REBETOL 200 mg 70 kapsül Farmakolojik Özellikler

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antiviraller, Ters transkriptaz inhibitörleri dışındaki nükleozid ve nükleotidler

ATC kodu: J05A P01

Etki mekanizması

Ribavirin (REBETOL), bazı RNA ve DNA virüslerine karşı in vitro aktiviteye sahip olduğu gösterilmiş, sentetik bir nükleozid analoğudur. REBETOL ile diğer tıbbi ürünlerin kombinasyonunun HCV üzerindeki etkilerini hangi mekanizma ile oluşturduğu bilinmemektedir. Kronik hepatit C tedavisinde REBETOL monoterapi formülasyonları birçok klinik çalışmada araştırılmıştır. Bu araştırmacıların sonuçları, REBETOL monoterapisinin 6 ile 12 aylık tedavi ve 6 aylık takip süresi sonrasında hepatit C virüsünün (HCV-RNA) eliminasyonu ya da hepatik histolojinin iyileşmesi üzerinde herhangi bir etkisi olmadığını göstermiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

REBETOL ile Direkt Etkili Antiviral Ajan Kombinasyonu (DAA):

Bu tip kombinasyonun klinik verilerinin tam açıklaması için lütfen ilgili DAA’nın kendi KÜB’üne başvurunuz.

Mevcut KÜB’de yalnızca (peg)interferon alfa-2b ile orijinal geliştirmede REBETOL’ün kullanımıyla elde edilen bilgiler detaylandırılmaktadır:

Peginterferon alfa-2b or interferon alfa-2b ile ikili tedavi:

Çok sayıda klinik çalışmada REBETOL’ün peginterferon alfa-2b veya interferon alfa-2b ile kombinasyon tedavisinin kullanımı değerlendirilmiştir. Bu çalışmalara alınan uygun hastalar; pozitif HCV-RNA polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) tayini (> 30 IU/ml) ile doğrulanmış kronik hepatit C’si olan, kronik hepatit için başka bir neden olmaksızın karaciğer biyopsisi ile histolojik olarak kronik hepatit teşhisi konan ve anormal serum ALT değerlerine sahip hastalardır.

Naiv Hastalar

Üç çalışmada interferon’un daha önce interferon almamış (naiv) hastalardaki etkisi araştırılmıştır. Bunlardan ikisinde (C95-132 ve I95-143) REBETOL+interferon alfa-2b, diğerinde (C/I98-580) REBETOL+peginterferon alfa-2b tedavisi bir yıl boyunca uygulanmış ve hastalar sonraki 6 ay süresince izlenmiştir. İzleme süresinin sonunda, interferon alfa-2b’ye REBETOL’ün eklenmesiyle kalıcı yanıtın belirgin derecede arttığı görülmüştür (%41’e karşı %16, p<0,001).

REBETOL+interferon alfa-2b kombinasyon tedavisinin araştırıldığı klinik çalışmalarda (C95-132 ve I95-143) bu tedavinin interferon alfa-2b monoterapisinden anlamlı olarak daha etkili olduğu kanıtlanmıştır (iki kat daha yüksek kalıcı yanıt). Kombinasyon tedavisiyle aynı zamanda nüks oranı da azalmıştır. Bu durum, özellikle interferon alfa-2b monoterapisi ile karşılaştırıldığında nüks oranının %30 azaldığı genotip 1 hastaları başta olmak üzere tüm HCV genotipleri için geçerlidir.

1.530 naiv hasta üzerinde yapılan klinik çalışmada (C/I98-580), hastalara 1 yıl süresince aşağıdaki kombinasyon rejimleri uygulanmıştır:

• • REBETOL (800 mg/gün)+ peginterferon alfa-2b (1,5 mikrogram/kg/hafta) (n=511)

• • REBETOL (1.000/1.200 mg/gün)+ peginterferon alfa-2b (Bir ay boyunca 1,5 mikrogram/kg/hafta, sonraki 11 ay 0,5 mikrogram/kg/hafta) (n=514)

• • REBETOL (1.000/1.200 mg/gün)+ interferon alfa-2b (Haftada 3 kez 3 MIU) (n=505)

Bu çalışmada REBETOL+peginterferon alfa-2b kombinasyonu (1,5 mikrogram/kg/hafta), REBETOL+interferon alfa-2b kombinasyonundan, özellikle genotip 1 hastalarda, anlamlı olarak daha etkili bulunmuştur. Kalıcı yanıt tedavinin bitiminden sonraki 6 ay süresince devam eden yanıt oranları esas alınarak değerlendirilmiştir.

HCV genotipi ve başlangıçtaki viral yük, yanıt oranlarını etkilediği bilinen prognostik faktörlerdir. Bununla birlikte bu çalışmada, yanıt oranının peginterferon alfa-2b veya interferon alfa-2b ile birlikte uygulanan REBETOL dozuna da bağlı olduğu bulunmuştur. 10,6

mg/kg’dan fazla (tipik 75 kg hasta için 800 mg) REBETOL alan hastalarda, genotip veya viral yükten bağımsız olarak, < 10,6 mg/kg dozda REBETOL kullanan hastalara göre anlamlı olarak daha yüksek yanıt oranları saptanmıştır (Tablo 7). 13,2 mg/kg’dan daha fazla

REBETOL alan hastalarda ise diğerlerine göre daha da yüksek yanıt oranları elde edilmiştir.

Tablo 7 REBETOL ve peginterferon alfa-2b ile kalıcı yanıt oranları (REBETOL dozu [mg/kg], genotip ve viral yüke göre)

P 1,5/R REBETOL (800 mg)+peginterferon alfa-2b (1,5 mikrogram/kg)

P 0,5/R REBETOL (1.000/1.200 mg)+peginterferon alfa-2b (0,5-1,5 mikrogram/kg)

I/R REBETOL (1.000/1.200 mg)+interferon alfa-2b (3 MIU)

Ayrı bir çalışmada genotip 2 veya 3 ile enfekte 224 hastaya 6 ay boyunca haftada bir kez subkutan 1,5 mikrogram/kg peginterferon alfa-2b ile kombine olarak oral yolla 800 mg-1.400 mg ribavirin verilmiştir (Tablo 8). Ribavirin dozu vücut ağırlığına göre ayarlanmıştır ve yalnızca 105 kg’ın üzerinde olan 3 hastaya 1.400 mg dozda ribavirin verilmiştir. Hastaların % 24’ünde köprüleşme fibrozisi veya siroz mevcuttu (Knodell 3/4).

Tablo 8 Tedavinin sonunda virolojik yanıt, kalıcı virolojik yanıt ve nüks -HCV genotipi ve viral yüke göre*

* 12. takip haftasında tespit edilemeyen HCV-RNA düzeyleri olan hastalar ve 24. takip haftasında verileri eksik olan hastalar “tedaviye kalıcı yanıt vermiş hasta” olarak değerlendirilmiştir. 12. takip haftasında ve sonrasında verileri eksik olan hastalar, 24. takip haftasında “tedaviye yanıt vermemiş hasta” olarak değerlendirilmiştir.

Bu çalışmadaki 6 aylık tedavi süresi 1 yıllık öncü kombinasyon çalışmasına göre daha iyi tolere edilmiştir; tedaviyi bırakma oranı % 5’e karşı %14 ve doz modifikasyonu oranı %18’e karşı %49’dur.

Karşılaştırmalı olmayan bir çalışmada, genotip 1 ve düşük viral yükü olan (< 600,000 IU/ml) 235 hasta haftada bir defa subkutan olarak 1.5 mikrogram/kg peginterferon alfa-2b ile kombine olarak vücut ağırlığına göre ayarlanmış REBETOL almıştır. 24 haftalık tedavi süresinden sonra tüm hastalarda kalıcı yanıt %50 olmuştur. Hastaların yüzde 41’inde (97/235) plazma HCV-RNA düzeyleri tedavinin 4. haftasında ve 24. haftasında saptanamayan seviyelerdeydi. Bu alt grupta, kalıcı virolojik yanıt oranı %92 (89/97) olmuştur. Bu alt gruptaki hastalardaki yüksek kalıcı yanıt oranı bir ara analizde (n=49) belirlenmiş ve prospektif olarak doğrulanmıştır (n=48).

Geçmişteki sınırlı veriler 48 haftalık tedavinin daha yüksek kalıcı yanıt oranı (11/11) ve daha düşük bir relaps riskiyle (24 haftalık tedavide 7/96’ya karşılık 0/11) bağlantılı olabileceğini göstermektedir.

Kronik hepatit C genotip 1 hastası olan ve daha önce tedavi görmemiş 3070 erişkin hastada gerçekleştirilen, randomize, büyük bir çalışmada iki peginterferon alfa-2b/ribavirin rejimiyle 48 hafta tedavi (her ikisi de ikiye bölünmüş olarak alınan 800 - 1400 mg oral ribavirinle birlikte kombinasyon tedavisi olarak haftada bir defa 1.5 mikrogram/kg ve 1 mikrogram/kg subkutan peginterferon alfa-2b) ile yine ikiye bölünmüş olarak günde 1000 - 1200 mg oral ribavirinle birlikte haftada bir defa 180 mikrogram subkutan yolla verilen peginterferon alfa-2a tedavisinin güvenlilik ve etkinlikleri karşılaştırılmıştır. Tedaviye alınan yanıt, tedaviden 24 hafta sonra ölçülebilir HCV-RNA düzeylerinin saptanmaması şeklinde tanımlanan kalıcı virolojik yanıtla (KVY) ölçülmüştür (bkz. Tablo 9).

Tablo 9 Tedavinin 12. haftasındaki virolojik yanıt, tedavi sonunda elde edilen yanıt, relaps oranı* ve KVY (kalıcı virolojik yanıt)

* Alt ölçüm limiti 27 IU/ml olan HCV-RNA PCR testi

Tedavinin 12. haftasında erken virolojik yanıt alınmamış (HCV-RNA düzeyleri saptanabilir ve tedavi başlangıcına göre <2 log10 düşük) olması, tedavinin bırakılması için bir kriterdi.

KVY, her üç tedavi grubunda da birbirine yakın bulunmuştur. HCV eradikasyonunda olumsuz bir prognostik faktör olduğu bilinen Afrika kökenli-Amerikan hastalarda peginterferon alfa-2b (1.5 mikrogram/kg)/REBETOL kombine tedavisi 1 mikrogram/kg dozunda kullanılan peginterferon alfa-2b ile karşılaştırıldığında daha yüksek kalıcı virolojik yanıt oranı sağlamıştır. Peginterferon alfa-2b 1.5 mikrogram/kg + REBETOL dozuyla elde edilen kalıcı virolojik yanıt oranlarının karaciğer sirozu olan hastalarda, serum ALT düzeyleri normal olan hastalarda, tedavi başlangıcında virüs yükü > 600 000 IU/ml olan hastalarda ve 40 yaş üzeri hastalarda daha düşük olduğu görülmüştür. Beyaz ırktan hastalardaki KVY oranları, Afrika kökenli Amerikalı hastalardakinden daha yüksek olmuştur. Tedavi sonundaki HCV-RNA düzeyleri ölçülemeyecek kadar düşük olan hastalardaki relaps oranının %24 olduğu bildirilmiştir.

Kalıcı virolojik yanıtın öngörülmesi - Naiv hastalar

Tedavinin onikinci haftasında virolojik yanıt “HCV-RNA virüs yükünün en az 2-log azalmış veya ölçülemeyecek kadar düşük olması”; tedavinin dördüncü haftasındaki virolojik yanıt ise “HCV RNA’nın en az 1-log azalmış veya ölçülemeyecek kadar düşük olması” şeklinde tanımlanmaktadır. Bu zaman aralıklarının (tedavinin 4. haftası ve 12. haftası) kalıcı yanıtı öngördüğü gösterilmiştir (Tablo 10).

* Genotip 1 hastaları 48 hafta tedavi edilmiştir.

**Genotip 2,3 hastaları 24 hafta tedavi edilmiştir.

***Burada sunulan sonuçlar, tek bir zaman noktasındaki ölçümde elde edilmiştir. Bazı hastalarda 4. veya 12. hafta sonuçları ölçülmemiş ya da yapılan ölçümlerde farklı sonuçlar elde edilmiş olabilir.

t Protokolde kullanılmış olan kriterler şunlardır: 12. haftada HCV-RNA pozitif ve tedavi başlangıcına göre HCV-RNA düzeyi < 2 log10 azalmış olan hastalarda tedavi durdurulur. 12. haftada HCV-RNA pozitif ve tedavi başlangıcına göre HCV-RNA düzeyi > 2 log10 azalmış olan hastalarda HCV-RNA testi 24. haftada tekrarlanır ve sonuç pozitif bulunursa, hasta tedaviyi bırakır.

HCV/HIV koenfekte hastalar

Kronik hepatit C ve HIV koenfekte hastalarda iki çalışma yapılmıştır ve söz konusu iki çalışmada hastaların tedaviye verdikleri yanıt, Tablo 11’de gösterilmektedir. Çalışma 1 (RIBAVIC; P01017), HIV ile enfekte olan, daha önce tedavi almamış, erişkin 412 kronik hepatit C hastasında gerçekleştirilmiş, çok-merkezli, randomize bir çalışmadır. Bu çalışmada, 48 hafta boyunca PegIntron (haftada 1.5 mikrogram/kg) + REBETOL (günde 800 mg) veya interferon alfa-2b (haftada 3 defa 3 MIU) + REBETOL (günde 800 mg) kullanmak üzere randomize edilen hastalar, bu sürenin sonunda 6 ay boyunca izlenmiştir. Çalışma 2 (P02080), aynı zamanda HIV ile enfekte olan, daha önce tedavi almamış, erişkin 95 kronik hepatit C hastasının katıldığı, randomize, tek-merkezli bir çalışmadır. Bu çalışmada hastalar PegIntron (vücut ağırlığına göre haftada 100 veya 150 mikrogram)+ REBETOL (vücut ağırlığına göre günde 800-1,200 mg) veya interferon alfa-2b (haftada 3 defa 3 MIU) + REBETOL (vücut ağırlığına göre günde 800-1,200 mg) kullanmak üzere randomize edilmiştir. Genotip 2 veya 3 23/33

ile enfekte, viral yükü < 800,000 IU/ml (Amplicor) olan hastalarda 24 hafta tedavi uygulanmış ve 6 ay izlenmiş, diğerleri ise 48 hafta tedavi almış ve 6 ay izlenmiştir.

MIU = milyon internasyonal ünite; TIW = haftada 3 defa.

a: Cochran-Mantel Haenszel Ki-kare testine dayalı p değeri.

b: Ki-kare testine dayalı p değeri.

c: Vücut ağırlığı < 75 kg olan hastalar haftada 100 mikrogram peginterferon alfa-2b ve > 75 kg hastalar haftada 150 mikrogram peginterferon alfa-2b almıştır.

d: REBETOL dozu vücut ağırlığı < 60 kg olan hastalarda 800 mg, 60-75 kg hastalarda 1,000 mg ve >75 kg hastalarda 1,200 mg’dır.

¹Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.

² Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Histolojik yanıt

Çalışma 1’de, tedavi öncesinde ve sonrasında 412 hastadan 210’unda karaciğer biyopsisi yapılmıştır (%51). Bu biyopsiler değerlendirildiğinde peginterferon alfa-2b + REBETOL kombinasyonuyla tedavi edilen hastalarda hem Metavir skorunun, hem de Ishak derecesinin azaldığı görülmüştür. Bu azalmalar tedaviye yanıt alınan hastalarda anlamlıyken (Metavir skorunda 0.3, Ishak derecesinde 1.2 azalma) tedaviye yanıt alınamayan hastalarda stabildi (Metavir skorunda 0.1, Ishak derecesinde 0.2 azalma). Aktivite açısından, kalıcı yanıt alınan hastaların üçte birinde düzelme kaydedilmiş, hiçbirinde kötüleşme görülmemiştir. Bu çalışmada, fibroz skorunda hiçbir düzelme gözlenmemiştir. Steatoz, HCV Genotip 3 ile enfekte hastalarda anlamlı şekilde düzelmiştir.

Daha önce tedavi alan hastalar

Önceki tedavilerinde başarısız olan (nüks ya da yanıt vermemiş) hastaların REBETOL ve peginterferon alfa-2b kombinasyonu ile tekrar tedavisi

Karşılaştırmalı olmayan bir çalışmada; orta ile ileri derecede fibrozu olan ve daha önce interferon alfa/ribavirin kombinasyonu tedavisi başarısız olan 2,293 hasta, haftada bir kez 1.5 mikrogram/kg Peginterferon alfa-2b ve vücut ağırlığına göre ayarlanmış dozda ribavirin kombinasyonu kullanılarak tekrar tedavi edilmiştir. Daha önceki tedavinin başarısızlığı, “yanıtsız” (en az 12 hafta devam eden tedavinin sonunda HCV-RNA pozitif bulunması) veya “relaps” olarak tanımlanmıştır.

Tedavinin 12.haftasında HCV-RNA negatif bulunan hastalar, tedaviye 48 hafta süreyle devam etmiş ve tedaviden sonra 24 hafta boyunca izlenmiştir. 12 hafta devam eden tedaviden sonra HCV-RNA düzeylerinin ölçülemeyecek değerlerde olması, 12. haftada yanıt alınması olarak tanımlanmıştır. Tedavinin sona ermesini takiben 24. haftada HCV-RNA düzeyinin ölçülemeyecek kadar düşük olması, Kalıcı Virolojik Yanıt (KVY) olarak tanımlanmıştır

(Tablo 12).___________________________________________________________________________________

Tablo 12 Daha önceki tedavinin başarısız kaldığı hastalarda tekrar-tedaviye yanıt oranları

Yanıt alınamaması: Serum/plazma HCV-RNA’nın en az 12 hafta devam eden tedaviden sonra pozitif olması. Plazma HCV-RNA düzeyi, bir merkez laboratuvarı tarafından, araştırmaya dayalı kantitatif bir polimeraz zincir reaksiyonu testiyle ölçülür.

• *Daha önce en az 12 hafta tedavi gördüğü doğrulanamayan 7 hasta ITT popülasyonuna dahildir.

12 haftalık tedavinin sonunda hastalardan yaklaşık %36’sında (821/2,286), araştırmaya dayalı (saptama limiti: 125 IU/ml) olan bir testle, plazma HCV-RNA düzeylerinin ölçülemeyecek kadar düşük olduğu görülmüştür. Bu alt gruptaki kalıcı virolojik yanıt oranının %56(463/823) olduğu hesaplanmıştır. Daha önceki pegillenmemiş interferon veya pegile interferon tedavisine yanıt alınamayan ve tekrarlanan 12 haftalık tedavi sonunda HCV-RNA negatif bulunan hastalarda kalıcı viral yanıt oranları sırasıyla %59 ve %50 olmuştur. Virüs yükü > 2 log azalan, ancak tedavinin 12. haftasında virüs saptanan 480 hastadan 188 hastanın hepsinde tedaviye devam edilmiştir. Bu hastalarda KVY oranı %12’dir.

Daha önceki pegile interferon/ribavirin tedavisine yanıt vermeyen hastaların tekrarlanan tedaviye 12. haftada yanıt verme olasılığı, pegile olmayan interferon alfa/ribavirin tedavisine yanıt vermemiş olanlardakinden daha düşüktür (%12.4’e karşılık %28.6), Ancak 12. haftada yanıt alınmışsa KVY oranları arasında, önceki tedavi veya önceki tedaviye alınan yanıt ne olursa olsun çok az fark vardır.

Nükslü hastaların REBETOL + interferon alfa-2b kombinasyonu ile tekrar tedavisi

İki araştırmada (C95-144 ve I95-145), nükslü hastalarda REBETOL + interferon alfa-2b kombinasyon tedavisinin kullanımı incelenmiştir. Önceki bir interferon tedavisinden sonra nüks gelişen 345 kronik hepatit hastası altı ay süreyle tedavi edilmiş ve hastalar sonraki 6 ay süresince izlenmiştir. REBETOL + interferon alfa-2b ile kombinasyon tedavisi, tek başına interferon alfa-2b ile elde edilenden 10 kat daha yüksek bir kalıcı viral yanıt oranıyla sonuçlanmıştır (%49’a karşı %5, p <0.0001). Bu tedavi yararı, interferon alfa-2b’ye karşı yanıtı öngördüren virüs düzeyi, HCV genotipi ve histolojik evrelendirme gibi standart belirteçlerden bağımsız olarak elde edilmiştir.

Uzun dönemli etkinlik verileri-Erişkinler

İki büyük, uzun dönemli takip çalışmasına, önceki çalışmalarda pegillenmemiş interferon alfa-2b (REBETOL ile birlikte veya hariç) ve pegile interferon alfa-2b (REBETOL ile birlikte veya hariç) ile tedavi edilen sırasıyla 1071 hasta ve 567 hasta dahil edilmiştir. Bu çalışmaların amacı kalıcı virolojik yanıtın devamlılığını değerlendirmek ve viral negatiflikteki sürekliliğin klinik sonuçlar üzerindeki etkisini incelemekti. Sırasıyla 462 hastada ve 327 hastada tedaviden sonra en az 5 yıllık uzun dönemli takip süresi tamamlanmıştır. Çalışmalarda kalıcı yanıt veren 492 hastadan 12’si ve kalıcı yanıt veren 366 hastadan sadece 3’ünde relaps görülmüştür.

• 5 yıl devam eden kalıcı yanıta ilişkin Kaplan-Meier tahmini pegillenmemiş interferon alfa-2b (REBETOL ile birlikte veya hariç) alan hastalarda %97 (%95 güven aralığı, %95-%99) ve pegile interferon alfa-2b (REBETOL ile birlikte veya hariç) ile tedavi edilen hastalarda %99’dur (%95 GA, %98-100).

Kronik HCV’de interferon alfa-2b (REBETOL ile birlikte veya hariç) tedavisi sonrasında alınan kalıcı virolojik yanıt, virüsün uzun süreli klerensiyle sonuçlanır ve buna bağlı olarak hepatik enfeksiyonun ortadan kalkmasını ve kronik HCV’nin klinik yönden “tam iyileşmesini” sağlar. Ancak bu durum, hepatokarsinom dahil sirozlu hastalarda hepatik olayların gelişimini engellemez.

Pediyatrik popülasyon Klinik etkililik ve güvenlilik

Peginterferon alfa-2b ile REBETOL kombinasyonu

Kompanse kronik hepatit C’si ve saptanabilir HCV RNA’sı bulunan, 3-17 yaş arası çocuklar ve ergenlerde yapılan çok-merkezli bir çalışmada hastalar, HCV genotipine ve başlangıçtaki virüs yüküne göre 24 veya 48 hafta süreyle günde 15 mg/kg REBETOL + haftada bir defa 60 Lig/m² pegile interferon alfa-2b kombinasyonuyla tedavi edilmişlerdir. %52’si kadın, %89’u beyaz olan ve %67’si HCV Genotip 1 ile enfekte, %63’ü 12 yaş altı olmak üzere; tedavi edilen toplam 107 hastanın tümü, tedavi tamamlandıktan sonra 24 hafta boyunca izlenmiştir. Çalışmaya öncelikle, hafif-orta şiddette hepatit C hastası olan çocuklar alınmıştır. Şiddetli hastalık progresyonu olan çocuklara ilişkin verilerin eksikliği ve istenmeyen etki potansiyeli nedeniyle, Rebetol ile pegile interferon alfa-2b kombinasyonunun yarar/risk oranı bu popülasyonda dikkatle değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.1, 4.4 ve 4.8). Bu çalışmanın sonuçları Tablo 13’de özetlenmektedir.

a: Tedaviden sonra 24 hafta geçtiğinde saptanabilir HCV RNA bulunamaması, tedaviye yanıt alınması

olarak yorumlanmıştır; ölçüm yönteminin alt saptama sınırı = 125 IU/ml.

b: n= yanıt alınan hasta sayısı/ belirtilen genotipe sahip hasta sayısı ve tedavi süresi.

c: Genotip 3 ile enfekte hastalardan virüs yükü düşük (< 600 000 IU/ml) olanlar 24 hafta; virüs yükü yüksek ( >600 000 IU/ml) olanlar ise 48 hafta süreyle tedavi edilmiştir.

REBETOL ile interferon alfa-2b kombinasyonu

Yaşları 3 ile 16 yaş arasında olan kompanse kronik hepatit C ve saptanabilir HCV RNA’sı olan (merkezi laboratuvar tarafından araştırmaya dayalı bir RT-PCR tayini kullanılarak belirlenmiştir) çocuklar ve adolesanlar iki çok-merkezli çalışmaya alınmıştır. 1 yıl süreyle günde 15 mg/kg REBETOL ve haftada üç kez 3 MIU/m² dozunda interferon alfa-2b verilen bu hastalar tedaviden sonra 6 ay süreyle izlenmişlerdir. Toplam 118 hasta çalışmaya alınmıştır: Bunların % 57’si erkek, % 80’i beyaz ırk ve % 78’i genotip 1, % 64’ü <12 yaşındaydı. Çalışmaya alınan popülasyon esasen hafif ve orta dereceli hepatit C enfeksiyonu olan çocuklardan oluşmaktadır. İki çok-merkezli çalışmada çocuklardaki ve adolesanlardaki kalıcı virolojik yanıt oranları erişkinlerdekine benzerdi. Bu iki çok-merkezli çalışmada şiddetli hastalık progresyonu olan çocuklara ilişkin verilerin yokluğu ve istenmeyen etki potansiyeli nedeniyle, REBETOL ile interferon alfa-2b kombinasyonunun yarar/risk oranı bu popülasyonda dikkatle değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.1, 4.4 ve 4.8). Çalışma sonuçları Tablo 14’de özetlenmektedir.

Tablo 14. Daha önce tedavi edilmemiş çocuklarda ve adolesanlarda kalıcı virolojik

yanıt oranları___________________________________________________________________

*Hasta sayısı (%)

a. Tedavinin sonunda ve takip döneminde araştırmaya dayalı bir RT-PCR tayini kullanılarak HCV RNA’nın saptama limitinin altında olması şeklinde tanımlanmıştır.

Uzun dönemli etkililik verileri

REBETOL’ün peginterferon alfa-2b ile kombinasyonu

• 94 pediyatrik kronik hepatit C hastası, beş yıllık uzun süreli bir gözlemsel takip çalışmasına, çok- merkezli bir çalışmada uygulanmış tedavinin ardından kaydedilmiştir. Bunların altmış üçü kalıcı yanıt veren hastalardı. Bu çalışmanın amacı, kalıcı virolojik yanıtın (KVY) kalıcılığını yıllık olarak değerlendirmek ve 24 veya 48 haftalık peginterferon alfa-2b ve ribavirin ile 24 hafta tedavi gördükten sonra sürekli yanıt veren durumuna gelen hastalarda kalıcı viral negatifliğin klinik sonuçlar üzerindeki etkisini değerlendirmektir. 5 yılın sonunda, kaydedilmiş tüm hastaların %85’i (80/94) ve kalıcı yanıt verenlerin %86’sı (54/63) çalışmayı tamamlamıştır. 5 yıllık takip sırasında KVY’li pediyatrik hastaların hiçbirinde hastalık nüksetmemiştir.

REBETOL’ün interferon alfa-2b ile kombinasyonu

Daha önce açıklanan iki çok-merkezli çalışmada tedavi alan 97 pediyatrik kronik hepatit C hastası beş yıl süren uzun dönemli, gözlemsel takip çalışmasına dahil edilmiştir. Dahil edilen tüm hastalardan %70’i (68/97) çalışmayı tamamlamış ve %75’i (42/56) kalıcı yanıt vermiştir. Çalışmanın amacı, 48 haftalık interferon alfa-2b ve ribavirin tedavisinin 24. haftasında kalıcı yanıt veren hastalarda kalıcı virolojik yanıtın devamlılığını yıl boyu değerlendirmek ve viral negatiflikteki sürekliliğin hastaların klinik sonuçları üzerindeki etkisini incelemekti. Biri hariç tüm pediyatrik hastalar interferon alfa-2b ve ribavirin tedavisini tamamlandıktan sonra uzun dönemli takip süresince kalıcı virolojik yanıtlarını korudular. İnterferon alfa-2b ve ribavirin ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda 5 yıllık dönemde devam eden kalıcı yanıta ilişkin Kaplan-Meier tahmini % 98’dir [%95 GA: %95, %100]. Ayrıca, takip döneminin 24. haftasında ALT düzeyleri normal olan hastaların %98’inin (51/52) ALT düzeyleri son vizitlerinde de normal bulunmuştur.

Kronik HCV’de pegillenmemiş interferon alfa-2b ile birlikte REBETOL tedavisi sonrasında alınan kalıcı virolojik yanıt, virüsün uzun süreli klerensiyle sonuçlanırve buna bağlı olarak hepatik enfeksiyonun ortadan kalkmasını ve kronik HCV’nin klinik yönden “tam iyileşmesini” sağlar. Ancak bu durum, hepatokarsinom dahil sirozlu hastalarda hepatik olayların gelişimini engellemez.

• 5.2. Farmakokinetik özellikler

  Sağlıklı erişkin kişilerde ribavirinin tek dozlu bir çapraz geçiş çalışmasında kapsül ve oral solüsyon formülasyonlarının biyoeşdeğer olduğu saptanmıştır.

  Emilim

  Ribavirin tek dozluk oral alımı takiben hızla emilir (ortalama Tmaks= 1.5 saat), bunu hızlı dağılım ve uzamış eliminasyon fazları takip eder (tek doz emilim yarılanma ömrü, dağılım ve eliminasyon yarı ömürleri sırasıyla 0.05, 3.73 ve 79 saattir). Emilim kapsamlıdır ve radyoizotopla işaretlenmiş bir dozun yaklaşık %10’u feçesle atılmıştır. Ancak mutlak biyoyararlanım ortalama %45-65 olup, ilk geçiş metabolizmasına bağlı gibi gözükmektedir. Ribavirinin 200-1200 mg’lık tek dozlarını takiben doz ve EAAtf arasında lineer bir ilişki vardır. Dağılım hacmi yaklaşık 5000 litredir. Ribavirin plazma proteinlerine bağlanmaz.

  Dağılım

  Ribavirinin plazma dışındaki kompartmanlarda taşınması, kırmızı hücrelerde etraflıca incelenmiş ve taşınmanın primer olarak es tipi dengeleyici bir nükleozit taşıyıcısı tarafından gerçekleştirildiği ortaya konmuştur. Bu tip bir taşıyıcı vücudun hemen hemen tüm hücrelerinde bulunur ve ribavirinin yüksek dağılım hacminden sorumludur. Ribavirinin kan/plazma dağılım oranı yaklaşık 60:1’dir; ribavirinin tam kandaki fazla miktarı ribavirin nükleotidlerinin eritrositlerde birikmesinden kaynaklanır.

  Biyotransformasyon

  Ribavirinin iki metabolik yolağı vardır: 1) geri dönüşlü fosforilasyon yolağı ve 2) deribozilasyon ve amid hidrolizi sonucu bir triazol karboksiasit metabolitinin oluştuğu degradasyon yolağı. Hem ribavirin hem de triazol karboksamid ve triazol karboksilik asit metabolitleri böbrekler yoluyla atılır.

  Ribavirinin tek oral dozlardan sonra bireysel ve bireyler arası farmakokinetik değişkenliği (bireyler arası değişkenlik: EAA ve Cmaks için yaklaşık %30) kapsamlı ilk geçiş metabolizması ve kan kompartmanı içi ve dışındaki taşınmaya bağlı olarak yüksektir.

  Eliminasyon:

  Çoklu-dozlardan sonra ribavirin plazmada tek doz EAA12saat’e kıyasla altı kat daha fazla birikir. 600 mg oral dozun günde iki kez verilmesinden sonra kararlı duruma yaklaşık 4 haftada ulaşılmıştır, ortalama kararlı durum plazma konsantrasyonu 2,200 ng/ml’ dir. Dozun kesilmesinden sonra yarılanma ömrü yaklaşık 298 saattir ve bu durum REBETOL’ün plazma dışı kompartımanlardan yavaş elimine edildiğini gösterir.

  Yiyeceklerin etkisi

  Oral yoldan tek doz ribavirin, yağlı yiyeceklerle birlikte alındığında biyoyararlanımı artmıştır (EAAtf ve Cmaks %70 artmıştır). Bu çalışmada biyoyararlanımın artmasının nedeni ribavirin geçişinin gecikmesi ya da değişen pH olabilir. Bu tek doz çalışmasının sonuçlarının klinik önemi bilinmemektedir. Öncü klinik etkililik çalışmasında ribavirinin maksimum plazma konsantrasyonunu artırmak için hastalara ribavirini yemekle birlikte almaları tavsiye edilmiştir.

  Seminal sıvıya geçiş

  Ribavirinin seminal sıvıya geçişi incelenmiştir. Seminal sıvıda ribavirin konsantrasyonu serumdakine kıyasla yaklaşık 2 kat daha yüksektir. Bununla birlikte tedavi gören bir hasta ile cinsel ilişkiden sonra kadın partnerin ribavirine sistemik maruz kalımı hesaplanmış ve ribavirinin plazmadaki terapötik konsantrasyonuna kıyasla son derece sınırlı kalmıştır.

  Böbrek Yetmezliği:

  Yayınlanmış verilere göre, böbrek fonksiyonu bozukluğu olan hastalarda ribavirinin tek doz farmakokinetiği kontrol grubu (kreatinin klerensi > 90 ml/dakika) ile karşılaştırıldığında değişmiştir (EAAve Cmaks’ta yükselme). Kreatinin klerensi 10-30 ml/dak olan kişilerde ortalama EAAtf kontrol bireylerine kıyasla 3 kat daha yüksek bulunmuştur. Kreatinin klerensi 30-50 ml/dak olan kişilerde ortalama EAAtf kontrol bireylerine kıyasla iki kat daha yüksek bulunmuştur. Bu durumun bu hastalarda görünür klerensteki azalmaya bağlı olduğu düşünülmektedir. Ribavirin konsantrasyonları hemodiyalizle değişmez.

  Karaciğer Yetmezliği

  Ribavirinin tek doz farmakokinetiği hafif, orta veya ciddi derecede hepatik bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh Sınıflandırması A,B ve C) ve normal kontrollerde benzerdir.

  Yaşlı Hastalar (>65 yaş)

  Yaşlı hastalarda spesifik farmakokinetik çalışmaları yapılmamıştır. Ancak, bir popülasyon farmakokinetiği çalışmasında ribavirin kinetiğinde yaş önemli bir faktör olarak ortaya çıkmamıştır; böbrek fonksiyonu belirleyici bir faktördür.

  Pediyatrik popülasyon:

  REBETOL’ün peginterferon alfa-2b ile kombinasyonu

  Kronik hepatit C’li çocuk ve adolesan hastalarda REBETOL ve peginterferon alfa-2b’nin çoklu doz farmakokinetik özellikleri bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir.

  Peginterferon alfa-2b’nin 60 mikrogram/m²/hafta dozunu vücut yüzey alanına göre ayarlanmış olarak alan çocuklarda ve adolesanlarda, dozaj aralığı boyunca maruz kalımın logaritmik tabana dönüştürülmüş oranının haftada 1.5 mikrogram/m² alan erişkinlerde gözlenenden %58 (%90 GA: %141-177) daha yüksek olacağı öngörülmektedir. Bu çalışmada REBETOL’ün (doza göre normalize edilmiş) farmakokinetik özellikleri, çocuk ve adolesan hastalarda ve erişkin hastalarda REBETOL ile interferon alfa-2b kombinasyonunu inceleyen önceki bir çalışmada bildirilenler ile benzer bulunmuştur.

  REBETOL’ün interferon alfa-2b ile kombinasyonu

  REBETOL Kapsüller ve interferon alfa-2b’nin kronik hepatit C enfeksiyonu olan 5 ve 16 yaş arasındaki çocuklarda ve adolesanlardaki çoklu doz farmakokinetik özellikleri Tablo 15‘de özetlenmektedir. REBETOL ve interferon alfa-2b’nin (dozu normalize edilmiştir) farmakokinetiği erişkinlerde ve çocuklarda veya adolesanlarda benzerdir.

  Tablo 15 Kronik hepatit C’li pediyatrik hastalara verildiğinde interferon alfa-2b ve REBETOL Kapsülleriçin ortalama (% Varyasyon Katsayısı) çoklu doz farmakokinetik parametreleri

  PARAMETRE	REBETOL 15 mg/kg/gün 2 doza bölünmüş olarak (n = 17)	İnterferon alfa-2b 3 MIU/m2 haftada 3 kez (n = 54)
  Tmaks (saat)	1,9 (83)	5,9 (36)
  Cmaks (ng/ml)	3.275 (25)	51 (48)
  EAA*	29.774 (26)	622 (48)
  Belirgin klerens L/saat/kg	0,27 (27)	Yapılmadı

  * REBETOL için EAA12 (ng.saat/ml); interferon alfa-2b için EAA0-24 (IU.saat/ml)

  Popülasyon farmakokinetik analizi, kontrollü dört klinik çalışmada sık aralıklarla olmayan serum örneklemesinden elde edilen serum konsantrasyon değerleri incelenerek yapılmıştır. Geliştirilen klerens modeli; vücut ağırlığı, cinsiyet, yaş ve serum kreatinin değerlerinin ana eş değişkenler olduğunu göstermiştir. Erkeklerde klerens, kadınlara oranla %20 daha yüksek bulunmuştur. Vücut ağırlığı arttıkça klerens yükselmiş, 40 yaşın üzerindeki kişilerde ise azalmıştır. Modelde değerlendirilmeyen önemli rezidüel değişkenlik nedeniyle, bu eş değişkenlerin ribavirin klerensi üzerine etkileri klinik olarak sınırlı anlam taşıyor gibi görünmektedir.

  • 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

    Ribavirin çalışmalarda kullanılan tüm hayvanlarda, önerilen insan dozunun çok altındaki dozlarda embriyotoksik ve / veya teratojeniktir. Kafatası, damak, göz, çene, kol ve bacaklar, iskelet ve gastrointestinal kanal malformasyonları kaydedilmiştir. Teratojenik etkinin insidansı ve şiddeti dozun artırılması ile artmıştır. Fetusların ve yenidoğanların sağkalımı azalmıştır.

  Juvenil sıçanlarda yapılan bir toksisite çalışmasında, doğumdan sonraki 7. günden 63. güne kadar 10, 25 ve 50 mg/kg ribavirin dozu verilen yavrularda genel büyümede doza bağlı azalma gözlenmiş ve vücut ağırlığında, kafanın tepesinden kuyruk sokumuna kadar uzunlukta ve kemik uzunluğunda hafif azalmalar olmuştur. İyileşme döneminin sonunda, tibia ve femur değişiklikleri erkek sıçanlarda tüm doz düzeylerinde ve en yüksek iki dozun verildiği dişi sıçanlarda kontrollere kıyasla genel olarak istatistiksel anlamlı olmasına rağmen minimal olarak bulunmuştur. Kemikte hiçbir histopatolojik etki gözlenmemiştir. Ribavirinin nörodavranışsal veya reprodüktif gelişim üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır. Yavru sıçanlarda ulaşılan plazma konsantrasyonları terapötik dozda insanlarda ulaşılan plazma konsantrasyonlarından düşüktür.

  Hayvan çalışmalarında eritrositler ribavirin için birincil hedeftir. Doz alımından kısa bir süre sonra anemi gelişmekte fakat tedavinin kesilmesinden sonra hızla düzelmektedir.

  Ribavirinin testislerde ve spermlerde yol açtığı etkileri incelemek üzere farelerde yapılan 3 ve 6 aylık çalışmalarda 15 mg/kg ve üzerindeki dozlarda sperm anormallikleri ortaya çıkmıştır. Bu dozlar hayvanlarda, terapötik dozlarda insanlarda ulaşılan sistemik maruz kalımdan çok daha düşük sistemik maruz kalımlara yol açmaktadır. Tedavinin kesilmesinden sonra bir veya iki spermatogenez döngüsünde ribavirine bağlı testiküler toksisitede esasen tümüyle bir düzelme meydana gelmiştir (bkz. Bölüm 4.6).

  Genotoksisite çalışmaları ribavirinin bir ölçüde genotoksik aktivitesi olduğunu göstermiştir. Ribavirinin Balb/3t3 in vitro transformasyon tayininde aktif olduğu saptanmıştır. Fare lenfoma testinde ve fare mikronükleus tayininde 20-200 mg/kg dozlarında genotoksik aktivite gözlenmiştir. Sıçanlarda dominant letal ölçümün negatif olması, sıçanlarda mutasyonlar oluşursa bunların erkek gametler aracılığıyla aktarılmadığını göstermektedir.

  İnsanların terapötik şartlarda maruz kaldığından daha düşük maruz kalımlarda kemirgenlerde yürütülen klasik karsinojenite çalışmalarında (faktör sıçanlarda 0.1 ve farelerde 1) ribavirin tümörijenite göstermemiştir. Ek olarak, heterozigot p53 (+/-) fare modelinin kullanıldığı 26 haftalık bir karsinojenite çalışmasında, ribavirin 300 mg/kg’lık maksimum tolere edilen dozda (insan maruziyeti ile karşılaştırıldığında plazma maruz kalım faktörü yaklaşık 2.5’tir) tümör oluşturmamıştır. Bu çalışmalar ribavirinin insanlarda karsinojenik potansiyeli olmadığını göstermektedir.

  Ribavirin + interferon

  Ribavirin, peginterferon alfa-2b veya interferon alfa-2b ile kombine kullanıldığında, daha önce her iki etken maddenin tek başına oluşturduğu etkiler dışında etki oluşturmamıştır.

  Tedaviye bağlı majör değişiklik, her iki maddenin tek başına oluşturduğundan daha şiddetli oluşan hafif ve orta dereceli geçici anemidir.