5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sistemik kullanılan antiinfektifler, sistemik kullanılan antiviraller, direkt etkili antiviraller, nöraminidaz inhibitörleri

ATC Kodu: J05AH01

Etki Mekanizması

Zanamivir, influenza virüsünün yüzey enzimi olan nöraminidazın güçlü ve yüksek derecede seçici bir inhibitörüdür. Nöraminidaz inhibisyonu, in vitro olarak çok düşük zanamivir konsantrasyonlarında gerçekleşmiştir (influenza A ve B suşlarına karşı 0,64 nM a€“ 7,9 nM'de

%50 inhibisyon). Viral nöraminidaz, enfekte hücrelerden yeni oluşan virüs parçalarının ayrılmasına yardım eder ve viral enfeksiyonun diğer hücrelere geçmesini sağlayacak şekilde virüsün mukustan epitel hücre yüzeylerine girişini kolaylaştırabilir. Bu enzimin inhibisyonu influenza A ve B virüs replikasyonuna karşı in vitro ve in vivo aktivite şeklinde kendini gösterir ve influenza A virüslerinin bilinen tüm nöraminidaz alt tiplerini kapsar.

Zanamivir, etkisini hücre dışında gösterir. Bulaşıcı influenza virionlarının solunum sistemi epitel hücrelerinden salıverilmesini inhibe ederek hem influenza A hem de B virüslerinin üremesini azaltır. İnfluenza viral replikasyonu solunum sisteminin yüzeyel epiteliyle sınırlanır. Zanamivirin bu bölgeye topikal uygulamadaki etkinliği klinik çalışmalarda kanıtlanmıştır.

Direnç

Zanamivir tedavisi sırasında direnç gelişimi seyrektir. Zanamivire karşı azalmış duyarlılık, viral nöraminidazda veya viral hemaglutininde veya her ikisinde birden aminoasit değişikliklerine sebep olan mutasyonlarla ilişkilidir. İnsan virüsleri ve zoonotik potansiyeli olan virüslerin tedavisinde zanamivire karşı azalmış duyarlılığa katkısı olan nöraminidaz sübstitüsyonları ortaya çıkmıştır: E119D, E119G, I223R, R368G, G370D, N434S (A/H1N1); N294S, T325I (A/H3N2); R150K (B); R292K (A/H7N9). Q136K nöraminidaz sübstitüsyonu (A/H1N1 ve A/H3N2), zanamivire karşı yüksek derecede dirence neden olmaktadır ancak tedavide değil hücre kültürü adaptasyonunda seleksiyona uğramıştır.

Bu virüslerde azalmış duyarlılığın klinik önemi bilinmemektedir. Spesifik sübstitüsyonların zanamivir virüs duyarlılığı üzerine etkileri suşa bağlı olabilir.

Çapraz direnç

Nöraminidaz inhibisyon testlerinde zanamivir ile oseltamivir veya peramivir arasında çapraz direnç gözlemlenmiştir. Oseltamivir veya peramivir tedavisi sırasında ortaya çıkan bir dizi nöraminidaz aminoasit sübstitüsyonu zanamivir duyarlılığında azalmaya neden olmaktadır. Zanamivir ve diğer nöraminidaz inhibitörlerine azalmış duyarlılıkla ilişkili sübstitüsyonların klinik önemi değişkendir ve suşla ilgili olabilir.

H275Y substitüsyonu nöraminidaz direnç sübstitüsyonlarının en yaygınıdır ve peramivir ile oseltamivire azalmış duyarlılıkla ilişkilendirilmiştir. Bu sübstitüsyonun zanamivir üzerinde etkisi yoktur; bu nedenle, H275Y sübstitüsyonu olan virüslerin zanamivire tam duyarlılığı devam etmektedir.

Klinik çalışmalar

İnfluenza tedavisi

RELENZA, aşağıda yer alan tabloda detaylı olarak açıklandığı üzere, yetişkinlerde influenza semptomlarını hafifletir ve bu semptomların ortalama süresini 1,5 gün (aralık: 1,0 a€“ 2,5 gün) azaltır. Yaşlı gönüllüler (>65 yaş) ve 5-6 yaşındaki çocuklarda influenza semptomlarının hafiflemesine kadar geçen medyan sürede anlamlı bir azalma olmamıştır. RELENZA'nın etkiliği, semptomlar ortaya çıktıktan sonra, tedaviye 48 saat içinde başlandığı zaman sağlıklı yetişkinlerde ve tedaviye 36 saat içinde başlandığı zaman sağlıklı çocuklarda kanıtlanmıştır. Ateşsiz hastalığı olan hastalarda tedavi faydası belgelenmemiştir (<37,8°C).

1. Doğal yollardan edinilen influenza A ve B'nin tedavisi için zanamivirle altı adet ana Faz III, randomize, plasebo-kontrollü, paralel-gruplu, çok merkezli tedavi çalışması (NAIB3001, NAIA3002, NAIB3002, NAI30008, NAI30012 ve NAI30009)

gerçekleştirilmiştir. Çalışma NAI30008'e sadece astımlı (n=399), KOAH'lı (n=87) veya astım ve KOAH'lı hastalar (n=32); çalışma NAI30012'ye sadece yaşlı (≥65 yaş) hastalar (n=358) ve çalışma NAI30009'a (n=471) 5-12 yaş arası pediatrik hastalar alınmıştır. Bu altı çalışmadaki Tedavi Amaçlı popülasyonun 2942 hastadan oluştuğu görülmüş olup, bu hastaların 1490'ı oral inhalasyon yoluyla günde iki defa 10 mg zanamivir almıştır. Birincil sonlanım noktasının (yani klinik olarak anlamlı influenza belirti ve semptomların hafiflemesine kadar geçen süre) altı Faz III çalışmanın tümü için aynı olduğu belirlenmiştir. Altı faz III çalışmanın tümünde, hafifleme, ateş olmaması (yani <37,8°C), yüksek ateş skorunun a€œyoktura€ (NAI30012'deki normal/yoktur ila aynı) olması ve baş ağrısı, miyalji, öksürük ve boğaz ağrısının a€œyoktura€ veya a€œhafifa€ olarak kaydedilmesi (NAI30012'de normal/yoktur ile aynı) ve bu durumun 24 saat boyunca devam etmesi olarak tanımlanmıştır.

İnfluenza Semptomlarının Hafiflemesine Kadar Geçen Medyan Süre (Gün) Karşılaştırması: İnfluenza Pozitif Popülasyon

Çalışma	Plasebo	Zanamivir 10 mg inhale günde iki defa	Gün Olarak Fark	(%95 CI) p-değeri
NAIB3001	n=160 6	n=161 4,5	1,5	(0,5, 2,5) 0,004
NAIA3002	n=257 6	n=312 5	1	(0,0, 1,5) 0,078
NAIB3002	n=141 7,5	n=136 5,0	2,5	(1,0, 4,0) <0,001
Birleştirilmiş NAIB3001, NAIA3002, ve NAIB3002 analizi	n=558 6,5	n=609 5	1,5	(1, 2) <0,001
Astım/KOAH çalışması
NAI30008	n=153 7	n=160 5,5	1,5	(0,5, 3,25) 0,009
Yaşlılar üzerinde yapılan çalışma
NAI30012	n=114 7,5	n=120 7,25	0,25	(-2 ila 3,25) 0,609
Pediatrik hastalar üzerinde yapılan çalışma
NAI30009	n=182 5	n=164 4	1	(0,5, 2) <0,001

Tedavi Amaçlı (ITT) popülasyonda, semptomların hafiflemesine kadar geçen süre açısından görülen fark, NAIB3001, NAIA3002 ve NAIB3002'ye yönelik birleştirilmiş analizde 1 gün (%95 CI: 0,5 ila 1,5), çalışma NAI30008'de 1 gün (%95 CI: 0 ila 2), çalışma NAI30012'de 1

gün (%95 CI a€“ 1 ila 3) ve çalışma NAI30009'da 0,5 gün (%95 CI: 0 ila 1,5) olarak

belirlenmiştir. Yüksek risk altındaki çocuklar için sınırlı veriler mevcuttur.

Zanamivirle tedavi edilen 79 hasta dahil olmak üzere influenza B'li hastalara yönelik bir birleştirilmiş analizde, 2 günlük tedavi faydası gözlenmiştir (%95 CI: 0,50 ila 3,50).

İnfluenza pozitif, ağırlıklı olarak sağlıklı yetişkinler üzerinde yapılan 3 faz III çalışmaya yönelik birleştirilmiş analizde, komplikasyon insidansı plasebo alan hastalarda 152/558 (%27) ve zanamivir alan hastalarda 119/609 (%20) olarak belirlenmiştir (rölatif risk zanamivir: plasebo 0,73; %95 CI 0,59 ila 0,90, p = 0,004). Astımlı ve KOAH'lı hastaların alındığı çalışma NAI30008'de, komplikasyon insidansı plasebo alan influenza pozitif hastalarda 56/153 (%37) ve zanamivir alan influenza pozitif hastalarda 52/160 (%33) olarak belirlenmiştir (rölatif risk zanamivir: plasebo 0,89; %95 CI: 0,65 ila 1,21, p = 0,520). Astımlı ve KOAH'lı hastaların alındığı çalışma NAI30012'de, komplikasyon insidansı plasebo alan influenza pozitif hastalarda 46/114 (%40) ve zanamivir alan influenza pozitif hastalarda 39/120 (%33) olarak belirlenmiştir (rölatif risk zanamivir: plasebo 0,80; %95 CI: 0,57 ila 1,13, p = 0,520). Pediatrik hastalar üzerinde yapılan çalışma NAI30009'da, komplikasyon insidansı plasebo alan influenza pozitif hastalarda 41/182 (%23) ve zanamivir alan influenza pozitif hastalarda 26/164 (%16) olarak belirlenmiştir (rölatif risk zanamivir: plasebo 0,70;

%95 CI: 0,45 ila 1,10, p = 0,151).

Ağırlıklı olarak hafif/orta şiddetli astımı ve/veya Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı (KOAH) olan hastalarda gerçekleştirilen plasebo kontrollü bir çalışmada, tedavi esnasında veya tedaviden sonra ölçülen bir saniyedeki zorlu ekspiratuar hacim (FEV) veya pik ekspiratuar akım hızı (PEFR) açısından zanamivirle plasebo arasında klinik olarak anlamlı bir fark belirlenmemiştir.

İnfluenzanın önlenmesi

RELENZA'nın kendiliğinden ortaya çıkan influenza hastalığının önlenmesindeki etkililiği, aileler üzerinde yapılan iki maruziyet sonrası profilaksi çalışması ve toplum içinde görülen influenza salgınları esnasında yapılan iki mevsimsel profilaksi çalışmasında kanıtlanmıştır. Bu çalışmalardaki birincil etkililik sonlanım noktası, semptomatik ve laboratuvar tarafından doğrulanmış influenzanın insidansı olup, aşağıdaki semptomlardan iki veya daha fazlasının varlığı (ağızdan alınan 37,8°C ateş veya yüksek ateş, öksürük, baş ağrısı, boğaz ağrısı ve miyalji) ve laboratuvarda kültür, PCR veya serokonversiyonla (başlangıca kıyasla nekahat dönemi antikor titresinde 4 kat artış olarak tanımlanır) doğrulanmış influenza olarak tanımlanmaktadır.

Maruziyet sonrası profilaksi

İki çalışmada bir indeks vakadaki aile bireylerinde maruziyet sonrası profilaksi değerlendirilmiştir. Bir indeks vakada semptomlar ortaya çıktıktan sonra 1,5 gün içinde, her aile (a‰¥5 yaşındaki tüm aile bireyleri dahil) 10 gün boyunca günde bir defa inhale RELENZA 10 mg veya plasebo almak üzere randomize edilmiştir. Sadece birinci çalışmada, her bir indeks vaka, diğer aile bireyleriyle aynı tedaviye (RELENZA veya plasebo) randomize edilmiştir. Bu çalışmada, en az bir adet yeni semptomatik influenza vakası olan ailelerin oranı, plaseboyla %19'dan (168 ailenin 32'si) RELENZA ile %4'e (169 ailenin 7'si)

düşmüştür (%79 koruma etkililiği; %95 CI: %57 ila %89, p<0,001). İkinci çalışmada, indeks vakaları tedavi edilmemiştir ve semptomatik influenza insidansı, plaseboyla %19'dan (242 ailenin 46'sı) RELENZA ile %4'e (245 ailenin 10'u) düşmüştür (%81 koruma etkililiği; %95 CI: %64 ila %90, p<0,01). Sonuçların influenza A veya B'li alt gruplarda benzer olduğu belirlenmiştir. Toplam 2128 kişinin alındığı bu çalışmalarda, 553 çocuğun 5-11 yaş arasında olduğu ve bunlar arasından 123 çocuğun 5-6 yaşında olduğu belirlenmiştir. 5-6 yaş grubunda laboratuvar testleriyle doğrulanmış semptomatik influenza insidansı (zanamivire karşı plasebo), birinci çalışmada 1/28'e (%4) karşı 4/33 (%12) ve ikinci çalışmada 1/36'ya (%3) karşı 4/26 (%15) olarak belirlenmiş olup, bu sonuçların daha büyük yaş kategorileriyle uyumlu olduğu görülmektedir. Ancak, çalışmalar her bir yaş kategorisindeki koruma etkililiğini gösterecek güçte olmadığı için, resmi bir alt grup analizi yapılmamıştır.

Mevsimsel Profilaksi

İki mevsimsel profilaksi çalışmasında toplum içinde görülen salgınlar esnasında 28 gün boyunca günde bir defa alınan RELENZA 10 mg ve plasebo değerlendirilmiştir. Aşılanmamış, a‰¥18 yaşındaki sağlıklı yetişkinlerin alındığı birinci çalışmada, semptomatik influenza insidansı, plaseboyla %6,1'den (34/554) RELENZA ile %2'ye (11/553) düşmüştür (%67 koruma etkililiği; %95 CI: %39 ila %83, p<0,001). İkinci çalışmaya influenzaya bağlı komplikasyon riskinin yüksek olduğu, toplum içinde yaşayan a‰¥12 yaşındaki gönüllüler alınmış ve katılımcıların %67'sine çalışma sezonunda aşı uygulanmıştır. Yüksek risk, a‰¥65 yaşındaki gönüllüler ve akciğer veya kardiyovasküler sistem bozuklukları gibi kronik hastalıkları veya diyabeti olan gönüllüler olarak tanımlanmıştır. Bu çalışmada, semptomatik influenza insidansı plasebo ile %1,4'ten (23/1685) RELENZA ile %0,2'ye (4/1678) düşmüştür (%83 koruma etkililiği; %95 CI: %56 ila %93, p<0,001).

Sınırlı ve kesin olmayan veriler nedeniyle, huzur evi ortamında gribin önlenmesinde

RELENZA'nın etkililiği kanıtlanmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

İnsandaki farmakokinetik çalışmalarda mutlak oral solüsyondaki zanamivirin biyoyararlılığı düşük (ortalama (min, maks.) % 2 (%1, %5)) bulunmuştur. Oral olarak inhale edilen zanamivir ile yapılan benzer çalışmalarda, serum konsantrasyonunun 1-2 saat içinde doruk noktasına ulaşacak şekilde dozun yaklaşık % 10-20'sinin sistemik dolaşıma geçtiği saptanmıştır. İlacın emiliminin zayıf olması sistemik konsantrasyonunun düşük olmasına neden olur, bu yüzden de oral inhalasyon sonrası zanamivir sistemik olarak önemli bir oranda alınmamış olunur. Tekrarlayan oral inhalasyon şeklindeki uygulamadan sonra, kinetiğinde bir değişiklik olduğuna dair kanıt bulunmamaktadır.

Dağılım:

Zanamivir plazma proteinlerine düşük oranda bağlanır (< %10). Yetişkinlerde zanamivirin dağılım hacmi yaklaşık 16L'dir bu da yaklaşık hücredışı su hacmi kadardır. Oral inhalasyonu takiben zanamivir solunum sisteminde yoğun konsantrasyonlarda depolanır, böylece ilaç influenza enfeksiyonu olan bölgelere dağılabilir.

Biyotransformasyon:

Zanamivirin metabolize olmadan değişmemiş halde böbreklerden atıldığı ve metabolize olmadığı gösterilmiştir.

Eliminasyon:

Zanamivirin oral inhalasyon yoluyla uygulama sonrasındaki serum yarılanma ömrü 2,6 ila 5,05 saat arasında değişmektedir. Tamamı idrarla değişmeden atılmaktadır. Toplam klerens, idrar klerensiyle tahmin edildiği üzere 2,5 ila 10,9 L/saat arasında değişmektedir. Renal eliminasyon 24 saat içinde tamamlanır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Zanamivir doğrusal farmakokinetik gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon:

İnhale zanamivir için günlük 20 mg'lık tedavi dozlarında biyoyararlanım düşüktürn (%4-17) ve bunun sonucu olarak hastalarda zanamivir için anlamlı düzeyde sistemik maruziyet yoktur. Zanamivirin farmakokinetiğinde yaşa bağlı olarak oluşabilecek herhangi bir değişikliğin klinik açıdan önemli olması beklenmemektedir ve doz değişikliği önerilmez.

Pediyatrik popülasyon:

Açık etiketli tek doz bir çalışmada, zanamivirin farmakokinetiği, 6-12 yaş arası kuru toz (10 mg) inhalasyon formülasyonu (Diskhaler cihazı) kullanan 16 pediatrik gönüllüde değerlendirilmiştir. Sistemik maruziyetin yetişkinlerde 10 mg inhale tozla benzer olduğu belirlenmiş, ancak değişkenliğin tüm yaş gruplarında yüksek olduğu ve en küçük çocuklarda daha belirgin olduğu görülmüştür. Beş hasta, tüm zaman noktalarında veya dozdan 1.5 saat sonra tespit edilemeyen serum konsantrasyonları nedeniyle çalışma dışı bırakılmış olup, bu durum ilaç dağılımının yetersiz olduğunu göstermektedir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

İnhale zanamivir, inhale edilen dozun yaklaşık %4-17'sinin emilmesine neden olur. Tek IV zanamivir dozu çalışmasından ciddi böbrek yetmezliği grubunda, 2 mg dozun veya inhalasyonda beklenen maruziyetin iki ila dört katı dozun uygulanmasından sonra gönüllülerden örnekler alınmıştır. Normal doz rejimi (günde iki kez 10 mg) kullanıldığında 5. günde öngörülen maruziyet, tekrarlanan IV uygulama sonrasında sağlıklı gönüllülerde tolere edilenden 40 kat daha düşük olmuştur. Lokal konsantrasyonların önemi, düşük sistemik maruziyet ve daha önceden çok daha yüksek maruziyetlere tolerans değerlendiriliğinde doz ayarlaması önerilmemektedir.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Zanamivir metabolize olmaz. Bu nedenle, karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Genel toksisite çalışmaları, zanamivir için herhangi bir anlamlı toksisite göstermemiştir. Zanamivir, genotoksik olmamıştır ve sıçanlar ile fareler üzerinde yapılan uzun süreli karsinojenisite çalışmalarındaklinik açıdan anlamlı bulgular görülmemiştir.

90 mg/kg/gün'e kadar olan dozlarda intravenöz zanamivir uygulamasını takiben gebe sıçanlarda, tavşanlarda veya bunların fetüslerinde ilaçla ilişkili malformasyon, maternal toksisite veya embriyotoksisite gözlemlenmemiştir. İlave bir sıçan embriyofötal gelişim çalışmasında zanamivirin subkütan uygulamasını takiben, en yüksek doz olan günde üç defa

80 mg/kg (240 mg/kg/gün) dozuna maruziyeti olan yavrularda minör iskelet ve içorgan

değişimleri insidansında artış gerçekleşmiştir; bunların çoğu çalışan suştaki geçmişe dönük gerçekleşme oranının içerisinde kalmıştır. 80 mg/kg dozu (240 mg/kg/gün), Eğri Altı Alan (EAA) ölçümlerine göre insanlarda klinik kullanımdaki inhale dozun yaklaşık 1000 katı maruziyete karşılık gelmektedir. Sıçanlarda yürütülen peri ve post-natal gelişim çalışmasında, yavruların gelişiminde klinik olarak anlamlı bir gerileme görülmemiştir.

90 mg/kg/gün'e kadar intravenöz zanamivir dozunun, tedavi alan erkek ve dişi sıçanlar veya

onların yavru kuşaklarının üreme ve fertilite fonksiyonlarında her hangi bir etkisi olmamıştır.

Tablayı iterek ana gövdenin içine tam olarak sokunuz.

RELENZA'ı hemen inhale etmeye hazır değilseniz, mavi ağızlık kapağını takın.

İnhalasyon için:

Dozu inhale etmeden hemen önceye kadar bu işlemi yapmayınız.