5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grup: İmmünosupresanlar, Tümör nekrozis faktör alfa (TNFα) inhibitörleri ATC kodu: L04AB02

REMSİMA bir biyobenzer üründür. Etki mekanizması

İnfliximab, tümör nekrozis faktör alfa'nın (TNFα) hem çözünebilen, hem de transmembranöz formlarına yüksek afinite ile bağlanan, ama lenfotoksin α'ya (TNFβ) bağlanmayan kimerik bir insan-fare kaynaklı monoklonal antikordur.

Farmakodinamik etkiler

Çeşitli in-vitro biyolojik deneylerde infliximabın TNFα'nın fonksiyonel aktivitesini inhibe ettiği gösterilmiştir. İnfliximab, yapısal insan TNFα ekspresyonu sonucunda poliartrit gelişen transgenik farelerde hastalığı engellemiş ve hastalığın ortaya çıkmasından sonra uygulandığında, aşınmış eklemlerin iyileşmesini sağlamıştır. In-vivo olarak infliximab, hızla insan TNFα'sı ile stabil kompleksler oluşturur; bu süreç TNFα'da biyoaktivite kaybıyla paralel gider.

Romatoid artritli hastaların eklemlerinde TNFα konsantrasyonlarının yükseldiği ve bunun hastalık aktivitesindeki artış ile korele olduğu bulunmuştur. Romatoid artritte infliximab ile tedavi, enflamatuvar hücrelerin eklemdeki enflamasyonlu bölgelere infiltrasyonunu azaltmasının yanısıra hücresel adezyon, kimyasal madde çekimi ve doku degradasyonu olaylarına aracılık eden moleküllerin ekspresyonunu da azaltmıştır. İnfliximab tedavisinden sonra, hastalardaki serum interlökin 6 (IL-6) ve C reaktif protein (CRP) düzeylerinde başlangıca göre düşüş ve hemoglobin düzeyleri düşük olan romatoid artrit hastalarının hemoglobin düzeylerinde başlangıca göre artış görülmüştür. Ayrıca periferik kandaki lenfositlerde, tedavi edilmemiş hastaların hücrelerine kıyasla gerek sayı anlamında gerekse in-vitro mitojenik stimülasyona karşı proliferatif yanıt olarak belirgin düşüşler görülmemiştir. Psöriyazis hastalarında, infliximab tedavisi epidermal enflamasyonda azalma ve psöriyatik plaklarda keratinosit farklılaşmasının normale dönmesi ile sonuçlanmıştır. Psöriyatik artritte, infliximab ile kısa süreli tedavi, sinoviyum ve psöriyatik derideki T-hücrelerinin ve kan damarlarının sayısını azaltmıştır.

İnfliximab uygulamasından önce ve 4 hafta sonrasında alınan kolon biyopsilerinin histolojik incelemesi, saptanabilir TNFα düzeylerinde önemli miktarda azalmalar olduğunu göstermiştir. Crohn hastalığı olan kişilerin infliximab ile tedavisi, sıklıkla yüksek bulunan serum

enflamatuvar belirteci CRP düzeylerinde önemli oranda azalma ile de ilişkili bulunmuştur. İnfliximab ile tedavi edilen hastalarda total periferik lökosit sayısı minimal düzeyde etkilenmiş olmakla birlikte lenfositler, monositler ve nötrofillerdeki değişiklikler, normal sınırlara doğru bir kaymayı yansıtmaktadır. İnfliximab ile tedavi edilen hastaların periferik kanındaki mononükleer hücrelerin, uyarılara karşı verdiği proliferatif yanıt tedavi görmeyen hastalarınkine kıyasla azalmamış ve uyarılmış periferik kan mononükleer hücrelerinin sitokin üretimlerinde, infliximab tedavisinden sonra önemli değişiklikler görülmemiştir. İntestinal mukoza biyopsisi ile elde edilen lamina propria mononükleer hücrelerinin incelenmesiyle, infliximab tedavisinin TNFα ve interferon γ ekspresyonu yapabilen hücrelerin sayısında azalmaya yol açtığı görülmüştür. Yapılan ilave histolojik çalışmalar infliximabın, enflamatuvar hücrelerin ince bağırsakların tutulan bölgelerine infiltrasyonunu ve bu bölgelerdeki enflamasyon belirteçlerinin varlığını azalttığını göstermiştir. Bağırsak mukozasının endoskopla incelendiği çalışmalar infliximabla tedavi edilen hastalarda mukozal iyileşme olduğunu göstermiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Erişkin romatoid artriti

İnfliximabın etkililiği, iki çok-merkezli, randomize, çift-kör, pivotal klinik çalışmada (ATTRACT ve ASPIRE) değerlendirilmiştir. Her iki çalışmada da, stabil dozlarda folik asidin, oral kortikosteroidlerin (≤10 mg/gün) ve/veya non-steroidal antienflamatuar ilaçların (NSAEİ'lar) eşzamanlı kullanımına izin verilmiştir.

Birincil sonlanım noktaları, Amerikan Romatoloji Koleji kriterleriyle (ATTRACT için ACR20, ASPIRE için dönüm noktası ACR-N) değerlendirildiği şekilde belirti ve semptomlarda azalma, yapısal eklem hasarının önlenmesi ve fiziksel fonksiyonda iyileşme olmuştur. Belirti ve semptomlarda azalma, hem hassas, hem de şiş eklemlerin sayısında ve aşağıdaki 5 kriterden 3'ünde en az %20 iyileşme (ACR20) olarak tanımlanmıştır: (1) değerlendiricinin global değerlendirmesi, (2) hastanın global değerlendirmesi, (3) fonksiyonel/özürlülük ölçütü, (4) görsel analog ağrı skalası ve (5) eritrosit sedimantasyon hızı ya da C-reaktif protein. ACR-N'de ACR20 ile aynı kriterler kullanılmaktadır; bunlar, şiş eklem sayısındaki, hassas eklem sayısındaki en düşük yüzde iyileşme ve ACR yanıtının kalan 5 bileşeninin medyan değeri alınarak hesaplanmaktadır. Hem ellerde, hem de ayaklarda yapısal eklem hasarı (erozyonlar ve eklem boşluğu daralması), toplam van der Heijde-modifiye Sharp skorunda (0-440) başlangıca kıyasla değişiklik ile ölçülmüştür. Hastaların fiziksel fonksiyonunda başlangıç skorlarına kıyasla zamana karşı meydana gelen ortalama değişikliği ölçmek için, Sağlık Değerlendirme Anketi (HAQ; skala 0-3) kullanılmıştır.

ATTRACT çalışması; metotreksat ile tedaviye karşın aktif romatoid artriti olan 428 hastada yapılan plasebo-kontrollü bir çalışmada, hafta 30, 54 ve 102'deki yanıtları değerlendirmiştir. Hastaların yaklaşık %50'sinin fonksiyonel Sınıf III'e dahil olduğu saptanmıştır. Hastalar hafta 0, 2 ve 6'da ve bunun ardından 4 ya da 8 haftada bir olmak üzere plasebo, 3 mg/kg ya da 10 mg/kg infliximab almıştır. Tüm hastalar, çalışmaya kaydedilmeden önce 6 aydır stabil metotreksat dozları almaktaydı (medyan 15 mg/hafta) ve çalışma boyunca stabil dozlarda kalmaları öngörülmüştür.

Hafta 54'te elde edilen bulgular (ACR20, toplam van der Heijde-modifiye Sharp skoru ve HAQ), Tablo 3'te gösterilmiştir. Hafta 30 ve 54'de tüm infliximab gruplarında tek başına metotreksata kıyasla daha yüksek derecelerde klinik yanıt (ACR50 ve ACR70) gözlenmiştir.

Hafta 54'de tüm infliximab gruplarında yapısal eklem hasarı (erozyonlar ve eklem boşluğu daralması) progresyon hızında azalma gözlenmiştir (Tablo 3).

Hafta 54'de gözlenen etkiler, hafta 102'ye kadar korunmuştur. Bazı hastaların tedaviden ayrılması nedeniyle, infliximab ile tek başına metotreksat grubu arasındaki etki farkının büyüklüğü tanımlanamamaktadır.

Tablo 3: 54. haftada ACR20, Yapısal Eklem Hasarı ve Fiziksel Fonksiyon üzerindeki

etkiler a€“ ATTRACT
				İnfliximab
	Kontrol	3 mg/kg 8 haftada	3 mg/kg 4 haftada	10 mg/kg 8 haftada	10 mg/kg 4 haftada	Tüm infliximab
		bir	bir	bir	bir
ACR20 yanıtı saptanan	15/88	36/86	41/86	51/87	48/81	176/340
hastalar/Değerlendirilen	(%17)	(%42)	(%48)	(%59)	(%59)	(%52)
hastalar (%) Toplam skor (van der Heijde-modifiye Sharp skoru)
Başlangıca kıyasla	7,0 ± 10,3	1,3 ± 6,0	1,6 ± 8,5	0,2 ± 3,6	-0,7 ± 3,8	0,6 ± 5,9
değişiklik (Ortalama ± SD)
Medyan (Kartiller arası	4,0	0,5	0,1	0,5	-0,5	0,0
aralık)	(0,5,9,7)	(-1,5,3,0)	(-2,5,3,0)	(-1,5,2,0)	(-3,0,1,5)	(-1,8,2,0)
Kötüleşme olmayan	13/64	34/71	35/71	37/77	44/66	150/285
hastalar/Değerlendirilen hastalar (%)	(%20)	(%48)	(%49)	(%48)	(%67)	(%53)
Başlangıca kıyasla zamana karşı HAQ değişikliği	87	86	85	87	81	339
(değerlendirilen hastalar) Ortalama ± SD	0,2 ± 0,3	0,4 ± 0,3	0,5 ± 0,4	0,5 ± 0,5	0,4 ± 0,4	0,4 ± 0,4

kontrol = Tüm hastalarda, çalışmaya kaydedilmeden önce 6 ay boyunca stabil metotreksat dozlarıyla tedaviye karşın aktif RA bulunmaktaydı ve çalışma boyunca stabil dozlarda kalmaları öngörülmüştür. Stabil dozlarda oral kortikosteroidlerin (a‰¤10 mg/gün) ve/veya NSAEİ'ların eşzamanlı kullanımına izin verilmiş ve folat takviyesi verilmiştir.

REMSİMA'nın diğer ajanlar ile birlikte uygulanmasının değerlendirildiği, fiziksel- biyokimyasal geçimlilik çalışmaları yapılmamıştır. REMSİMA'yı diğer ajanlar ile birlikte aynı yoldan eş-zamanlı olarak infüze etmeyiniz.