4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

REAGILA yetişkin hastalarda şizofreni tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Kariprazinin önerilen başlangıç dozu günde bir kez 1,5 mg'dır. Sonradan doz ihtiyaç duyulduğunda 1,5 mg'lık artışlarla en fazla 6 mg/gün'e kadar arttırılabilir. En düşük etkili doz tedavi eden hekimin klinik değerlendirmesine göre idame ettirilmelidir. Kariprazin ve aktif metabolitlerinin uzun yarı ömrü nedeniyle dozda yapılacak herhangi bir değişiklik, plazma düzeylerine birkaç hafta süreyle tam olarak yansımayabilir. Hastalar advers reaksiyonlar ve tedavi yanıtı açısından kariprazine başladıktan sonra ve her bir dozaj değişikliğinin ardından birkaç hafta boyunca takip edilmelidir (bkz. Bölüm 5.2).

Diğer antipsikotiklerden kariprazine geçiş

Diğer bir antipsikotikten kariprazine geçerken tedrici olarak çapraz-titrasyon düşünülmeli, önceki tedaviyi tedricen keserken kariprazin tedavisine başlanmalıdır.

Kariprazinden diğer bir antipsikotiğe geçiş

Kariprazinden diğer bir antipsikotiğe geçerken, tedrici çapraz-titrasyon gerekmez, yeni antipsikotik kariprazin kesilirken en düşük dozda başlanmalıdır. Kariprazinin ve aktif metabolitlerinin plazma konsantrasyonlarının yaklaşık 1 hafta içinde %50 oranında azalacağı göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).

Uygulama şekli

REAGILA oral kullanım içindir ve günde bir kez her gün aynı saatte yemekle birlikte veya aç karnına alınmak üzere uygulanır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği

Hafif ila orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (Kreatinin Klerensi (CrCl) ≥30 mL/dak ve <89 mL/dak) doz ayarlamasına gerek yoktur. Kariprazinin ciddi böbrek yetmezliği olan hastalardaki (CrCl< 30 mL/dak) güvenlilik ve etkililiği değerlendirilmemiştir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda kariprazin kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği

Hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez (Child-Pugh skoru 5-9 arasında). Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kariprazinin güvenlilik ve etkililiği değerlendirilmemiştir (10 ila 15 arasında olan Child-Pugh skoru). Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kariprazin kullanımı önerilmez (bkz. Bölüm 5.2).

Geriyatrik popülasyon:

Kariprazin ile tedavi edilen 65 yaş ve üzeri yaşlı hastalarda mevcut veriler, bu hasta grubunun genç hastalardan farklı yanıt verip vermediklerini belirlemek için yeterli değildir (bkz. Bölüm 5.2). Yaşlı bir hasta için doz seçimi daha dikkatli yapılmalıdır.

Pediatrik popülasyon

18 yaşından küçük çocuk ve adolesanlarda kariprazinin güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Güçlü veya orta dereceli CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte kullanım (bkz. Bölüm 4.5).

Güçlü veya orta dereceli CYP3A4 indükleyicileri ile birlikte kullanım (bkz. Bölüm 4.5) kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İntihar düşüncesi ve davranışı

İntihar eğilimi olasılığı (intihar düşüncesi, intihar girişimi ve tamamlanmış intihar) psikotik hastalıkların doğasında vardır ve genellikle antipsikotik tedavinin başlamasından veya değiştirilmesinden hemen sonra rapor edilir. Yüksek riskli hastaların yakından gözlenmesi antipsikotik tedaviye eşlik etmelidir.

Akatizi, huzursuzluk

Akatizi ve huzursuzluk antipsikotikler ile sık görülen bir advers reaksiyondur. Akatizi, iç huzursuzluk hissi ve sürekli hareket halinde olunması için zorlayıcı bir ihtiyaç duyulması; aynı zamanda ayakta dururken veya otururken sallanmak, ayakları yerinde yürüyormuş gibi kaldırmak ve otururken bacak-bacak üstüne atmak veya çözmek şeklinde karakterize bir hareket bozukluğudur. Kariprazin akatiziye ve huzursuzluğa neden olabileceğinden, akatiziye meyilli veya

zaten akatizi belirtileri gösteren hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Akatizi tedavinin başlarında gelişir. Bu nedenle tedavinin ilk aşamasında yakın izleme önemlidir. Bu durumun önlenmesi doz artırım titrasyonunun yavaş olarak yapılmasını içermektedir; tedavisi ise kariprazinin hafif doz- azaltım titrasyonunu veya anti-EPS ilaçların uygulanmasını kapsar. Doz, bireysel yanıt ve tolere edilebilirliğe göre değiştirilebilir (bkz. Bölüm 4.8).

Tardif diskinezi

Tardif diskinezi, antipsikotiklerle tedavi edilen hastalarda ortaya çıkabilecek potansiyel olarak geri dönüşümsüz, özellikle dil ve/veya yüzde ritmik, istemsiz hareketlerden oluşan bir sendromdur. Kariprazin ile tedavi edilen bir hastada tardif diskinezinin belirti ve semptomları ortaya çıkarsa, ilacın kesilmesi düşünülmelidir.

Parkinson hastalığı

Parkinson hastalığı olan hastalara reçete edildiğinde, antipsikotik tıbbi müstahzarlar altta yatan hastalığı şiddetlendirebilir ve Parkinson hastalığı semptomlarını kötüleştirebilir. Bu nedenle hekimlerin, kariprazini Parkinson hastalarına reçetelerken riskleri elde edilecek yararlara karşı iyi değerlendirmeleri gerekir.

Oküler semptomlar/katarakt

Kariprazinin klinik öncesi çalışmalarında köpeklerde lens opasiteleri /katarakt saptanmıştır (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.3). Bununla birlikte, insan çalışmalarında gözlenen lens değişiklikleri/katarakt ve kariprazin kullanımı arasında nedensel bir ilişki saptanmamıştır. Ancak, katarakt ile ilişkili potansiyel semptomlar geliştirebilecek olan hastalara oftalmolojik muayene tavsiye edilmeli ve bu hastalar tedavinin devamı için yeniden değerlendirilmelidir.

Nöroleptik malign sendrom (NMS)

Antipsikotik tedavi ile ilişkili olarak, nöroleptik malign sendrom (NMS) olarak adlandırılan potansiyel olarak fatal bir semptom kompleksi bildirilmiştir. NMS'nin klinik belirtileri hiperpireksi, kaslarda rijidite, serum kreatin fosfokinaz düzeylerinde artma, değişen zihinsel durum ve otonomik instabilite belirtileridir (nabızda veya kan basıncında düzensizlik, taşikardi, diyaforez ve kardiyak ritim bozukluğu). Ek belirtiler arasında, miyoglobinüri (rabdomiyoliz) ve akut böbrek yetmezliği sayılabilir. Bir hasta NMS'yi gösteren belirti ve semptomlar geliştirirse veya ilave NMS klinik belirtileri olmadan açıklanamayan yüksek ateş ile başvurursa, kariprazin derhal kesilmelidir.

Nöbet ve konvülsiyonlar

Kariprazin, nöbet öyküsü olan hastalarda veya nöbet eşiğini potansiyel olarak düşüren durumlarda dikkatle kullanılmalıdır.

Demansı olan yaşlı hastalar

Konvansiyonel ve atipik antipsikotik ilaçlar demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastaların tedavisinde kullanıldığında ölüm riskinde artışa neden olmaktadır.

Kariprazin, demansı olan yaşlı hastalarda çalışılmamış olup genel mortalite riskindeki artış nedeniyle demansı olan yaşlı hastaların tedavisi önerilmemektedir.

Serebrovasküler olay riski (CVA)

Demans popülasyonundaki randomize plasebo kontrollü klinik çalışmalarda bazı atipik antipsikotiklerle yaklaşık 3 kat artmış serebrovasküler advers reaksiyon riski görülmüştür. Bu artmış riskin mekanizması bilinmemektedir. Diğer antipsikotikler veya diğer hasta popülasyonları için artan risk göz ardı edilemez. İnme için risk faktörleri olan hastalarda kariprazin dikkatle kullanılmalıdır.

Kardiyovasküler rahatsızlıklar

Kan basıncı değişiklikleri

Kariprazin ortostatik hipotansiyonun yanı sıra hipertansiyona da neden olabilir (bkz. Bölüm 4.8). Kariprazin, kan basıncı değişikliklerine yatkınlığı olduğu bilinen kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Kan basıncı izlenmelidir.

EKG değişiklikleri

Antipsikotiklerle tedavi edilen hastalarda QT uzaması gelişebilir.

Kariprazin ile QT uzamasını değerlendirmek için tasarlanmış bir klinik çalışmada, kariprazin ile plaseboya kıyasla QT aralığı uzaması saptanmamıştır (bkz. Bölüm 5.1). Klinik çalışmalarda, kariprazin ile sadece birkaç ciddi olmayan QT uzaması bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bu nedenle kariprazin, bilinen kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda veya ailesinde QT uzaması öyküsü olan hastalarda ve QT uzamasına neden olabilecek tıbbi ürünlerle tedavi edilen hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 5.1).

Venöz tromboembolizm (VTE)

Antipsikotik ilaçlar ile venöz tromboembolizm vakaları bildirilmiştir. Antipsikotiklerle tedavi edilen hastalar genellikle VTE için edinilmiş risk faktörleri de gösterdiğinden, VTE için olası tüm risk faktörleri kariprazin tedavisi öncesi ve sırasında tanımlanmalı ve tüm önleyici tedbirler alınmalıdır.

Hiperglisemi ve diabetes mellitus

Diabetes mellitus tanısı konmuş hastalar veya atipik antipsikotiklerle tedaviye başlayan diabetes mellitus için risk faktörleri olan hastalar (örn. obezite, aile diyabet öyküsü) serum glukoz düzeyleri açısından izlenmelidir. Klinik çalışmalarda, kariprazin ile glukoza bağlı advers reaksiyonlar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 5.1).

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, kariprazin alırken ve tedaviyi bıraktıktan sonra en az 10 hafta boyunca yüksek derecede efektif kontrasepsiyon kullanmalıdır (bkz. Bölüm 4.5 ve 4.6). Sistemik olarak etkili hormonal kontraseptif kullanan kadınlar, ikinci bir bariyer yöntemi eklemelidir.

Vücut ağırlığında değişiklik

Kariprazin kullanımı ile önemli kilo artışı gözlenmiştir. Hastaların kiloları düzenli olarak izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Uyku apnesi sendromu:

REAGILA gibi atipik antipsikotikleri kullanan hastalarda uyku apnesi sendromu rapor edilmiştir. Eş zamanlı olarak santral sinir sistemi depresanı kullanan hastalar ile uyku apnesi öyküsü olan ya

da uyku apnesi riski taşıyan (örn; aşırı kilolu/obezler veya erkekler) hastalarda REAGILA kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer tıbbi ürünlerin kariprazini etkileme potansiyeli

Kariprazinin ve ana aktif metabolitleri, desmetil kariprazin (DCAR) ve didesmetil kariprazinin (DDCAR) metabolizmasına, CYP2D6'nın küçük bir katkısıyla esas olarak CYP3A4 aracılık eder.

CYP3A4 inhibitörleri

Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol, toplam kariprazin (kariprazin ve aktif metabolitlerinin toplamı) plazma maruziyetinde bağlı olmayan veya bağlı olmayan + bağlı kısımlar göz önüne alındığında kısa süreli (4 gün) birlikte uygulama sırasında iki kat artışa neden olmuştur. Kariprazinin aktif bileşenlerinin uzun yarılanma ömrü nedeniyle, uzun süre birlikte uygulama sırasında toplam kariprazinin plazma maruziyetinde daha fazla bir artış beklenebilir. Bu nedenle, güçlü veya orta dereceli CYP3A4 inhibitörleri (örn. boseprevir, klaritromisin, kobisistat, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, sakinavir, telaprevir, telitromisin, vorikonazol, diltiazem, eritromisin, flukonazol, verapamil) ile birlikte kariprazinin birlikte kullanılması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Greyfurt suyu tüketiminden kaçınılmalıdır.

CYP3A4 indükleyicileri

Kariprazinin güçlü ve orta dereceli CYP3A4 indükleyicileri ile birlikte uygulanması, toplam kariprazin maruziyetinde önemli bir azalmaya neden olur ve bu nedenle kariprazinin güçlü veya orta derecede güçlü CYP3A4 indükleyicileri (örn. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampisin, St.John's wort (Hypericum perforatum), bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil, nafsilin) ile birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

CYP2D6 inhibitörleri

CYP2D6 aracılı yolak, kariprazin metabolizmasında minör bir rol oynar; ana yolak CYP3A4 aracılıdır (bkz. Bölüm 5.2). Bu nedenle CYP2D6 inhibitörlerinin kariprazin metabolizması üzerindeki etkilerinin klinik olarak anlamlı olması muhtemel değildir.

Kariprazinin diğer tıbbi ürünleri etkileme potansiyeli

P-glikoprotein (P-gp) substratları

Kariprazin, teorik olarak bağırsakta ulaşacağı maksimum konsantrasyonda, in vitro bir P-gp inhibitörüdür. Bu etkinin klinik sonuçları tam olarak anlaşılamamıştır, ancak terapötik indeksi dar olan P-gp substratlarının, ör. dabigatran ve digoksin gibi, kullanımı, ekstra bir monitörizasyon ve doz ayarlamasını gerektirebilir.

Hormonal kontraseptifler

Şu anda kariprazinin sistemik olarak etkili hormonal kontraseptiflerin etkililiğini azaltıp azaltmadığı bilinmediğinden, sistemik olarak etkili hormonal kontraseptif kullanan kadınların ikinci bir bariyer yöntemi eklemesi gereklidir.

Farmakodinamik etkileşimler

Kariprazinin birincil merkezi sinir sistemi etkileri göz önüne alındığında, REAGILA'nın merkezi olarak etkili diğer tıbbi ürünler ve alkol ile birlikte dikkatli kullanılması gerekir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara REAGILA kullanırken hamilelikten kaçınmaları tavsiye edilmelidir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadın hastalar, tedavi sırasında ve son REAGILA dozunu takip eden en az 10 hafta boyunca yüksek etkili kontraseptif yöntemler kullanmalıdır. Şu anda kariprazinin sistemik olarak etkili hormonal kontraseptiflerin etkililiğini azaltıp azaltamadığı bilinmemektedir ve bu nedenle sistemik olarak etkili hormonal kontraseptif kullanan kadınların bir bariyer yöntemi eklemesi gerekir (bkz. Bölüm 4.5).

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda kariprazin kullanımıyla ilgili veri yoktur veya sınırlı sayıdadır. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar, sıçanlarda gelişimsel malformasyonlar dahil üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

REAGILA hamilelik sırasında ve etkili bir doğum kontrolü uygulamayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda önerilmez. Kariprazin tedavisinin kesilmesinden sonra kontrasepsiyon aktif bileşenlerin yavaş eliminasyonu nedeniyle en az 10 hafta boyunca uygulanmalıdır.

Gebeliğin üçüncü trimesterinde antipsikotiklere (kariprazin dahil) maruz kalan yeni-doğanlar, doğumdan sonra şiddeti ve süresi değişebilen ekstrapiramidal ve/veya yoksunluk belirtileri dahil olmak üzere advers reaksiyon riski altındadırlar. Ajitasyon, hipertoni, hipotoni, titreme, uyku hali, solunum güçlüğü veya beslenme güçlüğü bildirilmiştir. Bu komplikasyonlar farklı şiddetlerde ortaya çıkar; bazı durumlarda semptomlar kendi kendini sınırlarken, diğer durumlarda yeni doğanlara yoğun bakım ünitesi desteği ve uzun süreli hastaneye yatış gerektirmiştir. Sonuç olarak, yeni doğanlar dikkatle izlenmelidir.

Laktasyon dönemi

Kariprazinin veya ana aktif metabolitlerinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Kariprazin ve metabolitleri emzirme döneminde sıçanlarda sütle atılmıştır (bkz. Bölüm 5.3). Yeni doğanlar/bebekler için bu risk göz ardı edilemez. Kariprazin tedavisi esnasında emzirmeye devam edilmemelidir.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Kariprazinin insan fertilitesi üzerindeki etkisi değerlendirilmemiştir. Sıçan çalışmalarında daha düşük dişi doğurganlığı ve gebe kalma indeksleri gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Kariprazinin araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde çok az veya orta derecede bir etkisi vardır. Hastalar, REAGILA ile tedavinin onları olumsuz etkilemediğinden emin oluncaya kadar motorlu taşıtlar da dahil olmak üzere tehlikeli makine kullanımı konusunda uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Doz aralığında (1,5-6 mg) kariprazin ile en sık bildirilen ADR'ler akatizi (%19) ve parkinsonizm (%17,5) idi. Olayların çoğu hafif ila orta şiddettedir.

Advers Reaksiyon Tablosu

Kariprazin ile ilgili şizofreni çalışmalarından toplanmış verilere dayalı advers ilaç reaksiyonları (ADR'ler) sistem organ sınıfı ve tercihan kullanılan terimler açısından aşağıda listelenmiştir.

Advers reaksiyonlar, aşağıdaki kural kullanılarak, en sık olan birinci, olmak üzere aşağıda sıklık derecelerine göre sıralanmıştır: Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklık gruplamasında, advers reaksiyonlar, azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır.

Şizofreni hastalarında görülen advers ilaç reaksiyonları

MedDRA Sistem Organ Sınıfı	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek	Bilinmiyor
Kan ve lenf sistemi hastalıkları			Anemi Eozinofili	Nötropeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları				Aşırı duyarlılık
Endokrin hastalıklar			Kanda tiroid stimülan hormon azalması	Hipotiroidizm
Metabolizma ve beslenme hastalıkları		Kilo artışı İştah azalması İştah artışı Dislipidemi	Anormal kan sodyum düzeyi Kan glukoz düzeyinde artış Diabetes mellitus
Psikiyatrik Hastalıklar		Uyku bozuklukları Anksiyete	İntihar davranışı Delirium Depresyon Azalmış libido Artmış libido Erektil disfonksiyon

Sinir sistemi hastalıkları	Akatizi Parkinsonizm	Sedasyon Baş dönmesi Distoni Diğer ekstrapiramidal bozukluklar ve anormal hareket bozuklukları	Letarji Dizestezi Diskinezi Tardif diskinezi	Nöbetler/ Konvülziyon Amnezi Afazi	Nöroleptik malign sendrom
Göz hastalıkları		Bulanık görme	Göz irritasyonu Göz içi basıncında artma Akomodasyon bozukluğu Görsel netlikte azalma	Fotofobi Katarakt
Kulak ve iç kulak hastalıkları			Vertigo
Kardiyak hastalıklar		Taşiaritmi	Kardiyak ileti bozuklukları Bradiaritmi Elektrokardiyo- gram uzamış QT Elektrokardiyo- gram anormal T dalgası
Vasküler hastalıklar		Hipertansiyon	Hipotansiyon
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar			Hıçkırık		Uyku apnesi sendromu
Gastrointestinal hastalıklar		Bulantı Konstipasyon Kusma	Gastro-özofajiyal reflü hastalığı	Disfaji
Hepatobiliyer hastalıklar		Karaciğer enzimlerinde artış	Kan bilirubin değerlerinde artış		Toksik hepatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları			Kaşıntı Döküntü
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları		Kan kreatinin fosfokinaz değerlerinde artış		Rabdomiyoliz
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları			Dizüri Pollaküri
Gebelik, pueperiyum durumları ve perinatal hastalıklar					Neonatal ilaç yoksunluk sendromu (bkz. Bölüm 4.6)
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar		Yorgunluk	Susama

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımları

Lens opasitesi/Katarakt

Kariprazin ile klinik dışı çalışmalarda katarakt gelişimi gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3). Bu nedenle klinik çalışmalarda slit (kesikli) lamba muayeneleri ile katarakt oluşumu yakından izlenmiş ve halihazırda kataraktı olan hastalar çalışma dışı bırakılmışlardır. Kariprazinin şizofreni klinik gelişim

programı sırasında, görme bozukluğu olmayan küçük lens opasiteleri ile karakterize birkaç katarakt vakası bildirilmiştir (13/3192; %0,4). Bu hastaların bazılarında etkileşimde bulunan faktörler mevcuttu. En sık bildirilen oküler advers olay bulanık görme idi (plasebo: 1/683; %0,1, kariprazin: 22/2048; %1,1).

Ekstrapiramidal semptomlar (EPS)

Kısa dönemli çalışmalarda EPS insidansı kariprazin, plasebo, risperidon ve aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla %27; %11,5; %30,7 ve %15,1 olarak tespit edilmiştir. Kariprazin, plasebo, risperidon ve aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda akatizi sırasıyla %13,6; %5,1; %9,3 ve %9,9 olarak tespit edilmiştir. Kariprazin, plasebo, risperidon ve aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda parkinsonizm sırasıyla %13,6; %5,7; %22,1 ve %5,3'ünde görülmüştür. Distoni, kariprazin, plasebo, risperidon ve aripiprazol hastalarında sırasıyla %1,8; %0,2; %3,6 ve %0,7 oranında gözlenmiştir.

Uzun süreli etkililik çalışmasının plasebo kontrollü bölümünde EPS, kariprazin grubunda %13,7 iken plasebo ile tedavi edilen hastalarda %3,0 olarak tespit edilmiştir. Akatizi, kariprazin ile tedavi edilen hastalarda %3,9, plasebo grubunda %2,0 olarak bildirilmiştir. Parkinsonizm, kariprazin ve plasebo grubunda sırasıyla %7,8 ve %1,0 oranında görülmüştür.

Negatif semptom çalışmasında EPS, kariprazin grubunda %14,3 ve risperidon ile tedavi edilen hastalarda %11,7 oranında bildirilmiştir. Akatizi, kariprazin ile tedavi edilen hastalarda %10,0, risperidon grubunda %5,2 olarak bildirilmiştir. Parkinsonizm kariprazin ve risperidon ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla %5,2 ve %7,4 oranında tespit edilmiştir. Çoğu EPS vakaları hafif ila orta şiddette olup bilinen anti-EPS müstahzarlarla tedavi edilebilmiştir. EPS ile ilgili ADR'ler nedeniyle tedavinin kesilme oranı düşüktür.

Venöz tromboembolizm (VTE)

Antipsikotiklerle, pulmoner emboli vakaları ve derin ven trombozu vakalarını da içeren, venöz tromboemboli vakaları bildirilmiştir- Sıklığı bilinmiyor.

Yükselmiş karaciğer transaminazları

Antipsikotik tedavi ile yükselmiş karaciğer transaminaz değerleri (ALT, AST) sıklıkla gözlenir. Kariprazin klinik çalışmalarında ALT, AST yükselmelerine bağlı ADR'lerin insidansı kariprazin ile tedavi edilen hastaların %2,2, risperidon ile tedavi edilen hastaların %1,6 ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %0,4'ünde oluşmuştur. Kariprazin ile tedavi edilen hastaların hiçbirinde karaciğer hasarı bulunmamıştır.

Vücut ağırlığında değişiklikler

Kısa süreli çalışmalarda, kariprazin grubunda plasebo grubuna göre vücut ağırlığı ortalama artışı bir miktar daha fazla bulunmuştur; sırasıyla 1 kg ve 0,3 kg. Uzun dönem etki-ikame çalışmasında başlangıçtan tedavinin sonuna kadar vücut ağırlıklarında klinik olarak anlamlı bir değişiklik görülmemiştir; kariprazin 1,1 kg ve plasebo 0,9 kg. Çalışmanın açık etiket fazında 20 hafta boyunca kariprazin tedavisi alan hastaların %9,0'unda potansiyel olarak klinik olarak anlamlı (PCS) kilo artışı (artış>%7 olarak tanımlanmıştır) gözlenirken, çift kör faz sırasında kariprazine devam eden hastaların %9,8'ine karşı, 20 haftalık açık etiketli kariprazin tedavisinden sonra plaseboya randomize edilen hastaların %7,1'inde PCS kilo artışları gözlenmiştir. Negatif semptom

çalışmasında, ortalama vücut ağırlığı değişimi kariprazin için -0,3 kg ve risperidon için +0,6 kg ve PCS kilo artışları kariprazin grubunun %6'sında ve risperidon grubunun %7,4'ünde gözlenmiştir.

QT-uzaması

Kariprazin ile QT uzamasını değerlendirmek üzere tasarlanmış bir klinik çalışmada plaseboya kıyasla kariprazin ile QT aralığı uzaması saptanmamıştır (bkz. Bölüm 5.1). Diğer klinik çalışmalarda, kariprazin ile sadece birkaç ciddi olmayan QT uzamaları bildirilmiştir. Uzun süreli, açık etiketli tedavi süresi içinde, 3 hastada (%0,4) QTcB> 500 ms olmuş ve bu hastalardan birinde ayrıca QTcF>500 ms olmuştur. QTcB için 7 hastada (%1) ve QTcF için 2 hastada (%0,3) başlangıçtan> 60 ms'lik bir artış gözlenmiştir. Uzun dönem etki-ikame çalışmasında, açık etiket fazı sırasında, QTcB için 12 hastada (%1,6) ve QTcF için 4 hastada (%0,5) başlangıçtan> 60 ms'lik bir artış gözlenmiştir. Çift-kör tedavi döneminde, kariprazin ile tedavi edilen 3 hastada (%3,1) ve plasebo ile tedavi edilen 2 hastada (%2) QTcB'de başlangıçtan >60 ms'lik artışlar gözlenmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonların raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel:0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar

Bir hastada kazara akut aşırı doz (48 mg/gün) bildirilmiştir. Bu hastada ortostaz ve sedasyon gelişmiştir. Hasta aynı gün tamamen iyileşmiştir.

Doz aşımı tedavisi:

Aşırı dozun tedavisi hava yollarının yeterince açık tutulması, oksijenasyon ve ventilasyon ve semptomların kontrol altına alınması dahil destekleyici tedaviye odaklanmalıdır. Olası aritmiler için sürekli elektrokardiyografik monitörizasyon da dahil olmak üzere, kardiyovasküler monitörizasyona derhal başlanmalıdır. Şiddetli ekstrapiramidal semptomların ortaya çıkması durumunda antikolinerjik ilaçlar uygulanmalıdır. Kariprazin plazma proteinlerine yüksek oranda bağlandığından, hemodiyalizin, aşırı doz tedavisinde yararlı olması olası değildir. Hasta iyileşene kadar yakın tıbbi gözetim ve izleme devam etmelidir. Kariprazinin spesifik bir antidotu yoktur.