REBETOL 200 mg 84 kapsül {Schering-plough} Farmakolojik Özellikler
Sanovel İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.
[ 20 July 2012 ]
Sanovel İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.
[ 20 July 2012 ]
Ribavirin (REBETOL), bazı RNA ve DNA virüslerine karşı in vitro aktiviteye sahip olduğu gösterilmiş, sentetik bir nükleozit analoğudur. REBETOL ile peginterferon alfa- 2b ve interferon alfa-2b kombinasyonunun HCV üzerindeki etkisini hangi mekanizma ile oluşturduğu bilinmemektedir. Kronik hepatit C tedavisinde ribavirin monoterapisinin 6 ile 12 aylık tedavi ve 6 aylık takip süresi sonrasında hepatit C virüsü (HCV-RNA) eliminasyonu ya da hepatik histolojiyi düzeltmede hiç bir etkisi olmadığı gösterilmiştir.
Erişkinlerde REBETOL klinik çalışmaları:
Çok sayıda klinik çalışmada REBETOL’ün peginterferon alfa-2b veya interferon alfa- 2b ile kombinasyon tedavisinin etkisi araştırılmıştır. Bu çalışmalara alınan uygun hastalar; pozitif HCV-RNA polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) tayini (> 30 IU/ml) ile doğrulanmış kronik hepatit C hastaları ve kronik hepatit için başka bir neden olmaksızın karaciğer biyopsisi ile uyumlu histolojik kronik hepatit teşhisi ve anormal serum ALT değerleri olan hastalardır.
Naiv Hastalar: Üç klinik çalışmada interferon’un naiv hastalarda etkisi araştırılmıştır.
Bunlardan ikisinde REBETOL+interferon alfa-2b, diğerinde REBETOL+peginterferon alfa-2b tedavisi bir yıl boyunca uygulanmış ve hastalar sonraki 6 ay süresince izlenmiştir. İzleme süresinin sonunda, tedaviye REBETOL’ün eklenmesiyle kalıcı yanıtın belirgin derecede arttığı görülmüştür (%41’e karşı %16, p<0,001).
REBETOL+interferon alfa-2b kombinasyon tedavisinin araştırıldığı klinik çalışmalarda bu tedavinin interferon alfa-2b monoterapisinden belirgin olarak daha etkili olduğu kanıtlanmıştır (iki kat daha yüksek kalıcı yanıt). Kombinasyon tedavisiyle aynı zamanda nüks oranı da azalmıştır. Bu durum, özellikle interferon alfa-2b monoterapisi ile karşılaştırıldığında nüks oranının %30 azaldığı genotip 1 hastaları başta olmak üzere tüm HCV genotipler için geçerlidir.
REBETOL+peginterferon alfa-2b kombinasyon tedavisinin araştırıldığı, 1.530 naiv hasta üzerinde yapılan çalışmada, hastalara 1 yıl süresince aşağıdaki kombinasyon rejimleri uygulanmıştır:
• REBETOL (800 mg/gün)+ peginterferon alfa-2b (1,5 mikrogram/kg/hafta) (n=511)
• REBETOL (1.000/1.200 mg/gün)+ peginterferon alfa-2b (Bir ay boyunca 1,5 mikrogram/kg/hafta, sonraki 11 ay 0,5 mikrogram/kg/hafta) (n=514)
• REBETOL (1.000/1.200 mg/gün)+ interferon alfa-2b (Haftada 3 kez 3 Milyon İnternasyonel Ünite) (n=505)
Bu çalışmada REBETOL+peginterferon alfa-2b kombinasyonu (1,5 mikrogram/kg/hafta), REBETOL+interferon alfa-2b kombinasyonundan, özellikle genotip 1 hastalarda, belirgin derecede daha etkili bulunmuştur. Kalıcı yanıt tedavinin bitiminden sonraki 6 ay süresince devam eden yanıt oranları esas alınarak değerlendirilmiştir.
HCV genotipi ve başlangıçtaki viral yük, yanıt oranını etkileyen prognostik faktörlerdir.
Bununla birlikte bu çalışmada, yanıt oranının peginterferon alfa-2b veya interferon alfa-2b ile birlikte uygulanan REBETOL dozuna da bağlı olduğu bulunmuştur. >10,6 mg/kg (75 kg hasta için 800 mg) dozunda REBETOL kullanan hastalarda, genotip ve viral yükten bağımsız olarak, < 10,6 mg/kg dozda REBETOL kullanan hastalara göre daha yüksek yanıt gelişmiştir (Tablo 7). >13,2 mg/kg dozda REBETOL kullanan hastalarda diğerlerine göre daha fazla yanıt elde edilmiştir.
Tablo 7 REBETOL ve peginterferon alfa-2b ile kalıcı yanıt oranları
(REBETOL dozu [mg/kg], genotip ve viral yük) | ||||
HCV Genotipi | REBETOL dozu (mg/kg) | P 1,5/R | P 0,5/R | ITR |
Tüm | Hepsi | %54 | %47 | %47 |
Genotipler | <10,6 | %50 | %41 | %27 |
>10,6 | %61 | %48 | %47 | |
Genotip 1 | Hepsi | %42 | %34 | %33 |
<10,6 | %38 | %25 | %20 | |
>10,6 | %48 | %34 | %34 | |
Genotip 1 | Hepsi | %73 | %51 | %45 |
< 600.000 | <10,6 | %74 | %25 | %33 |
IU/ml | >10,6 | %71 | %52 | %45 |
Genotip 1 | Hepsi | %30 | %27 | %29 |
> 600.000 | <10,6 | %27 | %25 | %17 |
IU/ml | >10,6 | %37 | %27 | %29 |
Genotip 2/3 | Hepsi | %82 | %80 | %79 |
<10,6 | %79 | %73 | %50 | |
>10,6 | %88 | %80 | %80 | |
P 1,5/R REBETOL (800 mg)+peginterferon alfa-2b (1,5 mikrogram/kg)
P 0,5/R REBETOL (1.000/1.200 mg)+peginterferon alfa-2b (0,5-1,5 mikrogram/kg)
I/R REBETOL (1.000/1.200 mg)+interferon alfa-2b (3 Milyon İnternasyonel Ünite)
Ayrı bir çalışmada genotip 2 veya 3 ile infekte olan 224 hastaya 6 ay boyunca haftada bir kez subkutan 1,5 mikrogram/kg peginterferon alfa-2b ile kombine olarak oral 800 mg- 1.400 mg ribavirin verildi (Tablo 8). Ribavirin dozu vücut ağırlığına göre ayarlandı ve yalnızca 105 kg’ın üzerinde olan 3 hastaya 1.400 mg dozda ribavirin verildi. Hastaların % 24’ünde köprüleşme fibrozisi veya siroz mevcuttu (Knodell 3/4).
Tablo 8 Tedavinin sonunda virolojik yanıt, kalıcı virolojik yanıt ve HCV genotip ve
ırirol vıılr ila rııılrc*
REBETOL 800-1.400 mg/gün + peginterferon alfa-2b haftada bir kez 1,5 mikrogram/kg | |||
Tedavi sonu yanıtı | Kalıcı virolojik Yanıt | Nüks | |
Tüm hastalar | % 94 (211/224) | % 81 (182/224) | % 12 (27/224) |
HCV 2 < 600.000 IU/ml > 600.000 IU/ml | % 100 (42/42) % 100 (20/20) % 100 (22/22) | % 93 (39/42) % 95 (19/20) % 91 (20/22) | % 7 (3/42) % 5 (1/20) % 9 (2/22) |
HCV 3 < 600.000 IU/ml > 600.000 IU/ml | % 93 (169/182) % 93 (92/99) % 93 (77/83) | % 79 (143/182) % 86 (85/99) % 70 (58/83) | % 14 (24/166) % 8 (7/91) % 23 (17/75) |
* 12. takip haftasında tespit edilemeyen HCV-RNA düzeyleri olan hastalar ve 24. takip haftasında verileri eksik olan hastalar tedaviye kalıcı yanıt vermiş olarak değerlendirilmiştir. 12. takip haftasında ve sonrasında verileri eksik olan hastalar, 24. takip haftasında tedaviye yanıt vermemiş olarak değerlendirilmiştir.
Bu çalışmadaki 6 aylık tedavi süresi 1 yıllık pivotal kombinasyon çalışmasına göre daha iyi tolere edilmiştir; tedaviyi bırakma oranı %14’e % 5 ve doz modifikasyonu oranı % 49’a % 18’dir.
Karşılaştırmalı olmayan bir çalışmada, genotip 1 ve düşük viral yükü olan (< 600,000 IU/ml) 235 hasta haftada bir defa subkutan olarak 1.5 mikrogram/kg peginterferon alfa-2b ile kombine olarak vücut ağırlığına göre ayarlanmış Rebetol almıştır. 24 haftalık tedavi süresinden sonra tüm hastalarda kalıcı yanıt %50 olmuştur.
Hastaların yüzde 41’inde (97/235) plazma HCV-RNA düzeyleri tedavinin 4. haftasında ve 24. haftasında saptanamayan seviyelerdedir. Bu alt grupta, kalıcı virolojik yanıt oranı %92 (89/97) olmuştur. Bu altgruptaki hastalardaki yüksek kalıcı yanıt oranı bir ara analizde (n=49) belirlenmiş ve prospektif olarak doğrulanmıştır (n=48). Sınırlı tarihsel veriler 48 haftalık tedavinin daha yüksek kalıcı yanıt oranı (11/11) ve daha düşük bir relaps riskiyle (24 haftalık tedavide 7/96’ya karşılık 0/11) bağlantılı olabileceğini göstermektedir.
Kalıcı virolojik yanıtın öngörülmesi - Naiv hastalar
2-log viral yük azalışı veya tespit edilemeyen HCV RNA düzeyleri olarak tanımlanan, 12.
haftadaki virolojik yanıtın, kalıcı yanıt için bir öngörme kriteri olduğu gösterilmiştir (Tablo 9).
Tablo 9 12. haftadaki viral yanıt ve genotip ile kalıcı yanıtın öngörülmesi*
Tedavi | Genotip | 12. haftadaki viral yanıt | Kalıcı yanıt | Negatif öngörme değeri |
REBETOL (> 10,6 mg/kg) +peginterferon alfa-2b 1,5 48 hafta tedavi | 1 | Evet % 75 (82/110) | % 71 (58/82) | |
Hayır % 25 (28/110) | % 0 (0/28) | % 100 | ||
REBETOL 800-1.400 mg +peginterferon alfa-2b 1,5 24 hafta tedavi | 2 ve 3 | Evet % 99 (213/215) | % 83 (177/213) | --- |
Hayır % 1 (2/215) | % 50 (1/2) | % 50 |
* 12 haftalık verileri mevcut olan hastaları göstermektedir.
HCV/HIV koenfekte hastalarda
Kronik hepatit C ve HIV koenfekte hastalarda iki çalışma yapılmıştır ve söz konusu iki çalışmada hastaların tedaviye verdikleri yanıt, Tablo 4’te gösterilmektedir. Çalışma 1 (RIBAVIC; P01017), HIV ile enfekte olan, naiv, erişkin 412 kronik hepatit C hastasında gerçekleştirilmiş, çok-merkezli, randomize bir çalışmadır. Bu çalışmada, 48 hafta boyunca PegIntron (haftada 1.5 |ig/kg) + rebetol (günde 800 mg) veya interferon alfa-2b (haftada 3 defa 3 milyon IU) + rebetol (günde 800 mg) kullanmak üzere randomize edilen hastalar, bu sürenin sonunda 6 ay boyunca izlenmiştir. Çalışma 2 (P02080), aynı zamanda HIV ile enfekte olan, naiv, erişkin 95 kronik hepatit C hastasının katıldığı, randomize, tek-merkezli bir çalışmadır. Bu çalışmada hastalar; PegIntron (vücut ağırlığına göre haftada 100 veya 150 |ig)+ rebetol (vücut ağırlığına göre günde 800¬
1,200 mg) veya interferon alfa-2b (haftada 3 defa 3 milyon IU) + rebetol (vücut ağırlığına göre günde 800-1,200 mg), kullanmak üzere randomize edilmiştir. Genotip 2 veya 3 ile enfekte, viral yükü < 800,000 IU/ml (Amplicor) olan hastalarda 24 hafta tedavi uygulanmış ve 6 ay izlenmiş, diğerleri 48 hafta tedavi uygulanmış ve 6 ay izlenmiştir.
Histolojik yanıt
Çalışma 1’de, tedavi öncesinde ve sonrasında karaciğer biyopsisi sonuçları 210/412 (%51) hastada değerlendirildiğinde; PegIntron + rebetol kombinasyonuyla tedavi edilen hastalardaki hem Metavir puanının, hem Ishak skorunun azaldığı görülmüştür. Bu azalmalar; tedaviye yanıt alınan hastalarda istatistik anlama sahip (Metavir puanında 0.3, Ishak skorunda 1.2 azalma) ve tedaviye yanıt alınamayan hastalarda stabildir. (Metavir
puanında 0.1, Ishak skorunda 0.2 azalma). Aktivite açısından, kalıcı yanıt alınan hastaların üçte birinde düzelme kaydedilmiş, hiçbirinde kötüleşme görülmemiştir. Bu çalışmada, fibroz skorunda hiçbir düzelme gözlenmemiştir. Steatoz, HCV Genotip 3 ile enfekte hastalarda anlamlı şekilde düzelmiştir.
Önceki tedavilerinde başarısız olan hastalar
Önceki tedavilerinde başarısız olan (nüks ya da yanıt vermemiş) hastaların REBETOL ve peginterferon alfa-2b kombinasyonu ile tekrar tedavisi
Karşılaştırmalı olmayan bir çalışmada; orta ile şiddetli derecede fibrozisi olan ve daha önce interferon alfa/ribavirin kombinasyonu tedavisiyle başarısız olunan 1,336 hasta, haftada bir kez 1.5 mikrogram/kg Peginterferon alfa-2b ve kiloya göre ayarlanmış dozda Rebetol kombinasyonu kullanılarak tekrar tedavi edilmiştir. Daha önceki tedavinin başarısız kalması (en az 12 hafta devam eden tedavinin sonunda HCV-RNA pozitif bulunması), nüks ya da tedaviye yanıt alınamaması olarak tanımlanmıştır 12 haftalık tedavi tamamlandığında HCV-RNA negatif bulunan hastalar, tedaviye 48 hafta süreyle devam etmiş ve tedaviden sonra 24 hafta boyunca izlenmiştir. Tedavinin sona ermesini takiben 24. haftada HCV-RNA düzeyinin ölçülemeyecek kadar düşük olması, tedaviye yanıt alınması olarak tanımlanmıştır (Tablo 10).
Tablo 10 Önceki Başarısız Tedavilerin Tekrar Tedavisinde Yanıt Oranları
interferon alfa-2b/Ribavirin | peginterferon alfa-2b/Ribavirin | |||
Kalıcı virolojik yanıt % (n) | %99 CI | %SVR (n) | %99 CI | |
Toplam | 25 (255/1,030) | 21, 28 | 16 (48/299) | 11, 22 |
Önceki Yanıt | ||||
Nüks | 45 (95/213) | 36, 53 | 36 (40/112) | 24, 47 |
Genotip 1/4 | 34 (52/154) | 24, 44 | 29 (24/83) | 16, 42 |
Genotip 2/3 | 73 (41/56) | 58, 89 | 55 (16/29) | - |
Yanıt alınamaması | 17 (117/673) | 14, 21 | 4 (7/172) | 0, 8 |
Genotip 1/4 | 13 (75/592) | 9, 16 | 4 (6/160) | 0, 8 |
Genotip 2/3 | 51 (40/78) | 37, 66 | 10 (1/10) | - |
Genotip | ||||
1 | 17 (138/825) | 13, 20 | 12 (28/243) | 6, 17 |
2/3 | 62 (103/166) | 52, 72 | 44 (17/39) | 23, 64 |
4 | 31 (10/32) | 10, 52 | 20 (3/15) | - |
METAVIR Fibroz puanı | ||||
F2 | 32 (92/289) | 25, 39 | 23 (15/66) | 9, 36 |
F3 | 27 (86/323) | 20, 33 | 17 (16/92) | 7, 28 |
F4 | 19 (77/416) | 14, 23 | 12 (17/141) | 5, 19 |
Başlangıçtaki Viral Yük | ||||
HVL | ++ | 16, 25 | 9 (17/192) | 4, 14 |
(>600,000 IU/ml) | ||||
LVL (<600,000 IU/ml) | 31 (127/406) | 25, 37 | 29 (30/105) | 17, 40 |
Yanıt alınamaması: Serum/plazma HCV-RNA düzeylerinin en az 12 hafta devam eden tedaviden sonra pozitif olması. Serum HCV-RNA düzeyi, bir merkez laboratuvarı tarafından, ölçüm alt sınırı bu araştırmaya göre belirlenen, kalitatif bir polimeraz zincir reaksiyonu testiyle ölçülür
12 haftalık tedavinin sonunda hastalardan yaklaşık %37’sinde, ölçüm alt sınırı bu araştırmaya göre belirlenmiş (125 IU/ml) olan bir testle, plazma HCV-RNA düzeylerinin ölçülemeyecek kadar düşük olduğu görülmüştür. Bu alt-gruptaki kalıcı virolojik yanıt oranının %57 (282/499) olduğu hesaplanmıştır. Daha önceki non-pegile interferon veya pegile interferon tedavine yanıt alınamayan ve tekrarlanan 12 haftalık tedavi sonunda HCV-RNA negatif bulunan hastalardaki kalıcı viral yanıt oranları, sırasıyla %59 ve %47 olmuştur. Virüs yükü > 2 log azalan, ancak 12. haftalık tedavi sonunda HCV-RNA pozitif bulunan hastalarda kalıcı virolojik yanıt yaklaşık %6 bulunmuştur.
Daha önceki pegile interferon/ribavirin tedavisine yanıt vermemiş hastaların yanıt verme olasılığı, daha önceki non-pegile interferon/ribavirin tedavisine yanıt vermemiş hastalardan daha düşük (%17’ye karşılık %4) bulunmuştur.
Nüks hastaların Rebetol + interferon alfa-2b kombinasyonu ile tekrar tedavisi İki araştırmada, nüks hastalarda Rebetol + interferon alfa-2b kombinasyon tedavisinin kullanımı incelenmiştir. Önceki bir interferon tedavisinden sonra nüks gelişen 345 kronik hepatit hastası altı ay süreyle tedavi edilmiş ve hastalar sonraki 6 ay süresince izlenmiştir.
Rebetol + interferon alfa-2b ile kombinasyon tedavisi, tek başına interferon alfa-2b ile elde edilenden on kat daha yüksek bir kalıcı viral yanıt oranıyla sonuçlanmıştır (%49’a karşı %5, p <0.0001). Bu tedavi yararı, interferon alfa-2b’ye karşı yanıtı öngördüren virüs düzeyi, HCV genotipi ve histolojik evrelendirme gibi standart faktörlerden bağımsız olarak elde edilmiştir.
Uzun dönemli etkinlik verileri
Geniş bir çalışma kapsamında, kalıcı virolojik yanıtın devamlılığını değerlendirmek ve
viral negatiflikteki sürekliliğin klinik sonuçlar üzerindeki etkisini incelemek amacıyla,
daha önceki standart interferon alfa 2b veya pegile olmayan
interferon alfa 2b/Rebetol çalışmasındaki tedavileri biten 1.071 hasta çalışmaya
alınmıştır.Bu çalışma sırasında 462 hasta en az 5 yıllık uzun dönemli takip süresini
tamamlamış ve kalıcı yanıt vermiş olan 492 hastanın sadece 12’sinde nüks ortaya
çıkmıştır.
Bütün hastalar için 5 yıllık kalıcı yanıta yönelik Kaplan-Meier tahmini %97 idi. (%95 güven aralığı, %95-%99).
Kronik HCV’de standart interferon alfa-2b (Rebetol ile birlikte veya tek başına) tedavisi sonrasında alınan kalıcı virolojik yanıt, virüsün uzun süreli klerensi ile sonuçlanır ve böylece hepatik enfeksiyonun geçmesini ve kronik HCV’de klinik “iyileşme” sağlar.
Ancak bu durum, hepatokarsinoma dahil sirozlu hastalarda hepatik olayların gelişimini engellemez.
Çocuklarda ve adolesanlarda REBETOL klinik çalışmaları:
Yaşları 3 ile 16 yaş arasında olan kompanse kronik hepatit C ve saptanabilir HCV RNA’sı olan (merkezi laboratuvar tarafından araştırma-bazlı bir RT-PCR tayini kullanılarak belirlenmiştir) çocuklar ve adolesanlar iki çok merkezli çalışmaya alınmıştır. 1 yıl süreyle günde 15 mg/kg REBETOL ve haftada üç kez 3 Milyon İnternasyonel Ünite/m dozunda interferon alfa-2b verilen bu hastalar tedaviden sonra 6 ay süreyle izlenmişlerdir. Toplam 118 hasta çalışmaya alınmıştır: Bunların % 57’si erkek, % 80’i beyaz ırk ve % 78’i genotip 1, % 64’ü <12 yaşındadır. Çalışmaya alınan popülasyon esasen hafif ve orta dereceli hepatit C enfeksiyonu olan çocuklardan oluşmaktadır. Çocuklardaki ve adolesanlardaki kalıcı virolojik yanıt oranları erişkinlerdekine benzerdir (Tablo 11).
Şiddetli hastalık progresyonu olan çocuklara ilişkin verilerin eksikliği ve istenmeyen etki potansiyeli nedeniyle, ribavirin ve interferon alfa-2b kombinasyonunun yarar/risk oranı bu popülasyonda dikkatle göz önüne alınmalıdır (Bkz. Endikasyonlar, Özel Uyarılar ve Özel Kullanım Tedbirleri ve İstenmeyen Etkiler).
Tablo 11 Virolojik yanıt: daha önce tedavi edilmemiş çocuklar ve adolesanlar
REBETOL 15 mg/kg/gün + interferon alfa-2b 3 Milyon İnternasyonel Ünite/m2 haftada 3 kez | |
Genel Yanıt1(n = 118) | 54 (% 46)* |
Genotip 1 (n = 92) | 33 (% 36)* |
Genotip 2/3/4 (n = 26) | 21 (% 81)* |
*Hasta sayısı (%)
Ribavirin tek dozluk oral alımı takiben hızla emilir (ortalama Tmax= 1.5 saat), bunu hızlı dağılım ve uzamış eliminasyon fazları takip eder (tek doz emilim yarı ömrü, dağılım ve eliminasyon yarı ömürleri sırasıyla 0.05, 3.73 ve 79 saattir). Emilimi yaygın olup radyoaktif işaretli dozun ortalama %10’u dışkıyla atılır. Ne var ki mutlak biyoyararlanım ortalama %45-65 olup, bu, ilk geçiş metabolizmasına bağlı gibi gözükmektedir. Ribavirinin 200-1200 mg’lık tek dozlarını takiben doz ve EAA tf
arasında lineer bir ilişki vardır. Dağılım hacmi ortalama 5.000 L’dir. Ribavirin plazma proteinlerine bağlanmaz.
Ribavirinin tek oral dozlardan sonra bireysel ve bireyler arası farmakokinetik değişkenliği (bireyler arası değişkenlik: EAA ve Cmax için yaklaşık %30) ilk geçiş metabolizması ve kan kompartmanı içi ve dışındaki taşınmaya bağlı olarak yüksektir.
Ribavirinin plazma dışındaki kompartmanlarda taşınması, kırmızı hücrelerde etraflıca incelenmiştir ve taşınmanın primer olarak es-tipine denk nükleozit taşıyıcıları tarafından gerçekleştirildiği ortaya konmuştur. Bu tip bir transport vücudun hemen hemen tüm hücrelerinde bulunur ve ribavirinin geniş dağılım hacminden sorumludur. Ribavirinin kan:plazma dağılım oranı yaklaşık 60:1’dir; ribavirinin kanda aşırı bulunmasının nedeni ribavirin nükleotidlerinin eritrositlerde birikmesidir.
Ribavirinin iki metabolik yolu vardır: 1) reversibl fosforilasyon yolu 2) deribozilasyon ve amid hidrolizi sonucu triazol karboksiasit metabolitin oluştuğu degradasyon yolu. Hem ribavirin hem de triazol karboksamid ve triazol karboksilik asit metabolitleri böbrek yoluyla atılırlar.
Multipl-dozlardan sonra ribavirin plazmada tek doz EAA12 saat’e (eğri altında kalan alan) kıyasla altı kat fazla birikir. 600 mg oral dozun günde iki kez verilmesinden sonra kararlı duruma yaklaşık 4 haftada ulaşılmıştır, ortalama kararlı durum plazma konsantrasyonu 2,200 ng/ml’ dir. Dozun kesilmesinden sonra yarılanma ömrü yaklaşık 298 saattir ve bu durum REBETOL’ün plazma dışı kompartımanlardan yavaş elimine edildiğini gösterir.
Yiyecek etkisi: Oral yoldan tek doz ribavirin, yağlı yiyeceklerle birlikte alındığında biyoyararlanımı artmıştır (EAAtf ve Cmax %70 artmıştır). Biyoyararlanımın artmasının nedeni ribavirin geçişinin gecikmesi ya da değişen pH olabilir. Bu tek doz çalışmasının klinik olarak uygunluğu bilinmemektedir. Pivotal klinik etkinlik çalışmasında ribavirinin maksimum plazma konsantrasyonunu artırmak için hastalara ribavirini yemekle birlikte almaları tavsiye edilmiştir.
Böbrek Fonksiyonu: Böbrek fonksiyonu bozukluğu olan hastalarda ribavirinin tek doz farmakokinetiği kontrol grubu (kreatinin klerensi > 90 ml/dakika) ile karşılaştırıldığında değişmiştir (EAAve Cmax’ta yükselme). Bu durumun görünür klerensteki azalmaya bağlı olduğu düşünülmektedir. Ribavirin konsantrasyonları hemodiyalizle değişmemiştir.
Hepatik Fonksiyon: Ribavirinin tek doz farmakokinetiği hafif, orta veya ciddi derecede hepatik bozukluğu olanlar (Child-Pugh Sınıflandırması A,B ve C) ve normal kontrollerde benzerdir.
Yaşlı Hastalar (>65 yaş): Yaşlı hastalarda farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır.
Ancak, popülasyon farmakokinetiği çalışmasındaki ribavirin kinetiğinde yaş önemli bir faktör olarak ortaya çıkmamıştır; böbrek fonksiyonu önemlidir.
Popülasyon farmakokinetik analizleri, kontrollü dört klinik çalışmadan elde edilen serum konsantrasyon değerleri incelenerek yapılmıştır. Geliştirilen klerens modelleri; vücut ağırlığı, cinsiyet, yaş ve serum kreatinin değerlerine bağlı olarak ribavirin klerensinin değiştiğini göstermiştir. Erkeklerde klerens, kadınlara oranla %20 daha yüksektir. Vücut ağırlığı arttıkça klerens yükselmiş, 40 yaşından büyüklerde azalmıştır.
Bu parametrelerin ribavirin klerensi üzerine etkileri klinik olarak sınırlı derecede anlamlıdır.
Çocuklar ve adolesanlar: REBETOL Kapsül ve interferon alfa-2b’nin kronik hepatit C enfeksiyonu olan 5 ve 16 yaş arasındaki çocuklarda ve adolesanlardaki çoklu doz farmakokinetik özellikleri Tablo 12‘de özetlenmiştir. REBETOL ve interferon alfa- 2b’nin (dozu normalize edilmiştir) farmakokinetiği erişkinlerde ve çocuklarda veya adolesanlarda benzerdir.
Tablo 12 Kronik hepatit C’li çocuklara ya da adolesanlara verildiğinde interferon alfa-2b ve REBETOL Kapsül için ortalama (% CV) çoklu doz farmakokinetik parametreleri
PARAMETRE | REBETOL 15 mg/kg/gün 2 doza bölünmüş olarak (n = 17) | İnterferon alfa-2b 3 Milyon İnternasyonel Ünite/m2 haftada 3 kez (n = 54) |
Tmax(saat) | 1,9 (83) | 5,9 (36) |
Cmax(ng/ml) | 3.275 (25) | 51 (48) |
EAA* | 29.774 (26) | 622 (48) |
Görünür klerens l/saat/kg | 0,27 (27) | Yapılmadı |
Ribavirin: Ribavirin çalışmalarda kullanılan tüm hayvanlarda, önerilen insan dozunun altındaki dozlarda, embriyotoksik ve / veya teratojeniktir. Kafatası, damak, göz, çene, kol ve bacaklar, iskelet ve gastrointestinal kanal malformasyonları kaydedilmiştir.
Teratojenik etkinin insidansı ve şiddeti dozun artırılması ile artmıştır. Fetus ve yeni doğanın sağ kalma oranı azalmıştır.
Havyan çalışmalarında eritrositler ribavirin için birincil hedeftir. Doz alımından kısa bir süre sonra anemi gelişmekte ama tedavinin kesilmesinden sonra hızla düzelmektedir.
Ribavirinin testislerde ve spermlerde yol açtığı etkileri incelemek üzere farelerde yapılan 3 ve 6 aylık çalışmalarda 15 mg/kg ve üzerindeki dozlarda sperm anormallikleri ortaya çıkmıştır. Bu dozlar hayvanlarda, terapötik dozda insanlarda ortaya çıkan sistemik doz seviyesinden daha yüksek bulunmuştur. Tedavinin kesilmesinden sonra bir veya iki spermatogenez döngüsü içinde ribavirine bağlı testiküler toksisitede esasen tümüyle bir düzelme meydana gelmiştir.
Genotoksisite çalışmaları ribavirinin bir ölçüde genotoksik aktivitesi olduğunu göstermiştir. Ribavirinin Balb/3t3 in vitro transformasyon tayininde aktif olduğu kabul edilmektedir. Fare lenfoması tayininde ve fare mikronükleus tayininde 20-200 mg/kg dozlarında genotoksik aktivite gözlenmiştir. Sıçanlarda dominant letal tayinin negatif olması, sıçanlarda mutasyonlar oluşursa bunların erkek gametler aracılığıyla aktarılmadığını göstermektedir.
Rodentlerin, insanların terapötik şartlarda maruz kaldığından daha düşük derecede ilaca maruz bırakıldığı konvansiyonel karsinojenite çalışmalarında ( faktör sıçanlarda 0.1 ve farelerde 1 ) ribavirin tümörijenite göstermemiştir. Ek olarak, heterozigot p53 (+/-) fare modelinin kullanıldığı 26 haftalık karsinojenite çalışmasında, ribavirin, 300 mg/kg’lık maksimum tolere edilen dozda (insan maruziyeti ile karşılaştırıldığında plazma maruz kalma faktörü yaklaşık 2.5’tir) tümör oluşturmamıştır. Bu çalışmalar ribavirinin insanlarda karsinojenik potansiyeli olmadığını göstermektedir.
Ribavirin + interferon alfa-2b: Ribavirin, peginterferon alfa-2b veya interferon alfa- 2b ile kombine kullanıldığında, daha önce her iki etken maddenin tek başına oluşturduğu etkiler dışında etki oluşturmamıştır. Tedaviye bağlı majör değişiklik, her iki maddenin tek başına oluşturduğundan daha şiddetli oluşan hafif ve orta dereceli geçici anemidir.