,90ï¼»0,81- 0,99ï¼½	0,85ï¼»0,79- 0,93ï¼½
Hidralazin 1 ve 5. günler günde bir defa 5 mg	1. gün 1200mg / 400mg, 2. ila 4.günler günde iki defa 400mg, 5.gün günde bir defa 400mg	14	1.gün	0,99ï¼»0,92- 1,06ï¼½	0,99ï¼»0,92- 1,07
			5.gün	0,96ï¼»0,89, 1,04ï¼½	1,04ï¼»0,96- 1,12ï¼½

(1) Japon olmayan popülasyonun sonuçlarıdır.

Favipiravir'in, birlikte kullanılan ilaçların farmakokinetiği üzerine etkileri

Birlikte kullanılan ilaçlar ve dozları	Favipiravir dozu	n	Dozlama aralığı	Favipiravir için parametre oranı (% 90 CI) (Birlikte uygulanan / tek uygulanan)
				C	EAA
Teofilin 1-9. günler günde iki defa 200 mg, 10.gün günde bir defa 200 mg	6.gün günde iki defa 600mg, 7- 10. günler günde bir defa 600mg	10	7.gün	0,93ï¼»0,85- 1,01ï¼½	0,92ï¼»0,87- 0,97ï¼½
			10.gün	0,99ï¼»0,94- 1,04ï¼½	0,97ï¼»0,91- 1,03ï¼½

Oseltamivir 1-5. günler günde iki defa 75 mg, 6.gün günde bir defa 75 mg	5. gün günde iki defa 600 mg, 6. gün günde bir defa 600 mg	10	6.gün	1,10ï¼»1,06- 1,15ï¼½	1,14ï¼»1,10- 1,18ï¼½
Asetaminofen 1 ve 5.günde günde 1 kez 650 mg	1. gün günde iki defa 1200 mg, 2. ile 4. gün günde iki defa 800 mg, 5. günde günde bir defa 800 mg	28	1.gün	1,03ï¼»0,93- 1,14ï¼½	1,16ï¼»1,08- 1,25ï¼½
			5.gün	1,08ï¼»0,96- 1,22ï¼½	1,14ï¼»1,04- 1,26ï¼½
Noretindron / Etinil Estradiol kombinasyonu 1 ila 5. günler günde bir defa 1 mg / 0,035 mg	1. gün günde iki defa 1200 mg, 2. ile 4. gün günde iki defa 800 mg, 5. gün günde bir defa 800 mg	25	12.gün	1.23ï¼»1.16, 1.30ï¼½	1.47ï¼»1.42, 1.52ï¼½
			12.gün	1,48ï¼»1,42- 1,54ï¼½	1,43ï¼»1,39- 1,47ï¼½
13.gün günde 0,5 mg Repaglinid	1. gün günde iki defa 1200 mg, 2. ile 4. gün günde iki defa 800 mg, 5. gün günde bir defa 800 mg	17	13.gün	1,28ï¼»1,16- 1,41ï¼½	1,52ï¼»1,37- 1,68ï¼½
Hidralazin 1 ve 5. gün günde bir defa 5 mg	1. gün 1200mg / 400mg, 2. ila 4.günler günde iki defa 400 mg, 5.gün günde bir defa 400 mg	14	1.gün	0,73ï¼»0,67- 0,81ï¼½	0,87ï¼»0,78- 0,97ï¼½
			5.gün	0,79ï¼»0,71- 0,88ï¼½	0,91ï¼»0,82- 1,01ï¼½

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: X

Gebelik durumunda veya gebelik şüphesi olan kadınlarda uygulanmaz.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Favipiravir çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda uygulanırken, tedaviye başlamadan önce gebelik testi yapılmalı ve negatif gebelik test sonucu doğrulanmalıdır. Hastaya riskler tam olarak açıklanmalı ve tedavi sonunda ve sonrasında 7 gün boyunca partneriyle birlikte en etkili doğum kontrol yöntemlerinin kullanması gerektiği iyice açıklanmalıdır. Tedavi sırasında hamilelikten şüpheleniliyorsa, tedavi derhal bırakılmalı ve hasta, bir doktora danışmalıdır.

Gebelik dönemi

RAVİRAN, hamile olduğu bilinen veya şüphelenilen kadınlara uygulanmamalıdır.

Hayvan çalışmalarında klinik maruziyete benzer veya daha düşük maruziyet düzeylerinde erken embriyonik ölümler (sıçanlar) ve teratojensite (maymun, fare, sıçan ve tavşanlar) gözlenmiştir. (Bkz.Bölüm 5.3)

Favipiravir'in gebelik döneminde uygulandığı takdirde ciddi doğum kusurlarına yol açtığından şüphelenilmektedir.

Favipiravir gebelik döneminde kontrendikedir.

Laktasyon dönemi

RAVİRAN, laktasyon döneminde uygulandığında emzirme durdurulmalıdır (Favipiravirin ana metaboliti olan hidroksillenmiş formunun anne sütüne geçtiği bulunmuştur).

Üreme yeteneği/ Fertilite

Favipiravir sperm içerisinde dağılır. İlaç erkek hastalara uygulandığında tüm riskler açıklanmalı ve tedavi sırasında ve tedavi sonlandıktan 7 gün sonrasına kadar cinsel ilişkide en etkili doğum kontrol metotlarının kullanılması gerektiği konusunda derinlemesine bilgi verilmelidir. (erkekler kondom kullanmalıdır.)

Hayvan çalışmalarında sıçanlarda (12 haftalık) ve genç köpeklerde (7 ila 8 aylık) testiste histopatolojik değişiklikler ve farelerde (11 haftalık) anormal sperm bulguları bildirilmiştir. İlaç kesildikten sonra bu çalışmalarda iyileşme veya iyileşme eğilimi gözlenmiştir. (Bkz. Bölüm 5.3)

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Favipiravir dahil anti-influenza virüs ajanlarının uygulanmasından sonra anormal davranış gibi psikonörotik semptomlar bildirildiğinden ve bulanık görme yapabileceğinden hastalar araç ve makine kullanma konusundauyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Tüm ilaçlarda olduğu gibi,RAVİRAN'ın içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler olabilir

Advers ilaç reaksiyonları aşağıdaki sıklık derecesine göre belirtilmiştir:

Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1000 ila < 1/100); seyrek (≥ 1/10000 ila <1/1000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Favipiravir hiçbir zaman onaylanmış dozaj ile verilmemiştir. Japonya'da yapılan klinik çalışmalarda ve global faz III çalışmasında (onaylanan dozajdan daha düşük doz seviyeleri ile yapılan çalışmalar), güvenlik açısından değerlendirilen 501 hastanın 100'ünde (% 19,96) (anormal laboratuvar test değerleri dahil) advers reaksiyonlar gözlenmiştir. Başlıca advers reaksiyonlar 24 hastada (% 4,79) kan ürik asit seviyesinin yükselmesi, 24 hastada (% 4,79) ishal, 9 hastada (% 1,80) nötrofil sayısında azalma, 9 hastada (%1,80) AST (GOT) artışı, 8 olguda (% 1,60) ALT (GPT) artışı gözlemlenmiştir.

1) Klinik olarak anlamlı advers reaksiyonlar (benzer ilaçlar)

Diğer anti-influenza virüsü ajanları (benzer ilaçlar)ile aşağıdaki klinik olarak anlamlı advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Hastalar dikkatle izlenmeli ve herhangi bir anormallik gözlenirse tedavi kesilmeli ve uygun önlemler alınmalıdır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Bilinmiyor: Beyaz kan hücresi sayısında azalma, nötrofil sayısında azalma, trombosit sayısında

azalma

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Bilinmiyor: Şok, anafilaksi

Psikiyatrik hastalıklar:

Bilinmiyor: Nörolojik ve psikiyatrik belirtiler (bilinç bozukluğu, anormal davranış, delirium, halüsinasyon, sanrı, konvülsiyon vb.)

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediyastinal hastalıklar:

Bilinmiyor: Zatürre

Gastrointestinal hastalıklar:

Bilinmiyor: Hemorajik kolit

Hepatobiliyer hastalıklar:

Bilinmiyor: Hepatit fulminan, karaciğer fonskiyon bozukluğu, sarılık

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Bilinmiyor: Toksik epidermal nekroliz (TEN), okülomukokutanöz sendrom (Stevens-Johnson

Sendromu)

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:

Bilinmiyor: Akut böbrek hasarı

Aşağıdaki advers reaksiyonlar, Japon klinik çalışmalarında ve küresel faz III klinik çalışmada gözlenen advers reaksiyonlardır (onay dozundan daha düşük doz seviyeleriyle yapılan çalışmalar). Bu advers reaksiyonlar meydana gelirse, semptomlara göre uygun önlemler alınmalıdır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Yaygın: Nötrofil sayısında azalma, beyaz kan hücresi sayısında azalma

Yaygın olmayan: Beyaz kan hücresi sayısında artış, retikülosit sayısında azalma, monosit artışı

Göz hastalıkları:

Yaygın olmayan: Bulanık görme,göz ağrısı

Kulak ve iç kulak hastalıkları:

Yaygın olmayan: Vertigo

Kardiyak hastalıklar:

Yaygın olmayan: Supraventriküler ekstrasistoller

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Yaygın: Kanda ürik asit artışı, kan trigliserit artışı

Yaygın olmayan: İdrarda glikoz varlığı, kan potasyumunda azalma

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediyastinal hastalıklar:

Yaygın olmayan: Astım, orofaringeal ağrı, rinit, nazofarenjit, tonsilde polip

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın: İshal (%4,79)

Yaygın olmayan: Bulantı, kusma, karın ağrısı, karın rahatsızlığı, duodenum ülseri, hematokezya, gastrit, disguzi

Hepatobiliyer hastalıklar:

Yaygın: AST (GOT) artışı, ALT (GPT) artışı, γ-GTP artışı Yaygın olmayan: Kan ALP artışı, kan bilirubin artışı

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın olmayan: Pigmentasyon, morarma, döküntü, egzama, kaşıntı

Araştırmalar:

Yaygın olmayan: İdrarda kan, kan CPK düzeylerinde artış

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonların raporlanması büyük önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Veri bulunmamaktadır. Aşırı dozda alınması durumunda toksik yan etkilere yol açabilir. Özel bir antidotu olmadığından semptomatik tedavi yapılmalıdır.