5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Psikoleptikler, diğer antipsikotikler ATC kodu: N05AX15

Etki mekanizması:

Kariprazinin etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Bununla birlikte, kariprazinin terapötik etkisinin, dopamin D, D(Kdeğerleri sırasıyla 0,085-0,3 nM'ye karşı 0,49-0,71 nM) ve serotonin 5-HTreseptörlerindeki parsiyel agonist aktivite (Kdeğerleri 1,4-2,6 nM) ile serotonin 5-HT, 5- HTve histamin Hreseptörleri (sırasıyla (Kdeğerleri 0,58-1,1 nM, 18,8 nM ve 23,3 nM) üzerindeki antagonist aktivitenin bir kombinasyonuna bağlı olduğu düşünülmektedir. Kariprazin serotonin 5-HTve adrenerjik α-1 reseptörlerine (sırasıyla Kdeğerleri 134 nM ve 155 nM) düşük afiniteye sahiptir. Kariprazinin kolinerjik muskarinik reseptörlere (IC> 1000 nM) karşı kayda değer bir afinitesi yoktur. Kariprazinin iki ana metaboliti olan desmetil-kariprazin ve didesmetil- kariprazin, ana ilaçla benzer in vitro reseptör bağlanma ve fonksiyonel aktivite profiline sahiptir.

Farmakodinamik etkiler:

İn vivo yapılan klinik dışı çalışmalar, kariprazinin farmakolojik olarak etkili dozlarda Dreseptör işgal oranının Dreseptörlerine benzer olduğunu göstermiştir. 15 gün boyunca terapötik doz aralığı içinde şizofreni hastalarında beyin dopamin Dve Dreseptörlerinin doza bağlı bir doluluk oranı söz konusudur (daha yüksek Dekspresyonu olan bölgelerde tercihli doluluk).

Şizofreni veya şizoaffektif bozukluğu olan hastalarda kariprazinin QT aralığı üzerindeki etkileri değerlendirilmiştir.

Başlangıçta ve kararlı-durumda on iki saatlik bir süre içinde 129 hastadaki elektrokardiyografik değerlendirmeler Holter monitöründen türetilen verilerle sağlanmıştır. Supraterapötik dozlarda (9 mg/gün veya 18 mg/gün) QT aralığında herhangi bir uzama tespit edilmemiştir. Kariprazin ile tedavi edilen hiçbir hastada QTc, başlangıçtan itibaren ≥ 60 ms'yi aşmamış veya herhangi bir hastada> 500 ms'den fazla bir QTc tespit edilmemiştir.

Klinik etkililik

Kısa süreli kullanımda etkililik

Akut şizofreninin tedavisinde kariprazinin etkililiği 18 ila 60 yaş arasında 1.754 hastanın dahil edildiği üç çok merkezli, çok uluslu, randomize, çift kör, plasebo kontrollü 6 haftalık çalışmalarda incelenmiştir. Tüm akut şizofreni çalışmalarında primer sonlanım noktası Pozitif ve Negatif Sendrom Ölçeği (PANSS) toplam skorunda başlangıçtan 6. haftaya değişiklikleri ve ikincil sonlanım noktası ise tüm Klinik Global İzlenimler-Şiddet (CGI-S) skorunda başlangıçtan

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Kariprazinin farmakolojik olarak aktif ve kariprazin ile benzer etkililiğe sahip iki metaboliti vardır, desmetil kariprazin (DCAR) ve didesmetil kariprazin (DDCAR). Toplam kariprazin (kariprazin + metabolitleri/DCAR ve DDCAR) maruziyeti, günlük dozun ~ 1 haftasında kararlı durum maruziyetinin %50'sine yaklaşırken, 3 haftada kararlı durumun %90'ına ulaşmıştır. Kararlı durumda

DDCAR'a maruz kalma, kariprazine göre yaklaşık iki ila üç kat daha yüksek iken DCAR'a maruziyet, kariprazin maruziyetinin yaklaşık %30'udur.

Emilim:

Kariprazinin mutlak biyoyararlanımı bilinmemektedir. Kariprazin oral uygulamadan sonra iyi emilir. Çok dozlu uygulamayı takiben, kariprazin ve ana aktif metabolitler için pik plazma konsantrasyonları genellikle dozdan yaklaşık 3-8 saat sonra ortaya çıkar.

Yüksek yağlı bir yemekle (900 ila 1000 kalori) tek doz 1,5 mg kariprazin uygulanması, kariprazinin veya ana aktif metabolitlerinin Cveya EAA'sını önemli ölçüde etkilememiştir. (EAA%12 artmış, Ctok karnına alımda aç karnına alım karşısında <%5 azaldı). Yiyeceklerin DCAR ve DDCAR metabolitlerinin maruziyeti üzerindeki etkisi de minimaldir.

Kariprazin, yiyecekle birlikte veya yemeksiz olarak uygulanabilir.

Dağılım:

Bir popülasyon farmakokinetik analizine dayanarak, zahiri merkezi dağılım hacmi (V/F), kariprazin için 916 L, DCAR için 475 L ve DCCAR için 1568 L olarak tespit edilmiş olup kariprazin ve ana aktif metabolitlerinin geniş bir şekilde dağıldığını göstermektedir. Kariprazin ve ana aktif metabolitleri plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanmaktadır (Kariprazin %96-%97, DCAR

%94-97% ve DDCAR için %92- 97)).

Biyotransformasyon:

Kariprazinin metabolizması demetilasyon (DCAR ve DDCAR), hidroksilasyon (hidroksi kariprazin, HCAR) ve bir demetilasyon ve hidroksilasyon (hidroksi desmetil kariprazin, HDCAR ve hidroksi didesmetil kariprazin, HDDCAR) kombinasyonunu içerir. HCAR, HDCAR ve HDDCAR metabolitleri daha sonra bunlara karşılık gelen sülfat ve glukuronid konjügatlarına biyotransforme edilir. İlave bir metabolit, desdiklorofenil piperazin kariprazin (DDCPPCAR) asidi, kariprazinin dealkilasyonu ve bunu takip eden oksidasyonu ile üretilir.

Kariprazin CYP3A4 ve daha az bir ölçüde CYP2D6 ile DCAR ve HCAR'a metabolize olur. DCAR, CYP3A4 tarafından ve daha az bir ölçüde CYP2D6 tarafından DDCAR ve HDCAR'a metabolize edilir. DDCAR, CYP3A4 tarafından HDDCAR'a metabolize edilir.

Kariprazin ve ana aktif metabolitleri P-glikoprotein (P-gp), organik anyon taşıyan polipeptit 1B1 ve 1B3'ün (OATP1B1 ve OATP1B3) ve meme kanseri direnç proteini (BCRP) substratları değildir. Bu, kariprazinin; P-gp, OATP1B1, OATP1B3 ve BCRP inhibitörleri ile etkileşiminin olası olmadığını göstermektedir.

Eliminasyon:

Kariprazinin ve ana aktif metabolitlerinin eliminasyonu esas olarak hepatik metabolizma ile gerçekleşmektedir. Şizofreni hastalarına 12,5 mg/gün kariprazin verilmesinden sonra, dozun

%20,8'i kariprazin ve metabolitleri şeklinde idrarla atılmıştır.

Değişmemiş kariprazin, idrarda dozun %1,2'si ve dışkıda dozun %3,7'si ile atılır.

Ortalama terminal yarılanma ömrü (kariprazin ve DCAR için 1 ila 3 gün ve DDCAR için 13 ila 19 gün), kararlı durum plazma konsantrasyonuna ulaşma veya tedavinin kesilmesinden sonra plazmadaki düşüşe ulaşma süresinin belirleyicisi değildir. Kariprazin ile tedavi edilen hastaların

yönetimi için, işlevsel yarı ömür terminal yarı ömürden daha önemlidir. İşlevsel (fonksiyonel) yarı ömür, kariprazin ve DCAR için ~ 2 gün, DDCAR için 8 gün olup toplamda kariprazin için ~ 1 hafta olarak kabul edilir. Toplam kariprazin plazma konsantrasyonu, doz kesildikten veya kesintiye uğratıldıktan sonra tedricen azalacaktır. Kariprazinin toplam plazma konsantrasyonu ~ 1 hafta içinde %50 azalır ve toplam kariprazin konsantrasyonunda %90'dan fazla düşüş ~ 3 hafta içinde ortaya çıkar.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Tekrarlı dozlardan sonra kariprazinin ve iki ana aktif metaboliti olan desmetil kariprazin (DCAR) ve didesmetil kariprazinin (DDCAR) plazma maruziyeti, 1,5 ila 6 mg terapötik doz aralığında dozla orantılı bir şekilde artmaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği

Popülasyon farmakokinetik modelleme, normal böbrek fonksiyonu (kreatinin klerensi, CrCl≥90 mL/dak) ve hafif (CrCl 60 ila 89 mL/dak) ve orta derecede (CrCl 30 ila 59 mL/dakika) böbrek yetmezliği dahil olmak üzere farklı böbrek fonksiyon seviyelerine sahip kariprazin tedavisindeki şizofreni klinik programına kayıtlı hastalardan alınan veriler kullanılarak yapılmıştır. Bu çalışmalarda kariprazinin plazma klerensi ile kreatinin klerensi arasında anlamlı bir ilişki bulunamamıştır.

Kariprazin şiddetli (CrCl <30 mL/dak) böbrek yetmezliği olan hastalarda değerlendirilmemiştir (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği

Değişen derecelerde karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh Sınıf A ve B) 2 kısımdan oluşan (tek doz 1 mg kariprazin [Kısım A] ve 14 gün süresince günlük 0,5 mg doz kariprazin [Kısım B]) bir çalışma yapılmıştır. Sağlıklı deneklerle karşılaştırıldığında, hafif veya orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda gerek 1 mg tek doz ve gerekse 14 gün süresince günde bir defa 0,5 mg doz alımını takiben kariprazin için %25'e kadar daha yüksek maruziyet (Cve EAA) değerleri elde edilirken, majör aktif metabolitleri desmetil kariprazin ve didesmetil kariprazin için %45 daha düşük maruziyet verileri elde edilmiştir.

Toplam aktif bileşenlere (CAR + DCAR + DDCAR) maruz kalma (EAA ve C), bağlanmamış + bağlı konsantrasyonlar göz önünde bulundurulduğunda sağlıklı kişilerle karşılaştırıldığında sırasıyla hafif veya orta şiddette karaciğer yetmezliğinde %21-22 ve %13-15 azalmış; bağlı olmayan toplam bileşen için çoklu doz kariprazin sonrasında hafif derecede ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda sırasıyla %12-13 oranında düşüş ile %20-25 oranında bir artış hesaplanmıştır.

Kariprazin ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh Sınıf C) değerlendirilmemiştir (bkz. Bölüm 4.2).

Yaş, cinsiyet ve ırk

Popülasyon farmakokinetik (FK) analizinde, FK parametrelerinde (kariprazin ve ana aktif metabolitlerinin toplamının EAA ve Cdeğerleri) yaş, cinsiyet ve ırka dayalı klinikte anlamlı herhangi bir farklılık saptanmamıştır. Bu analiz yaşları 50-65 arasında 536 hastanın da dahil olduğu farklı ırktan 2844 hastayı kapsamıştır. Bu 2844 hastanın 933'ünü kadınlar oluşturmuştur (bkz. Bölüm 4.2). 65 yaş üzeri yaşlı hastalarda veriler sınırlıdır.

Sigara kullanımı

Kariprazin bir CYP1A2 substratı olmadığından sigara içmenin kariprazinin farmakokinetiği üzerinde bir etkisinin olması beklenmemektedir.

Kariprazinin diğer tıbbi ürünleri etkileme potansiyeli

Kariprazin ve ana aktif metabolitleri CYP1A2, CYP2B6 ve CYP3A4 enzimlerini indüklememiş ve

in vitro olarak CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP219, CYP2D6, CYP2E1 ve

CYP3A4 inhibitörü gibi davranmamıştır. Kariprazin ve ana aktif metabolitleri, in vitro OATP1B1, OATP1B3, BCRP, organik katyon taşıyıcı 2 (OCT2) ve organik anyon taşıyıcıları 1 ve 3'ün (OAT1 ve OAT3) inhibitörü değildir. DCAR ve DDCAR taşıyıcı P-gp inhibitörü olmazken, kariprazinin bağırsaklarda bir P-gp inhibitörü olduğu belirlenmiştir (bkz. Bölüm 4.5).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Kariprazin, köpekte bilateral katarakt ve sekonder retina değişikliklerine (retina yırtılması ve kistik dejenerasyon) neden olmuştur. Oküler toksisite için gözlenmeyen-advers etki düzeyinde (NOAEL) maruziyet (toplam kariprazinin EAA'sı) 6 mg/gün olan önerilen maksimum insan dozunda) klinik EAA maruziyetinin 4,2 katıdır. Klinik olarak bağıntılı maruziyetlerde 2 yıllık çalışmada albino sıçanlarda artmış retinal dejenerasyon/atrofi insidansı görülmüştür.

Fosfolipidoz, sıçan, köpek ve farelerin akciğerlerinde (enflamasyonlu ve enflamasyonsuz) ve köpeklerin adrenal bez kortekslerinde klinik maruziyet düzeylerine yakın düzeylerde gözlemlenmiştir. Önerilen maksimum insan dozunda klinik maruziyetin 2,7 (erkek) ve 1,7 (kadın) katında NOAEL ile 1 yıl boyunca dozlanan köpeklerin akciğerlerinde enflamasyon gözlenmiştir. Önerilen maksimum insan dozunda klinik maruziyetin 4,2 katı bir maruziyette 2 aylık ilaçsız sürenin sonunda enflamasyon gözlenmemiştir; bununla birlikte, enflamasyon yüksek dozlarda hala tespit edilmiştir.

Adrenal bez korteks hipertrofisi, sıçanlarda (sadece dişiler) maksimum önerilen insan dozunda klinik maruziyetin 4,1 katı bir maruziyette ve farelerde klinik olarak anlamlı total kariprazin plazma konsantrasyonlarında gözlenmiştir.

Köpeklerde adrenal bez korteksinin geri dönüşümlü hipertrofi/hiperplazisi ve vakuolizasyon/vezikülasyonu, maksimum önerilen insan dozunda klinik maruziyetten 4,2 kat daha fazla olan NOAEL ile gözlenmiştir.

Dişi sıçanlarda, mg/m vücut yüzey alanına dayalı klinik olarak anlamlı maruziyetlerde daha düşük doğurganlık ve gebe kalma endeksleri gözlenmiştir. Maksimum önerilen insan dozundaki klinik maruziyetin 4,8 katına kadar maruziyetlerde, erkek fertilitesi üzerinde hiçbir etki kaydedilmemiştir.

Organogenez döneminde sıçanlara 6 mg/gün olan maksimum önerilen insan dozunda insan maruziyetinden daha az ilaç maruziyetinde kariprazin uygulanması, malformasyonlara, yavruların düşük düzeyde hayatta kalmalarına ve gelişimsel gerilemeye neden olmuştur. Tavşanlarda, kariprazin maternal toksisiteye neden olmuştur, ancak maksimum önerilen insan dozundaki klinik maruziyetin 5.8 katında fetal toksisite görülmemiştir.

Klinik olarak anlamlı maruziyet düzeyleri ile gebe sıçanlara organogenez sırasında, gebelik

süresinde ve emzirme dönemlerinde kariprazin uygulanması, ilk nesil yavruların doğum sonrası hayatta kalmada, doğum ağırlığında ve sütten kesilme sonrası vücut ağırlığında azalmaya yol açmıştır. Ayrıca maternal toksisite olmadan soluk, soğuk gövde ve gelişimsel gecikmeler (gelişmemiş/az gelişmiş böbrek kabarcıkları ve erkeklerde işitsel irkilme yanıtında azalma) gözlenmiştir. Birinci nesil yavruların üreme performansı etkilenmezken, ikinci kuşak yavrularda da benzer klinik semptomlarla birlikte düşük vücut ağırlıkları gözlenmiştir.

Kariprazin ve metabolitleri laktasyon esnasında sıçan sütüne geçmektedir.

Kapsül içeriği

Prejelatinize (mısır) nişastası Magnezyum stearat

Kapsül kabuğu

Allura red AC (E 129) Brilliant blue FCF (E 133) Titanyum dioksit (E 171) Jelatin (sığır kaynaklı jelatin)

Baskı mürekkebi/siyah Şellak

Siyah demir oksit (E 172) Etanol (susuz)

Saf su Propilen glikol İzopropil alkol Bütil alkol

Konsantre amonyak çözeltisi Potasyum hidroksit.