REPLIC 2 mg 90 tablet Farmakolojik Özellikler

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diyabet tedavisinde kullanılan ilaçlar, diğer kan glukozunu düşürücü ilaçlar, insülinler hariç ATC kodu: A10BX02

Etki mekanizması

Repaglinid, kısa etki süreli oral bir insülin salgılattırıcıdır. Repaglinid, pankreastan insülin salımını uyararak kan glukoz düzeylerini akut olarak düşürmektedir ve bu etki pankreas adacıklarında işlev görebilen beta hücrelerine bağlıdır.

Repaglinid, beta hücrelerinin membranlarındaki ATP-bağımlı potasyum kanallarını diğer salgılattırıcılardan farklı bir hedef protein aracılığı ile kapatmaktadır. Bu durum beta hücrelerini depolarize etmekte ve kalsiyum kanallarının açılmasına neden olmaktadır. Hücreye kalsiyum akımının artması beta hücrelerinden insülin salıverilmesini indüklemektedir.

Farmakodinamik etkiler

Tip 2 diyabetli hastalarda, tek doz olarak oral yoldan alınan repaglinidden sonra yemeğe bağlı oluşan insülinotropik cevabın ortaya çıkışı ilk 30 dakika içinde gerçekleşmektedir. Bunun sonucu yemek süresince kan glukozunu düşürücü etki oluşmaktadır. Yüksek insülin seviyeleri yemek zamanı dışında devam etmemektedir. Plazma repaglinid seviyeleri hızla düşmekte ve uygulamadan 4 saat sonra Tip 2 diyabetik hastaların plazmasında düşük ilaç konsantrasyonları görülmektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

0,5 ila 4 mg dozlarda repaglinid uygulandığında, Tip 2 diyabetli hastaların kan glukozunda doz-bağımlı bir düşme saptanmıştır.

Klinik çalışmaların sonuçları repaglinidin ana öğünlere bağlı olarak optimal dozlanabildiğini göstermiştir (preprandiyal dozlama).

Dozlar genellikle yemeğin ilk 15 dakikası içinde alınmalıdır, ancak bu süre yemeğin alınışının hemen öncesinden, yemekten 30 dakika öncesine kadar değişebilir.

Bir epidemiyolojik çalışma, repaglinid ile tedavi edilen hastalarda akut koroner sendrom riskinin sülfonilüre ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında arttığını ileri sürmüştür (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

• 5.2. Farmakokinetik özellikler

  Genel özellikler

  Emilim:

  Repaglinid gastrointestinal kanaldan hızla emilir, bu da etkin maddenin plazma konsantrasyonunun hızla artmasına neden olur. Doruk plazma düzeylerine oral alımdan sonra bir saat içinde ulaşılır. Maksimuma ulaştıktan sonra ise plazma düzeyleri hızla düşer.

  Repaglinidin farmakokinetik özellikleri %63 (CV %11) ortalama mutlak biyoyararlanım ile karakterize edilir.

  Yemeklerden 0, 15 veya 30 dakika önce veya açlık döneminde alınan repaglinidin farmakokinetik özelliklerinde klinik olarak belirgin değişiklikler gözlenmemiştir.

  Klinik çalışmalarda, repaglinidin plazma konsantrasyonlarının kişiler arasında oldukça yüksek oranda değişkenlik gösterdiği (%60) belirlenmiştir. Aynı kişideki değişkenlik ise düşük veya orta derecede olup (%35) repaglinid dozu klinik yanıta göre ayarlanırken, etkililiği kişiler arası değişkenliklerden etkilenmez.

  Dağılım:

  Repaglinidin farmakokinetik özellikleri düşük dağılım hacmi, 30 L (intraselüler sıvıya dağılımı ile tutarlı) ve insanlarda plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanması ile karakterizedir (%98’in üzerinde).

  Biyotransformasyon:

  Repaglinid neredeyse tamamen metabolize olur ve klinik açıdan geçerli hipoglisemik etkili metabolitler tespit edilmemiştir.

  Eliminasyon:

  Repaglinid 4-6 saat içerisinde kandan atılır. Plazma eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 1 saattir.

  Repaglinid metabolitleri primer olarak safra ile itrah edilmektedir. Uygulanan dozun çok küçük bir kısmı (% 8’den az) ve temel olarak metabolitleri idrarda görülmektedir. Ana ürünün % 1’den azı feçes ile atılmaktadır.

  Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

  Repaglinid, 0,5-4 mg doz aralığında farmakokinetik doğrusallık göstermiştir.

  Hastalardaki karakteristik özelikler

  Repaglinidin maruziyeti karaciğer yetmezliği olan hastalar ve yaşlı Tip 2 diyabetik hastalarda artmıştır. 2 mg tek doz uygulamasından sonra (karaciğer yetmezliği olan hastalarda 4 mg) elde edilen EAA, sağlıklı gönüllülerde 31,4 ng/ml x saat (28,3), karaciğer yetmezliği olan hastalarda 304,9 ng/ml x saat (228) ve yaşlı Tip 2 diyabetli hastalarda 117,9 ng/ml x saat (83,8) bulunmuştur.

  Ciddi renal fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi: 20-39 ml/dak) repaglinid (2 mg x 3/gün) ile 5 günlük bir tedaviden sonra sonuçlar, normal renal fonksiyonlu hastalara oranla EAA ve t1/2’nin 2 kat daha yüksek olduğunu göstermektedir.

  Pediyatrik popülasyon:

  Veri bulunmamaktadır

  • 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

    Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel ile ilgili konvansiyonel çalışmalardan elde edilen preklinik veriler insanlarda hiçbir özel tehlike göstermemiştir.

    Hayvan çalışmalarında repaglinidin teratojenik olmadığı gösterilmiştir. Gebeliğin son döneminde ve laktasyon süresince yüksek dozlara maruz kalan dişi sıçanlarda embriyotoksisite, sıçan fetüsleri ve yeni doğan yavrularında anormal uzuv gelişimi gözlenmiştir. Repaglinid hayvan sütünde tespit edilmiştir.