REPARIL-GEL N (50 G) Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik gurup:

Kas-İskelet sistemi ilaçlan

Perkütan uygulama için analjezik, antieksüdatif/antifılojistik ajan ATC kodu: M02AC55

Essinin hedef sahası damar duvandır. Enflamasyon nedeniyle geçirgenlik arttığında, essin doku arasına sıvı sızmasını azaltarak eksüdasyonu önler ve oluşmuş ödemin absorbe edilmesini hızlandınr. Etki mekanizması kapiller açıklıkların geçirgenliğindeki bir değişikliğe dayanır. Ayrıca, essin kılcal damar direncini de arttınp, enflamatuvar süreci engeller ve mikro dolaşımı daha iyi hale getirir.

Dietilamin salisilat (DEAS) bilinen bir analjezik etkiye sahiptir. Deriye serbestçe nüfuz eder ve etkilenmiş alanın derinliklerinde analjezik etkisini ortaya çıkarır. DEAS’ın ek antifılojistik etkisi essinin anti-enflamatuvar etkisini arttırır ve böylece hastalığa neden olan unsurlar ile mücadele eder.

İnsan farmakolojisi konusunda, deneysel olarak oluşturulmuş hematom (enjeksiyon nedenli hematom) modelini kullanan üç randomize, plasebokontrollu, çift kör araştırmada, REPARİL-GEL N’in basınca hassasiyeti azaltma ve hematomun abzorbe edilmesini sağlama etkisini göstermek mümkün olmuştur.

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman https://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : lYnUyZW56YnUyZW56ZmxXZW56RG83

Tedavinin ilk 24 saatinde ve 19 günlük sürede plasebo ve ayrı bileşenler essin ve DEAS ile kıyaslandığında, basınca karşı hassasiyette anlamlı seviyede daha fazla azalma olduğu gözlenmiştir. Diğer yandan, ayrı bileşenlerin her biri de plasebodan daha üstün etkiye sahipti. Aynı modelde referans preparat diklofenak ve plasebo ile karşılaştırıldığında, her iki aktif araştırma ilacının plaseboya karşı açık üstünlüğü kayda geçmiştir. REPARİL-GEL N ve diklofenak arasındaki karşılaştırma test preparatı lehine bir eğilim olduğunu göstermiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

 Genel özellikler

Emilim:

Perkütan abzorbsiyonunu incelemek için ³H essin farelerin, sıçanların, kobayların ve domuzların sırt ve karın derisine uygulandı. Uygulama sahasını kapatmak için bandaj kullanıldı. Bütün türlerde emilim oranı (1-2 günlük atılımdan tahmin edilen) düşüktü; uygulanan dozun <%2 olarak hesaplandı. Sonuçlar essinin deri tarafından emildiğini ve deriye nüfuz ettiğini göstermektedir.

Yüzeysel uygulama sonrasındaki essin emilimini belirlemek için bir klinik-farmakolojik inceleme yapıldı. Deney bir açık çalışma olarak gerçekleştirildi. Denekler cerrahi tedavi gerektiren hemoroidli 20 hastadan oluşuyordu. Ameliyat öncesinde 7 gün süreyle hasta deri sahasına %2’lik essin krem uygulandı. Ameliyat edilen sahadan alınan doku örneklerindeki, derinin alt tabakası ve deri altı dokusundaki, essin konsantrasyonun belirlenmesi, O’dan anlamlı ölçüde farklı essin konsantrasyonları olduğunu göstermiştir (p <0.001). Ayrıca, derinin alt tabakası, deri altı ve yağ dokusundan oluşan ayrı doku örneklerindeki konsantrasyonlarda anlamlı bir farklılık olduğu görülmüştür.

¹⁴C dietilamin salisilat metabolizması da incelendi. Emilim oranı ortalama %14 olan 48 saatlik atılım oranının belirlenmesi ile tahmin edildi.

REPARİL-GEL N içindeki analjezik bileşenin perkütan emilimini belirlemek için Wistar sıçanlarının sırt derisine ¹⁴C dietilamin salisilat uygulandı. Emilim oranını belirlemek amacıyla ¹⁴C aktivitesinin safra ve idrar yolu ile atılımı ölçüldü.

Dağılım:

Toplam etkinlik konsantrasyonu, geçici olmayan etkinlik ve essin etkinliği (ince tabaka kromatografı sonrası) uygulamadan sonraki farklı zamanlarda çeşitli dokular ve organlar üzerinde belirlendi. Ancak uygulama alanı altında, hatta daha derinde uzanan kas dokusunda görece olarak daha yüksek essin konsantrasyonu tespit edildi.

Ek ölçümler çeşitli organ ve dokulardaki plazma konsantrasyonlarının belirlenmesini içeriyordu. Perkütan uygulamadan yirmi dört saat sonra domuzlarda uygulama alanmındaki deri altında ve kas dokularında ölçülen geçici olmayan etkinlik konsantrasyonu kandakinden yaklaşık 50 kat daha yüksekti. Alt deri tabakası ve deri altında tepe etkinlik seviyelerine uygulamadan 6 saat sonra ulaşıldı.

İnceleme süresince, derinin alt tabakasındaki ve deri altındaki etkinlik artan dağılma nedeniyle düştü. Ancak kas dokularında etkinlik arttı. İnce tabaka kromatografı si bu etkinliğin yaklaşık %50’ sinin özdeş essin olduğunu göstermiştir. Böylece istenen çok yüksek essin konsantrasyonlarına uygulama sahasındaki kas dokularında yerel olarak ulaşılmakta ve sistemik dolaşıma kayda değer miktarda ilaç karışmamaktadır.

Uygulamadan sonraki farklı zamanlarda organ ve dokularda ölçülen ¹⁴C dietilamin salisilat etkinliği düşük olmasına karşın, tedavi edilen deri sahasında yüksek etkinlik konsantrasyonları kaydedildi.

Atılım:

Safra ve idrar ile atılım gerçekleşmektedir.

Bu farmakokinetik davranışa dayanarak essinin perkütan tedavi için çok uygun olduğu güvenle söylenebilir.

5.3. Klinik öncesi güvenlik verileri

Yerel ve sistemik tolere edilebilirlik incelemeleri fareler, tavşanlar ve domuzlar üzerinde yapılmıştır.

Farelerde ve tavşanlarda tıraş edilmiş sırt derisine 4 hafta süreyle 200 veya 500 mg REPARİL-GEL N uygulandı. Ne makroskopik ne de histolojik olarak yerel deri hasarı oluştuğu görüldü. Jel uygulanmasından sonraki kontrollerde hafif epiderm akantozisi, epiderm altına kronik enflamatuar selülerin fıltrasyon şeklinde değişiklikler de gözlenmiştir. Deney tüm bulguların geriye dönüşlü olduğunu göstermiştir.

Yerel mokoza toleransını incelemek için 100 mg REPARİL-GEL N bir kere gözün konjuktiva kesesine uygulandı. Konjuktivada düşükten yüksek seviyeye kadar değişen enflamatuvar değişiklikler oluştu ancak bunlar 7 gün içinde tamamen geçti. Uygulamadan sonra gözlerin 2 dakika süreyle durulanması tahrişi açıkça azalttı.

Uzun süreli bir deneyde, 300, 1500 veya 4000 mg/kg ilaç sırt derisine uygulandı. Makroskopik muayene en yüksek doz gurubunda yer yer eritemler olduğunu gösterdi. Histolojik muayene, özgün olmayan deri tepkileri, örn. süpüratif püstüllü dermatit, epidermal hiperplazi ve hiperkeratoz dışında, özgün bir tepki olmadığını gösterdi. Maddeye bağlı sistemik etkiler de gözlenmedi.