5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiparkinson ilaçlar/Dopamin agonistleri ATC kodu: N04BC04

Etki mekanizması:

Ropinirol, striatal dopamin reseptörlerini stimüle eden bir non-ergolin D/Ddopamin agonistidir.

Parkinson hastalığı nigral striatal sistemde belirgin bir dopamin eksikliğiyle karakterizedir. Ropinirol, striatal dopamin reseptörlerini stimüle ederek bu eksikliği azaltır.

Ropinirol, prolaktin salgısını inhibe etmek üzere hipotalamus ve hipofiz üzerinde etki gösterir. Klinik etkililik:

Erken fazda Parkinson hastalığı olan 161 hasta üzerinde gerçekleştirilen, monoterapinin uygulandığı 36 haftalık, çift kör, üç dönemlik bir çapraz geçiş çalışması, REQUIP XL uzatılmış salımlı tabletin, birincil sonlanım noktası olan, Birleşik Parkinson Hastalığı Derecelendirme Ölçeği (UPDRS) motor skorunda başlangıca göre değişim açısından (UPDRS motor skorunda 3 puanlık bir eşit etkinlik marjini belirlenmiştir) REQUIP film kaplı (çabuk salımlı) tabletlere göre etkinliğinin daha az olmadığı gösterilmiştir. Çalışma sonlanım noktasında REQUIP XL uzatılmış salımlı tablet ve REQUIP film kaplı (çabuk salımlı) tablet arasındaki ayarlanmış ortalama farklılık -0,7 puandır (% 95 GA: [-1,51, 0,10], p = 0,0842).

Alternatif tablet formülasyonunun benzer bir dozuna bir gecede geçiş yapıldıktan sonra, advers olay profilinde herhangi bir farklılık belirlenmemiştir ve hastaların %3'ünden azında doz ayarlaması gerekli olmuştur (Tüm doz ayarlamaları bir doz düzeyinde olan artışlardır. Hiçbir hastada bir doz azaltımı gerekli olmamıştır).

Levodopa alırken optimal olarak kontrol edilemeyen Parkinson hastalığı olan hastalarda REQUIP XL uzatılmış salımlı tablet ile ilgili 24 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü, paralel gruplu bir çalışmada, birincil sonlanım noktası olan uyanık "off" süresinde başlangıca göre değişim açısından plaseboya göre klinikle uyumlu ve istatistiksel açıdan anlamlı bir üstünlük gösterilmiştir (ayarlanmış ortalama tedavi farklılığı -1,7 saat (95% GA: [-2,34, -1,09]), p

<0,0001). Bu, ikincil etkililik parametreleri olan, toplam uyanık "on" süresinde (+1,7 saat (% 95 GA: [1,06, 2,33]), p <0,0001) ve rahatsız edici diskineziler olmaksızın toplam uyanık "on" süresinde (+1,5 saat (% 95 GA: [0,85, 2,13]), p <0,0001) başlangıca göre değişim verileri ile de desteklenmiştir. Dikkat çekici bir şekilde, günlük kartı verilerinde veya UPDRS maddelerinde, rahatsız edici diskinezilerin olduğu uyanık "on" süresinde başlangıca göre bir artış olduğuna dair bir belirti gözlenmemiştir.

Kardiyak repolarizasyon üzerinde ropinirolün etkisi ile ilgili bir çalışma:

Günde bir kez 0,5, 1, 2 ve 4 mg ropinirol filmi kaplı (çabuk salımlı) tablet alan erkek ve kadın sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan kapsamlı bir QT çalışması, QT aralığı süresinin, plasebo ile karşılaştırıldığında 1 mg dozda en fazla, 3,46 milisaniye (nokta tahmini) artış gösterdiğini belirlemiştir. Bu en yüksek ortalama etki için tek taraflı %95 güven aralığının üst sınırı 7,5 milisaniyeden düşüktür. Daha yüksek dozlarda ropinirolün etkisi sistematik olarak değerlendirilmemiştir.

Kapsamlı bir QT çalışmasından elde edilen klinik veriler, 4 mg'a kadar ropinirol dozlarında QT uzaması riskine işaret etmemektedir. 24 mg/gün'e kadar olan dozlarda, kapsamlı bir QT çalışması yapılmadığı için QT uzaması riski olasılık dışı bırakılamaz.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Ropinirolün farmakokinetiği sağlıklı gönüllüler, Parkinson hastaları ve huzursuz bacak sendromu olan hastalar arasında benzerdir.

Emilim:

Ropinirolün biyoyararlanımı yaklaşık %50'dir (%36-57). Oral uygulamayı takiben ropinirol uzatılmış salımlı tabletlerin plazma konsantrasyonları yavaşça yükselir; C'a ulaşmak için medyan süre genellikle 6 ile 10 saat aralığında sağlanır.

Günde bir kere 12 mg REQUIP XL uzatılmış salımlı tablet alan 25 Parkinson hastasında yapılmış bir kararlı durum çalışmasında, EAA'da ortalama %20 artış ve C'ta ortalama

%44 artışla da gösterdiği gibi, yüksek yağ içeren bir öğün ropinirole sistemik maruziyeti arttırmıştır. T3 saat gecikmiştir. Diğer yandan bu değişiklikler muhtemelen klinik ile ilişkili değildir. (örneğin, advers olay insidansında artış).

Ropinirole sistemik maruziyet, aynı günlük doza dayalı olarak, ropinirol uzatılmış salımlı tablet ve ropinirol film kaplı (çabuk salımlı) tablet için benzerdir.

Dağılım:

Ropinirolün plazma proteinlerine bağlanma oranı düşüktür (%10-40). Yüksek lipofilisitesiyle uyumlu olarak, ropinirol yüksek bir dağılım hacmi sergiler (yaklaşık 7 L/kg).

Biyotransformasyon:

Ropinirol büyük oranda CYP1A2 metabolizması ile temizlenir ve metabolitleri büyük oranda idrar yoluyla atılır. Majör metabolit, dopaminerjik fonksiyonla ilgili hayvan modellerinde ropinirolden en az 100 kat daha az potenttir.

Eliminasyon:

Ropinirol sistemik dolaşımdan yaklaşık 6 saatlik bir ortalama eliminasyon yarı ömrüyle temizlenir. Ropinirole sistemik maruziyetteki artış (Cve EAA) terapötik doz aralığıyla hemen hemen orantılıdır. Tek ve tekrarlayan oral uygulamaları takiben ropinirolün oral klirensinde değişim gözlenmemiştir. Farmakokinetik parametrelerde geniş bireyler arası değişkenlik gözlenmiştir. Ropinirol uzatılmış salımlı tabletlerin kararlı durum uygulamasını takiben, bireyler arası değişkenlik Ciçin %30 ile %55 ve EAA için %40 ile %70 arasındadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif ve orta şiddetli böbrek bozukluğu olan Parkinson hastalarında ropinirolün farmakokinetiğinde herhangi bir değişiklik gözlenmemiştir.

Düzenli hemodiyaliz gören son evre böbrek hastalığı olan hastalarda, ropinirolün oral klirensi yaklaşık %30 azalmıştır. SKF-104557 ve SKF-89124 metabolitlerinin oral klirensi de sırasıyla yaklaşık %80 ve %60 azalmıştır. Dolayısıyla önerilen maksimum doz, Parkinson hastalığı olan bu hastalarda 18 mg/gün ile sınırlandırılmıştır (bkz. Bölüm 4.2).

Gebelik:

CYP1A2 aktivitesinde azalma da dahil olmak üzere gebelikteki fizyolojik değişikliklerin, kademeli olarak ropinirolün maternal sistemik maruziyetinde artışa yol açabileceği düşünülmektedir (bkz. Bölüm 4.6).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Üreme toksisitesi:

Dişi sıçanlar üzerinde gerçekleştirilen fertilite çalışmalarında, ropinirolün prolaktin düşürücü etkisi nedeniyle implantasyon üzerinde etkiler gözlenmiştir. Prolaktinin insanlarda implantasyon açısından ana unsur olmadığı dikkate alınmalıdır.

Ropinirolün maternal olarak toksik dozlarda gebe sıçanlara uygulanması, 60 mg/kg/gün'de (sıçanlarda ortalama EAA; Maksimum Önerilen İnsan Dozu'nda (MRHD) en yüksek EAA'nın yaklaşık iki katı) fetal vücut ağırlığını azaltmıştır, 90 mg/kg/gün'de (MRHD'de en yüksek EAA'nın yaklaşık üç katı) fetal ölümleri ve 150 mg/kg/gün'de (MRHD'de en yüksek EAA'nın yaklaşık beş katı) parmak malformasyonlarını arttırmıştır. 120 mg/kg/gün'de (MRHD'de en yüksek EAA'nın yaklaşık dört katı) sıçanda teratojenik etkiler görülmemiştir ve 20 mg/kg'da tek başına verildiğinde (MRHD'de ortalama insan Cdeğerinin 9,5 katı) tavşanlarda organogenez sırasında herhangi bir etki görülmemiştir. Diğer yandan, oral L-dopa ile kombinasyon halinde tavşanlara uygulanmış 10 mg/kg ropinirol (MRHD'de ortalama insan Cdeğerinin 4,8 katı), tek başına L-dopa ile karşılaştırıldığında parmak malformasyonlarının insidansını ve şiddetini arttırmıştır.

Toksikoloji:

Toksikoloji profili büyük oranda ropinirolün farmakolojik aktivitesi tarafından belirlenir: davranışsal değişimler, hipoprolaktinemi, kan basıncı ve kalp hızında azalma, pitozis ve salivasyon. Yalnızca albino sıçanlarda olmak üzere, uzun vadeli bir çalışmada en yüksek dozda (50 mg/kg/gün) retinal dejenerasyon gözlenmiştir ve büyük olasılıkla ışığa artmış maruziyetle ilişkilidir.

Genotoksisite:

Olağan in vitro ve in vivo test bataryalarında genotoksisite gözlenmemiştir.

Karsinojenisite:

50 mg/kg/gün dozajlara kadar fareler ve sıçanlar üzerinde gerçekleştirilen iki yıllık çalışmalarda elde edilen bulgulara göre, farelerde karsinojenik etki kanıtı gözlenmemiştir. Sıçanlarda ropinirol ile ilişkili izlenen tek lezyonlar, ropinirolün hipoprolaktinemik etkisinden kaynaklanan Leydig hücresi hiperplazisi ve testiküler adenomdur. Bu lezyonların türe özgü bir fenomen oldukları düşünülmektedir ve ropinirolün klinik kullanımı açısından bir tehlike teşkil etmemektedir.

Güvenlilik farmakolojisi:

In vitro çalışmalar, ropinirolün hERG-aracılı akımları inhibe ettiğini göstermiştir. IC, önerilen en yüksek dozda tedavi (24 mg/gün) edilen hastalarda beklenen maksimum plazma konsantrasyonundan 5 kat daha yüksektir (bkz. Bölüm 5.1).