5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Obstrüktif hava yolu hastalıkları için ilaçlar, antikolinerjikler hariç kortikosteroid veya diğer ilaçlarla birlikte adrenerjikler

ATC kodu: R03AK10

Etki mekanizması:

Flutikazon furoat ve vilanterol, iki ilaç sınıfını temsil etmektedir (sentetik bir kortikosteroid ve selektif, uzun etkili bir beta-reseptör agonisti).

Farmakodinamik etkiler:

Flutikazon furoat

Flutikazon furoat, potent anti-enflamatuar etkiye sahip bir sentetik, triflorlu kortikosteroiddir. Flutikazon furoat'ın astım ve KOAH semptomları üzerindeki etkisine dair kesin mekanizma bilinmemektedir. Kortikosteroidlerin, çoklu hücre tipleri (örn. eozinofiller, makrofajlar, lenfositler) ve mediatörler (örn. enflamasyonda görülen sitokinler ve kemokinler) üzerinde çok çeşitli etkilere sahip oldukları görülmüştür.

Vilanterol trifenatat

Vilanterol trifenatat, bir selektif uzun etkili beta-adrenerjik agonisttir (LABA).

Vilanterol trifenatat dahil olmak üzere beta-adrenoseptör agonisti etkin maddelerin farmakolojik etkileri, en azından kısmen de olsa adenozin trifosfatın (ATP) siklik-3a€², 5a€²- adenozin monofosfata (siklik AMP) dönüşmesini katalize eden enzim olan intrasellüler adenilat siklazın stimülasyonu ile ilişkilendirilebilir. Artan siklik AMP düzeyleri bronşiyal düz kasın gevşemesine ve özellikle mast hücreler olmak üzere hücrelerden ani aşırı duyarlılık mediatörlerinin salıverilmesinin inhibe edilmesine neden olmaktadır.

Kortikosteroidler ve LABA'lar arasında moleküler etkileşimler gerçekleşmektedir. Bunun sonucunda steroidler, reseptör sayısında ve hassasiyetinde artışla sonuçlanacak şekilde beta- reseptör genini aktive etmektedir veLABA'lar, steroidebağlı aktivasyon için glukokortikoid

reseptörünü hazırlamakta ve hücre nükleer translokasyonunu arttırmaktadır. Bu sinerjistik etkileşimler artmış anti-enflamatuar aktivite ile sonuçlanmaktadır. Bu aktivite, astım ve KOAH'ın patofizyolojisi ile ilgili çeşitli enflamatuar hücrelerde in vitro ve in vivo olarak gösterilmiştir. KOAH hastalarından alınan periferik mononükleer kan hücrelerinde, klinik dozlarda elde edilen konsantrasyonlarda tek başına flutikazon furoatla karşılaştırıldığında flutikazon furoat/vilanterol kombinasyonunda daha fazla anti-enflamatuar etki görülmüştür. LABA bileşiğinin artmış anti-enflamatuvar etkisi diğer inhale kortikosteroid/LABA (İKS/LABA) kombinasyonlarında görülene benzerdir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Astım

Farklı sürelere sahip üç adet faz III randomize, çift kör çalışmada (HZA106827, HZA106829 ve HZA106837), dirençli astım görülen yetişkin ve adolesanlarda RELVAR ELLIPTA'nın güvenliliği ve etkililiği değerlendirilmiştir. Tüm hastalar, 1. vizit öncesinde en az 12 hafta boyunca LABA ile ya da LABA olmadan bir IKS (inhale kortikosteroid) kullanmaktaydı.

HZA106837 çalışmasında, tüm hastalar 1. vizitten bir yıl önce oral kortikosteroidlerle tedavi

gerektiren en az bir alevlenme yaşamıştır.

HZA106827 çalışması 12 hafta sürmüştür ve bu çalışmada, tümü günde bir kez uygulanmak üzere plaseboya kıyasla [n=203], RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogram [n=201] ve FF (flutikazon furoat) 100 mikrogram [n=205] dozlarının etkililiği değerlendirilmiştir.

HZA106829 çalışması 24 hafta sürmüş ve bu çalışmada, günde iki kez uygulanan 500 mikrogram flutikazon propiyonata (FP) [n=195] kıyasla her ikisi de günde bir kez uygulanan RELVAR ELLIPTA 200/25 mikrogram [n=197] ve FF 200 mikrogram [n=194] tedavilerinin etkililiği değerlendirilmiştir.

HZA106827/HZA106829 çalışmasında ko-primer etkililik sonlanım noktaları, tüm gönüllülerde başlangıca kıyasla tedavi periyodunun sonunda klinik vizit en düşük (bronkodilatör öncesi ve doz öncesi) FEV'de meydana gelen değişiklik ve tedavi periyodunun sonunda bir gönüllü alt grubunda dozdan sonraki 0-24 saatlik periyotta hesaplanan ağırlıklı ortalama seri FEVidi. Tedavi sırasında kurtarma ilacı kullanılmayan 24 saatlik periyotların yüzdesinde başlangıca kıyasla görülen değişiklik, güçlendirilmiş bir sekonder sonlanım noktası idi. Bu çalışmalarda görülen primer ve önemli sekonder sonlanım noktalarına yönelik sonuçlar Tablo 1'de açıklanmaktadır.

Tablo 1 - HZA106827 ve HZA106829 çalışmalarındaki primer ve önemli sekonder sonlanım noktalarının sonuçları

Çalışma No	HZA 106829		HZA106827
FF/VI Tedavi Dozu*	Günde bir kez	Günde bir kez	Günde bir kez	Günde bir kez 100/25
(mikrogram)	200/25 FF/VI'e	200/25 FF/VI'e	100/25 FF/VI'e	FF/VI'e
	karşılık	karşılık	karşılık	karşılık
	Günde bir kez FF	Günde iki kez FP	Günde bir kez FF	Günde bir kez
	200	500	100	plasebo
Dip FEV'de Başlangıca Kıyasla Görülen Değişiklik Son Gözlemin İleriye Taşınması (LOCF)
Tedavi farkı	193mL	210mL	36mL	172mL
P değeri	p<0,001	p<0,001	p=0,405	p<0,001
(% 95 CI)	(108, 277)	(127, 294)	(-48, 120)	(87, 258)
Doz sonrası 0-24 saatte Ölçülen Ağırlıklı Ortalama Seri FEV

Tedavi farkı P değeri (% 95 CI)	136mL p=0,048 (1, 270)	206mL p=0,003 (73, 339)	116mL p=0,06 (-5, 236)	302mL p<0,001 (178, 426)
Kurtarma İlacı Kullanılmayan 24 saatlik periyotların yüzdesinde başlangıca kıyasla görülen değişiklik
Tedavi farkı	11,7%	6,3%	10,6%	19,3%
P değeri	p<0,001	p=0,067	p<0,001	p<0,001
(% 95 CI)	(4,9, 18,4)	(-0,4, 13,1)	(4,3, 16,8)	(13,0, 25,6)
Semptomsuz 24 saatlik periyotların yüzdesinde başlangıca kıyasla görülen değişiklik
Tedavi farkı	8,4%	4,9%	12,1%	18,0%
P değeri	p=0,010	p=0,137	p<0,001	p<0,001
(% 95 CI)	(2,0, 14,8)	(-1,6, 11,3	(6,2, 18,1)	(12,0, 23,9)
Sabah Pik Ekspiratuvar Akışta Başlangıca Kıyasla Görülen Değişiklik
Tedavi farkı	33,5L/dak	32,9L/ dak	14,6L/ dak	33,3L/ dak
P değeri	p<0,001	p<0,001	p<0,001	p<0,001
(% 95 CI)	(22,3, 41,7)	24,8, 41,1)	(7,9, 21,3)	(26,5, 40,0)
Akşam Pik Ekspiratuvar Akışta Başlangıca Kıyasla Görülen Değişiklik
Tedavi farkı	30,7L/dak	26,2L/ dak	12,3L/ dak	28,2L/ dak
P değeri	p<0,001	p<0,001	p<0,001	p<0,001
(% 95 CI)	(22,5, 38,9)	(18,0, 34,3)	(5,8, 18,8)	(21,7, 34,8)

*FF/VI = flutikazon furoat/vilanterol

HZA106837, değişken tedavi sürelerine sahipti (hastaların çoğunun en az 52 hafta boyunca tedavi gördüğü minimum 24 haftadan maksimum 76 haftaya kadar). HZA106837 çalışmasında, hastalar her ikisi de günde bir kez uygulanan RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogram [n=1.009] ya da FF 100 mikrogram [n=1.010] dozlarını almak için randomize edilmiştir. HZA106837 çalışmasında, primer sonlanım noktası ilk şiddetli astım alevlenmesinin görüldüğü zamandır. Şiddetli astım alevlenmesi, en az 3 gün boyunca sistemik kortikosteroidlerin kullanılmasını ya da hastanın hastaneye yatırılmasını gerektiren ya da sistemik kortikosteroidlerin kullanılmasını gerektiren astımdan ötürü hastanın acile kaldırılmasını gerektiren astım hastalığının bozulması olarak tanımlanmıştır. Trough FEV'de başlangıca kıyasla ayarlanmış ortalama değişiklik de sekonder sonlanım noktası olarak değerlendirilmiştir.

HZA106837 çalışmasında, RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogram uygulanan hastalarda şiddetli bir astım alevlenmesi görülme riski, tek başına FF 100 mikrogram uygulamasına kıyasla %20 azalmıştır (risk oranı 0,795, p=0,036 %95 CI (0,642, 0,985)). Her hasta başına yılda şiddetli astım alevlenmesi oranı, FF 100 grubunda 0,19 (her 5 yılda yaklaşık 1) ve RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogram grubunda 0,14 idi (her 7 yılda yaklaşık 1). FF 100 grubuna kıyasla RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogram için alevlenme oranı 0,755 idi (%95 CI 0,603, 0,945). Bu oran, FF 100'e kıyasla RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogram uygulanan hastalar için şiddetli astım alevlenmesi oranında %25 azalma olduğunu göstermektedir (p=0,014). RELVAR ELLIPTA'nın 24 saatlik bronkodilatör etkisi, herhangi bir etkinlik kaybı olmaksızın bir yıllık tedavi periyodu boyunca korunmuştur (taşiflaksi gözlenmeden). RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogram dozu sürekli olarak, FF 100 mikrograma kıyasla 12., 36. ve 52. haftada ve sonlanım noktasında trough FEV'de 83 mL - 95 mL arasında bir değer göstermiştir (p<0,001 %95 CI 52, sonlanım noktasında 126mL). RELVAR ELLIPTA 100/25 grubunda hastaların %44'ü tedavi sonunda iyi kontrol edilirken (ACQ7 ≤0,75) bu oran FF 100 mikrogram grubunda hastaların %36'sı idi (p<0,001 %95 CI 1,23, 1,82).

Çalışmaların Salmeterol/Flutikazon propiyonat kombinasyonları ile karşılaştırılması

24 haftalık bir çalışmada (HZA113091), akşamları günde bir kez RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogram ve günde iki kez salmeterol/FP 50/250 mikrogram uygulanan kontrol altında olmayan dirençli astımlı yetişkin ve adolesan hastalarda, başlangıca kıyasla akciğer fonksiyonunda iyileşme görülmüştür. Ağırlıklı ortalama 0-24 saatlik FEVdeğerinde başlangıca kıyasla oluşan 341 mL (RELVAR ELLIPTA) ve 377 mL'lik (salmeterol/FP) ayarlanmış ortalama tedavi artışları, her iki tedavi için de 24 saat boyunca akciğer fonksiyonunda genel bir iyileşme olduğunu göstermiştir. Gruplar arasındaki -37 mL'lik ayarlanmış ortalama tedavi farkı istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=0,162). Flutikazon furoat/vilanterol grubundaki trough FEVgönüllüleri için başlangıca göre 281 mL'lik LS ortalama değişikliği ve salmeterol/FP grubundaki gönüllülerde 300 mL'lik değişiklik (-19 mL'lik ayarlanmış ortalama farkı (%95 CI: -0,073, 0,034)) istatistiksel olarak anlamlı değildir (p=0,485).

Günde bir kere flutikazon furoat/vilanterol 100/25 ile günde iki kere salmeterol/FP 50/250'nin (dip FEV-10 mL'lik bir sınır kullanılarak) benzer etkililiğini göstermek için, günde iki kere açık etiketli salmeterol/FP 50/250 ile 4 haftalık tedavi sonrasında astımları iyi şekilde kontrol altına alınmış erişkin ve ergenlerde (N=1504) randomize, çift kör, paralel gruplu, 24 haftalık bir çalışma (201378) yürütülmüştür. Günde bir kere flutikazon furoat/vilanterole randomize edilen gönüllülerde akciğer fonksiyonu, günde iki kere salmeterol/flutikazon propiyonata randomize edilenlerle karşılaştırılabilir olmuştur [dip FEV'de fark +19 mL'dir (%95 GA:

-11, 49)].

Astım alevlenmeleri üzerindeki etkilerini uygun şekilde karşılaştırmak için Salmeterol/FP ile veya diğer IKS/LABA kombinasyonları ile karşılaştırmalı çalışmalar yapılmamıştır.

Flutikazon furoat monoterapisi

24 haftalık randomize, çift kör plasebo kontrollü çalışmada (FFA112059), dirençli astım görülen yetişkin ve adolesan hastalarda plaseboya kıyasla [n=115] günde bir kez uygulanan FF 100 mikrogram [n=114] ve günde iki kez uygulanan FP 250 mikrogramın [n=114] güvenliliği ve etkililiği değerlendirilmiştir. Tüm hastaların, vizit 1'den önce (tarama viziti) en az 4 hafta süreyle stabil dozda bir IKS kullanmış olması gerekmiştir ve vizit 1'in 4 haftasında LABA kullanımına izin verilmemiştir.

Primer etkililik sonlanım noktası, tedavi periyodu sonunda klinik vizitte trough (bronkodilatör ve doz öncesi) FEV'de başlangıca kıyasla meydana gelen değişikliktir. 24 haftalık tedavi sırasında kurtarma ilacı kullanılmayan 24 saatlik periyotların yüzdesinde başlangıca kıyasla görülen değişiklik güçlü bir sekonder sonlanım noktası idi. 24 haftalık zaman noktasında, FF ve FP, plaseboya kıyasla sırasıyla trough FEV'i 146 mL (%95 CI 36, 257mL, p=0,009) ve 145 mL (%95 CI 33, 257mL, p=0,011) arttırmıştır. FF ve FP, plaseboya kıyasla sırasıyla 24 saatlik kurtarma ilacı kullanılmayan periyotların yüzdesini %4,8 (%95 CI 6,9, 22,7, p<0,001)

ve %17,9 (%95 CI 10,0, 25,7, p<0,001) oranında artırmıştır.

Alerjen değerlendirme çalışması

edilen alerjenler, ev tozu akarı, kedi döküntüsü ya da huş ağacı polenidir; yapılan seçim her bir tarama testine dayandırılmıştır. Seri FEVölçümleri, salin inhalasyonunun ardından (başlangıç) alınan pre-alerjen değerlendirme değerleri ile benzerdi. Genel olarak, erken astım yanıtı üzerindeki en büyük etkiler, tek başına FF 100 mikrogram ya da vilanterol 25 mikrograma kıyasla RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogram dozlarında görülmüştür. RELVAR ELLIPTA (100/25 mikrogram) ve FF 100 mikrogram, tek başına vilanterol ile kıyaslandığında geç astım yanıtını neredeyse ortadan kaldırmıştır. RELVAR ELLIPTA 100/25 mcg, metakolin değerlendirmesi ile 22. günde değerlendirildiği üzere, monoterapilere kıyasla alerjen kaynaklı bronşiyal hiper-reaktivite karşısında anlamlı olarak daha fazla koruma sağlamıştır.

Bronkoprotektif ve HPA ekseni etkileri çalışması

Flutikazon propiyonat (FP) veya budesonide (BUD) karşı flutikazon furoatın (FF) bronkoprotektif ve HPA ekseni etkileri bir artan tekrarlı doz, plasebo kontrollü, çapraz çalışmada (203162) solunum yolu aşırı duyarlılığı ve öngörülen FEV≥65% ile karakterize olan astımı bulunan 54 yetişkin üzerinde değerlendirilmiştir. Hastalar; FF'nin (25, 100, 200,

400, 800 mikrogram/gün), FP'nin (50, 200, 500, 1.000, 2.000 mikrogram/gün), BUD'nin

(100, 400, 800, 1.600, 3.200 mikrogram/gün) veya plasebonun 5 yedi günlük doz eskalasyon aşamalarından bir veya iki tedavi periyoduna randomize edilmiştir. Her doz eskalasyon aşamasından sonra, adenozin-5'-monofosfat (AMP) etkisine (FEV[AMP PC20]'de a‰¥%20 düşüşe yol açan uyarıcı konsantrasyon) solunum yolu aşırı duyarlılığı ile bronş koruması ve 24 saatlik ağırlıklı ortalama plazma kortizolü değerlendirilmiştir.

Astım için onaylı terapötik doz aralığı boyunca, AMP PC20 (mg/mL) ve kortizol supresyon (%) değerleri şöyle olmuştur: FF (100 ila 200 mikrogram/gün) için 81 ila 116 mg/mL ve %7

ila %14, FP (200 ila 2.000 mikrogram/gün) için 20 ila 76 mg/mL ve %7 ila %50 ve BUD (400

ila 1.600 mikrogram/gün) için 24 ila 54 mg/mL ve %13 ila %44.

Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı

KOAH klinik gelişim programında, klinik teşhisi KOAH olan hastalarda gerçekleştirilen bir adet 12 haftalık (HZC113107), iki adet 6 aylık (HZC112206, HZC112207), iki adet bir yıllık randomize kontrollü çalışma (HZC102970, HZC102871) ve bir adet uzun süreli çalışma (SUMMIT) yer almıştır. Bu çalışmalar, akciğer fonksiyonu, dispne ve orta ila şiddetli alevlenmelerin ölçülmesini içermiştir.

Altı aylık çalışmalar

HZC112206 ve HZC112207, kombinasyon tedavisinin tek başına vilanterol ve FF ve plasebo ile karşılaştırıldığı 24 haftalık randomize, çift kör, plasebo kontrollü paralel grup çalışmalarıdır. HZC112206 çalışmasında, tümü günde bir kez uygulanan FF (100 mikrogram [n=206]), vilanterol (25 mikrogram [n=205]) ve plaseboya (n = 207) kıyasla, RELVAR ELLIPTA 50/25 mikrogram [n=206] ve RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogramın [n=206]) etkililiği değerlendirilmiştir. HZC112207 çalışmasında, tümü günde bir kez uygulanan FF (100 mikrogram [n=204]), 200 mikrogram [n=203]) ve vilanterol (25 mikrogram [n=203]) ve plaseboya (n = 205) kıyasla, RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogram [n=204] ve RELVAR ELLIPTA 200/25 mikrogramın [n=205]) etkililiği değerlendirilmiştir.

Tüm hastalarda, en az 10 paket/yıl sigara içme öyküsü bulunması; salbutamol sonrası FEV/FVC oranının a‰¤0,70 olması; salbutamol sonrası FEVoranının beklenen değerin %70'i ya da daha düşük olması ya da taramada Değiştirilmiş Medikal Araştırma Konseyi (mMRC) dispne skorunun a‰¥2 (ölçek0 -4)olmasıgerekmiştir.Taramad a, HZC112206 ve HZC112207

çalışmalarında, ortalama bronkodilatör öncesi FEVdeğeri beklenenin sırasıyla %42,6 ve 43,6'sı ve ortalama reversibilite %15,9 ve %12,0 idi. Her iki çalışmadaki ko-primer sonlanım noktaları, 168. günde dozdan 0-4 saat sonra ağırlıklı ortalama FEVdeğeri ve 169. günde doz öncesi trough FEVdeğerinde başlangıca kıyasla görülen değişiklik idi.

Her iki çalışmanın entegre bir analizinde, RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogram, akciğer fonksiyonunda klinik olarak anlamlı iyileşmeler göstermiştir. 169. günde RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogram ve vilanterol, plaseboya kıyasla sırasıyla, ayarlanan ortalama trough FEVdeğerini 129mL (%95 CI:91, 167mL, p<0,001) ve 83 mL (%95 CI:46, 121mL, p<0,001)

arttırmıştır. RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogram, vilanterol ile kıyaslandığında (%95 CI:8, 83mL, p= 0,017), trough FEVdeğerini 46 mL arttırmıştır. 168. günde RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogram ve vilanterol, plaseboya kıyasla sırasıyla, ayarlanmış ağırlıklı ortalama FEVdeğerini 0-4 saatte 193mL (%95 CI:156, 230mL, p<0,001) ve 145 mL (%95 CI:108,

181mL, p<0,001) arttırmıştır. RELVAR ELLIPTA 100/25, tek başına FF ile kıyaslandığında ayarlanan ortalama ağırlıklı FEVdeğerini 0-4 saatte 148 ml arttırmıştır (%95 CI:112, 184mL, p< 0,001).

12 aylık çalışmalar

HZC102970 ve HZC102871 çalışmaları, tümü günde bir kez uygulanan 200/25 mikrogram RELVAR ELLIPTA, 100/25 mikrogram RELVAR ELLIPTA, 50/25 mikrogram RELVAR ELLIPTA ile 25 mikrogram vilanterol'ün, en az 10 paket/yıl sigara içme geçmişi olan ve salbutamol sonrası FEV/FVC oranı a‰¤ %70 ve salbutamol sonrası FEVdeğeri beklenen değerin a‰¤ %70'i olan ve vizit 1 öncesindeki 12 ay içerisinde antibiyotik ve/veya ağızdan kortikosteroid kullanımı veya hastanede yatma gerektiren a‰¥ 1 belgelendirilmiş KOAH alevlenmesi geçmişi olan KOAH'lı hastalardaki orta şiddetli/şiddetli alevlenmelerin yıllık oranı üzerindeki etkisini karşılaştıran, 52 haftalık, randomize, çift kör, paralel grup çalışmalarıdır. Primer sonlanım noktası, orta şiddetli ve şiddetli alevlenmelerin yıllık oranı idi. Orta şiddetli/şiddetli alevlenmeler, antibiyotik ve/veya ağızdan kortikosteroid ile tedavi veya hastanede yatışı gerektiren kötüleşme semptomları olarak tanımlanmıştır. Her iki çalışmada da, KOAH farmakoterapisini standart hale getirmek için ve 52 hafta süreyle körleşmiş çalışma ilacına randomizasyon öncesinde hastalığı stabil hale getirmek amacıyla tüm hastaların günde iki kez açık etiketli salmeterol/FP 50/250 aldığı 4 haftalık bir hazırlık periyodu olmuştur. Hazırlık periyodu öncesinde, hastalar kısa etkili bronkodilatörler dışında, daha önceki KOAH ilaçlarını kullanmayı bırakmışlardır. Tedavi süresince, inhale edilen uzun etkili bronkodilatörlerin (beta-agonist ve antikolinerjik), ipratropium/salbutamol kombinasyon ürünlerinin, oral beta-agonistlerinin ve teofilin preparatlarının eşzamanlı kullanımına izin verilmemiştir. KOAH alevlenmelerinin akut tedavisi için oral kortikosteroidlere ve antibiyotiklere belirli kullanım kılavuzları dahilinde izin verilmiştir. Çalışmalar süresince hastalar salbutamol'u, gerektiği zamanlarda kullanmışlardır.

Her iki çalışmanın sonuçları da günde bir kez 100/25 mikrogram RELVAR ELLIPTA ile tedavinin vilanterol'e kıyasla daha düşük bir orta şiddetli/şiddetli KOAH alevlenmesi oranı ile sonuçlandığını ortaya koymuştur.

Tablo 2: 12 aylık tedavi sonrasındaki alevlenme oranlarının analizi

Sonlanım Noktası	HZC102970		HZC102871		HZC102970 ve HZC102871 entegre edilmiş
	Vilanterol (n=409)	FF/VI 100/25 (n=403)	Vilanterol (n=409)	FF/VI 100/25 (n=403)	Vilanterol (n=818)	FF/VI 100/25 (n=806)
Orta şiddetli ve şiddetli alevlenmeler
Ayarlanmış ortalama yıllık oran	1,14	0,90	1,05	0,70	1,11	0,81
VI'e karşılık oran		0,79		0,66		0,73
95% CI		(0,64, 0,97)		(0,54, 0,81)		(0,63, 0,84)
p-değeri		0,024		<0,001		<0,001
% azalma		21		34		27
(95% CI)		(3, 36)		(19,46)		(16, 37)
Sayı/yıl vs		0,24		0,36		0,30
Vilanterol net farkı		(0,03, 0,41)		(0,20, 0,48)		(0,18, 0,41)
(%95 CI)
İlk alevlenmeye
kadar geçen süre:		0,80		0,72		0,76
Risk oranı		(0,66, 0,99)		(0,59, 0,89)		(0,66, 0,88)
(95% CI)		20		28		24
% risk azaltma
p-değeri		0,036		0,002		p<0,001

HZC102970 ve HZC102871'nin 52. haftadaki birleştirilmiş analizinde, 100/25 mikrogram RELVAR ELLIPTA'nın 25 mikrogram vilanterol ile karşılaştırmasında, ayarlanmış ortalama trough FEVdeğerinde bir iyileşme görülmüştür (42 mL %95 CI: 19, 64 mL, p<0,001). RELVAR ELLIPTA'nın 24 saatlik bronkodilatör etkisi ilk dozdan itibaren, etkililikte herhangi bir kayıp olduğuna dair bir kanıt olmaksızın (taşifilaksi olmaksızın) bir yıllık tedavi periyodu boyunca korunmuştur.

Tüm sonuçlar değerlendirildiğinde, iki çalışmanın birleşiminde, tarama sırasında 2009 (%62) hastada kardiyovasküler öykü/risk faktörü bulunmuştur. Kardiyovasküler öykü/risk faktörü insidansı tedavi grupları arasında benzer idi ve kardiyovasküler öykü/risk faktörü alt grubundaki hastaların birçoğunda hipertansiyon (%46) bulunmakta olup, bunu hiperkolesterolemi (%29) ve diabetes mellitus (%12) takip etmiştir. Bu alt grupta, tüm popülasyona kıyasla orta şiddetli ve şiddetli alevlenmelerin azaltılmasında benzer etkiler gözlenmiştir. Kardiyovasküler öyküsü/risk faktörü bulunan hastalarda, 100/25 mikrogram RELVAR ELLIPTA, vilanterol'e kıyasla, anlamlı olarak daha düşük bir orta şiddetli/şiddetli yıllık KOAH alevlenmesi oranı ile sonuçlanmıştır (ayarlanmış ortalama yıllık oranlar sırasıyla 0,83 ve 1,18 idi, %30 azalma (%95 CI 16, %42, p<0,001). Bu alt grupta da 52. haftada 100/25 mikrogram RELVAR ELLIPTA ile 25 mikrogram vilanterol'ün karşılaştırmasında, ayarlanmış ortalama trough FEVdeğerinde iyileşmeler görülmüştür (44 mL %95 CI: 15, 73mL, (p=0,003).

1 yıldan uzun süreli çalışmalar

SUMMIT, 16,485 hastada, plasebo ile karşılaştırıldığında flutikazon furoat/vilanterol 100/25 mikrogram'ın sağkalım üzerindeki etkisini değerlendiren çok-merkezli, randomize, çift-kör bir çalışmadır. Primer sonlanım noktası tüm nedenlere bağlı mortalite ve sekonder sonlanım noktası kardiyovasküler olaylar bileşimidir (tedavi sırasında kardiyovasküler ölüm, miyokard infarktüsü, inme, stabil olmayan anjin veya geçici iskemik atak).

Randomizasyon öncesi, hastaların başlangıçtan önce kullanmakta oldukları KOAH ilaçlarını (uzun etkili bronkodilatörlerle birlikte inhale kortikosteroidler (%28), tek başına uzun etkili bronkodilatörler (%11) ve tek başına inhale kortikosteroidler (%4)) bırakmaları gerekmiştir. Sonrasında hastalar flutikazon furoat/vilanterol 100/25 mikrogram, flutikazon furoat 100 mikrogram, vilanterol 25 mikrogram veya plasebo alacak şekilde randomize edilmiş ve ortlama 1,7 yıl tedavi görmüştür (standart sapma = 0,9 yıl).

Hastaların orta şiddette KOAH'ı (bronkodilatör-sonrası ortalama FEVölçümü %60, standart sapma %6) ve karviyovasküler hastalık öyküsü veya artmış kardiyovasküler hastalık riski vardı. Çalışmanın 12 ay öncesinde, hastaların %61'i KOAH alevlenmesi bildirmemiş ve

%39'u 1 veya daha fazla orta şiddette/ciddi KOAH alevlenmesi bildirmişti.

Tüm nedenlere bağlı mortalite: flutikazon furoat/vilanterol, %6,0; plasebo, %6,7; flutikazon furoat, %6,1; vilanterol, %6,4. 100 hasta/yılda (%/yıl) maruziyet-ayarlı tüm nedenlere bağlı mortalite; flutikazon furoat/vilanterol'de %3,1/yıl, plaseboda %3,5/yıl, flutikazon furoatta

%3,2/yıl ve vilanterolde %3,4/yıl olarak bulunmuştur. Flutikazon furoat/vilanterol ile mortalite riski, plasebo ile (HR 0,88; %95 GA: 0,74 ila 1,04; p=0,137), flutikazon furoat ile (HR 0,96; %95 GA: 0,81 ila 1,15; p=0,681) veya vilanterol ile (HR 0,91; %95 GA: 0,77 ila 1,09; p=0,229) karşılaştırıldığında anlamlı derecede farklı bulunmamıştır.

Flutikazon furoat/vilanterol ile kardiyovasküler olay riski, plasebo ile (HR 0,93; %95 GA:

0,75 ila 1,14), flutikazon furoat ile (HR 1,03; %95 GA: 0,83 ila 1,28) veya vilanterol ile (HR

0,94; %95 GA: 0,76 ila 1,16) karşılaştırıldığında anlamlı derecede farklı bulunmamıştır.

Çalışmaların salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonları ile karşılaştırılması

KOAH hastalarında yapılan 12 haftalık bir çalışmada (HZC113107), hem günde bir kez sabahları verilen 100/25 mikrogram RELVAR ELLIPTA hem de günde iki kez verilen salmeterol/FP 50/500 mikrogram, akciğer fonksiyonunda iyileşmelere işaret etmiştir. 130 mL (RELVAR ELLIPTA) ve 108 mL (salmeterol/FP)'nin FEV'inin 0-24. saatlerdeki ağırlıklı ortalamasında başlangıca göre ayarlanmış ortalama tedavi artışları 24 saatte her iki tedavi için de akciğer fonksiyonunda genel iyileşme sağlamıştır. Gruplar arasındaki 22 mL'lik ayarlanmış ortalama tedavi farkı (%95 CI: -18, 63mL) istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=0,282). 85. günde trough FEV'de başlangıca göre ayarlanmış ortalama değişiklik flutikazon furoat/vilanterol grubunda 111 mLve salmeterol/FP grubunda 88 mL olmuştur; tedavi grupları arasındaki 23 mL'lik fark (%95 CI: +20, 66) klinik olarak anlamlı veya istatistiksel olarak önemli değildir (p=0,294).

KOAH alevlenmeleri üzerindeki etkilerini uygun şekilde karşılaştırmak için Salmeterol/FP ile veya diğer yerleşik bronkodilatörler ile karşılaştırmalı çalışmalar yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Kurumu, KOAH'ta, RELVAR ELLIPTA ürünü ile yapılan çalışmalardaki bulguların, pediyatrik popülasyonun tüm alt gruplarında sunulması zorunluluğundan feragat etmiştir (pediyatrik kullanıma ilişkin bilgiler için bkz. Bölüm 4.2).

Avrupa İlaç Kurumu, astımda, RELVAR ELLIPTA ürünü ile yapılan çalışmalardaki bulguların, pediyatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt grubunda sunulması zorunluluğunu ertelemiştir (pediyatrik kullanıma ilişkin bilgiler için bkz. Bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

İnhalasyon yoluyla flutikazon furoat/ vilanterol olarak uygulandığında, RELVAR ELLIPTA'nın mutlak biyoyararlanımı ortalama olarak sırasıyla %15,2 ve %27,3 idi. Hem flutikazon furoatın hem de vilanterol'ün oral biyoyararlanımı düşük olup, ortalama olarak sırasıyla %1,26 ve <%2 idi. Oral biyoyararlanımının düşük olması nedeniyle, inhale edilerek uygulanmasını takiben flutikazon furoat ve vilanterol için sistemik maruziyet, primer olarak akciğere giden dozun inhale edilen kısmının emilimi yoluyla olmaktadır.

Dağılım:

İntravenöz dozun ardından, hem flutikazon furoat hem de vilanterol yaygın şekilde dağıtılırlar ve kararlı durumdaki ortalama dağılım hacimleri sırasıyla 661 L ve 165 L'dir.

Hem flutikazon furoat'ın hem de vilanterol'ün kırmızı kan hücreleri ile düşük bir ilişkisi bulunmaktadır. Flutikazon furoat ve vilanterol'ün insan plazmasındaki in vitro plazma proteinlerine bağlanması yüksek olup ortalama olarak sırasıyla >%99,6 ve %93,9 idi. Böbrek ya da karaciğer bozukluğu olan hastalarda in vitro plazma protein bağlama derecesinde herhangi bir azalma olmamıştır.

Flutikazon furoat ve vilanterol, P-glikoprotein (P-gp) için substratlardır, ancak, flutikazon furoat/vilanterol'ün P-gp inhibitörleri ile eşzamanlı uygulanmasının, flutikazon furoat veya vilanterol'ün sistemik maruziyetini değiştirmesinin olası olmadığı düşünülmektedir, çünkü her ikisi de iyi emilen moleküllerdir.

Biyotranformasyon:

İn vitro verilere dayanarak, hem flutikazon furoat hem de vilanterol'ün ana metabolizma yollarına daha çok CYP3A4 aracılık etmektedir.

Flutikazon furoat en çok, S-florometil karbotiyoat grubunun, kortikosteroid aktivitesi anlamlı olarak düşük olan metabolitlere hidrolizi ile metabolize edilmektedir. Vilanterol, en çok anlamlı olarak düşük β1- ve β2-agonist aktivitesi olan bir dizi metabolite O-dealkilasyon ile metabolize olur.

Eliminasyon:

Oral uygulamayı takiben, flutikazon furoat insanlarda metabolizma yoluyla elimine edilmiş olup neredeyse tamamı feçes yoluyla atılırken; radyoaktif olarak işaretlenmiş dozun %1'inden azı idrarla atılmıştır.

Oral yolla gerçekleştirilen radyoaktif işaretli bir insan çalışmasında, oral uygulamayı takiben, vilanterol başlıca metabolizma yoluyla eliminasyonu takiben radyoaktif dozun sırasıyla yaklaşık %70 ve %30'u idrar ve feçeste metabolitler şeklinde atılmıştır. Flutikazon furoat/vilanterol'ün inhale edilerek uygulanmasını takiben vilanterol'ün görünen plazma eliminasyon yarı ömrü ortalama olarak 2,5 saat idi. Vilanterol 25 mikrogram tekrar dozlarının inhalasyon yoluyla uygulanması ile belirlenen vilanterol birikmesi için etkin yarı ömür, astımlı kişilerde 16 saat ve KOAH'lı kişilerde 21,3 saattir.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Çocuklar:

Adolesanlarda (12 yaş ve üstü), herhangi bir doz değişikliği önerilmemektedir.

RELVAR ELLIPTA'nın farmakokinetiği, 12 yaşın altındaki hastalarda çalışılmamıştır. RELVAR ELLIPTA'nın 12 yaşın altındaki çocuklarda güvenliliği ve etkililiği henüz kanıtlanmamıştır.

Yaşlılar:

Yaşın, flutikazon furoat ve vilanterol'ün farmakokinetiği üzerindeki etkileri, KOAH ve astım ile ilgili faz III çalışmalarda belirlenmiştir.

Yaşın (12-84), astımlı hastalarda flutikazon furoat ve vilanterol'ün farmakokinetiğini etkilediğine dair herhangi bir kanıt bulunmamıştır.

Yaşın KOAH'lı hastalarda flutikazon furoat ve vilanterol'ün farmakokinetiğini etkilediğine dair herhangi bir kanıt bulunmamıştır, ancak incelenmiş olan 41 ila 84 yaş aralığında vilanterol'ün EAAdeğerinde artış (%37) görülmüştür. Düşük vücut ağırlığına sahip (35 kg) yaşlı bir hastada (84 yaşında), vilanterol EAA'ün popülasyon tahmininden (KOAH'lı 60 yaşındaki 70 kg'lık hasta) %35 daha yüksek olduğu öngörülmektedir, C'ta ise değişiklik olmamıştır. Bu farkların klinik olarak anlamlı olması olası değildir. Astımlı hastalarda ve KOAH'lı hastalarda herhangi bir doz değişikliği önerilmemektedir.

Böbrek yetmezliği:

RELVAR ELLIPTA'nın bir klinik farmakoloji çalışması, şiddetli böbrek yetmezliğinin (kreatinin klirensi <30mL/dak) sağlıklı gönüllülere kıyasla, flutikazon furoat veya vilanterol'e anlamlı olarak daha fazla maruziyete veya daha belirgin kortikosteroid veya beta-agonist sistemik etkilerine yol açmadığını göstermiştir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması gerekmemektedir. Hemodiyalizin etkileri çalışılmamıştır.

Karaciğer Yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh A, B veya C), sağlıklı gönüllülere kıyasla, flutikazon furoat/vilanterol'ün 7 günlük tekrarlı dozunun ardından, flutikazon furoatın sistemik maruziyetinde bir artış olmuştur (EAAile ölçüldüğü üzere üç katına kadar). Orta şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalardaki (Child-Pugh B) flutikazon furoat sistemik maruziyetindeki artış (flutikazon furoat/vilanterol 200/25 mikrogram), sağlıklı gönüllülere kıyasla, serum kortizolünde ortalama %34'lük bir düşüş ile ilişkilendirilmiştir. Orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh B ceya C) hastalarında doza göre normalleştirilmiş flutikazon furoat sistemik maruziyeti benzer olmuştur.

Flutikazon furoat/vilanterol'ün 7 günlük tekrarlı dozunun ardından; hafif, orta şiddetli veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan gönüllülerin (Child-Pugh A, B veya C), vilanterol'e sistemik maruziyetinde anlamlı bir artış olmamıştır (Cve EAA).

Hafif veya orta şiddetli karaciğer yetmezliği (vilanterol, 25 mikrogram) veya şiddetli karaciğer yetmezliği (vilanterol, 12,5 mikrogram) olan gönüllülerde, flutikazon furoat/vilanterol kombinasyonunun, beta-adrenerjik sistemik etkiler üzerinde (kalp atış hızı veya serum potasyumu) sağlıklı gönüllülere kıyasla klinik olarak anlamlı etkileri olmamıştır.

Diğer Özel Popülasyonlar:

Astımlı gönüllülerde, Doğu Asyalı, Japon ve Güney Doğu Asyalı hastalar (gönüllülerin %12- 13'ü) için flutikazon furoat EAA, diğer ırk gruplarına kıyasla %33 ila %53 oranında daha yüksek olmuştur. Ancak, bu popülasyondaki daha yüksek sistemik maruziyetin, idrarda 24 saatlik kortizol atılımı üzerinde daha büyük bir etki ile ilişkilendirildiğine dair herhangi bir kanıt bulunmamıştır. Ortalama olarak, Asya kökenli gönüllüler için diğer ırk gruplarına kıyasla, vilanterol C'ın %220 ila %287 oranında daha yüksek olduğu ve EAA'ün benzer olduğu öngörülmektedir. Ancak, bu daha yüksek vilanterol C'ın, kalp atış hızı üzerinde klinik olarak anlamlı etkilere yol açtığına dair herhangi bir kanıt bulunmamıştır.

KOAH'lı gönüllülerde, Doğu Asyalı, Japon ve Güney Doğu Asyalı hastalar (gönüllülerin

%13-14'ü) için flutikazon furoat EAA, beyaz ırktan gönüllülere kıyasla %23 ila %30 oranında daha yüksek olmuştur. Ancak, bu popülasyondaki daha yüksek sistemik maruziyetin, idrarda 24 saatlik kortizol atılımı üzerinde daha büyük bir etki ile ilişkilendirildiğine dair herhangi bir kanıt bulunmamıştır. KOAH'lı gönüllülerde, ırk faktörünün vilanterol'ün farmakokinetik parametre tahminleri üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır.

Cinsiyet, Vücut Ağırlığı ve VKİ:

1.213 astımlı hastaya (712 kadın) ve 1.225 KOAH'lı hastaya (392 kadın) ait faz III verilerinin popülasyon farmakokinetik analizine dayanarak; cinsiyet, vücut ağırlığı veya VKİ (vücut kütle indeksi)'nin flutikazon furoat'ın farmakokinetiğini etkilediğine dair herhangi bir kanıt bulunmamıştır.

856 astımlı hasta (500 kadın) ve 1091 KOAH'lı hasta (340 kadın) için yapılan popülasyon farmakokinetiği analizine dayanarak; cinsiyet, vücut ağırlığı veya VKİ'nin vilanterol'ün farmakokinetiğini etkilediğine dair herhangi bir kanıt bulunmamıştır.

Cinsiyet, vücut ağırlığı veya VKİ'ye bağlı olarak herhangi bir doz ayarlaması

gerekmemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı çalışmalarda flutikazon furoat ya da vilanterol ile görülen farmakolojik ve toksikolojik etkiler, tipik olarak glukokortikosteroidler ya da beta-agonistleri ile ilişkilendirilen etkilerdir. Vilanterol ile kombinasyon halinde flutikazon furoat uygulaması, herhangi bir anlamlı yeni toksisiteye yol açmamıştır.

Genotoksisite/karsinojenisite Flutikazon furoat

Flutikazon furoat, standart çalışmalarda genotoksik değildi. EAA'ya göre önerilen maksimum insan dozundakine benzer maruziyet düzeylerinde sıçanlarda ya da farelerde gerçekleştirilen yaşam boyu inhalasyon çalışmalarında da karsinojenik değildir.

Vilanterol trifenatat

Genetik toksisite çalışmaları, vilanterol'ün insanlar için genotoksik bir risk oluşturmadığını göstermektedir. Diğer betaagonistlerine yönelik bulgularla tutarlı olarak, yaşam boyu inhalasyon çalışmalarında vilanterol, dişi sıçan ve fare üreme yolunda ve sıçan hipofiz bezinde proliferatif etkilere yol açmıştır. EAA'ya göre, önerilen maksimum insan dozundakinin sırasıyla 1,2 ya da 30 katı maruziyet düzeylerinde sıçanlarda ya da farelerde görülen tümör insidansında herhangi bir artış olmamıştır.

Üreme Toksikolojisi Flutikazon furoat

Vilanterol ile kombinasyon halinde sıçanlarda gerçekleştirilen flutikazon furoat inhalasyon uygulamasının ardından görülen etkiler, tek başına flutikazon furoat uygulaması ile görülen etkilerle benzerdir.

Flutikazon furoat, sıçanlarda ya da tavşanlarda teratojenik değildi fakat sıçanlarda gelişimi geciktirmiş ve maternal olarak toksik dozlarda tavşanlarda aborsiyona neden olmuştur. EAA'a göre, önerilen maksimum insan dozundakinin yaklaşık 3 katı maruziyet düzeylerinde sıçanlarda gelişim üzerinde herhangi bir etki oluşmamıştır.

Vilanterol trifenatat

Vilanterol, sıçanlarda teratojenik değildir. Tavşanlarda gerçekleştirilen inhalasyon çalışmalarında, vilanterol, diğer betaagonistleri ile birlikte görülenlere benzer etkilere yol açmıştır (yarık damak, açık göz kapağı, sternebral füzyon ve ekstremite fleksürleri/ malrotasyon). Subkütan olarak uygulandığında, EAA'ya göre önerilen maksimum insan dozundakinin 84 katı maruziyet düzeylerinde herhangi bir etki oluşmamıştır.

Flutikazon furoat ya da vilanterol, sıçanlarda fertilite ya da pre- ve post-natal gelişim üzerinde herhangi bir istenmeyen etki oluşturmamıştır.