Bkz. Bölüm 5.1

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Adrenerjikler kortikosteroidler veya diğer ilaçlarla kombinasyon halinde, Antikolinerjikler hariç

ATC Kodu: R03AK06

Etki mekanizması ve farmakodinamik etkiler

RESPİRO-D farklı etki mekanizmalarına sahip salmeterol ve flutikazon propiyonat içerir. Her iki ilacın da etki mekanizmaları aşağıda verilmiştir:

Salmeterol

Salmeterol, reseptörün ekzo bölgesine bağlanan uzun bir yan zinciri olan, selektif uzun etkili (12 saat) bir beta-adrenoseptör agonistidir.

Salmeterol kısa etkili konvansiyonel beta-agonistlerin önerilen dozlarına göre en az 12 saat süren, daha uzun süreli bronkodilatasyon sağlar.

Flutikazon propiyonat

Flutikazon propiyonat, tavsiye edilen dozlarda inhalasyon yoluyla verildiğinde akciğerlerde güçlü bir antienflamatuvar etki gösteren ve sistemik olarak verilen kortikosteroidlerle gözlenen yan etkiler olmadan astımın belirtilerini ve alevlenmelerini azaltan bir glukokortikoidtir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonunun astım klinik çalışmaları

Persistan astımı olan 3416 erişkin ve adolesan hastayı kapsayan 12 aylık bir çalışmada

(Optimal Astım Kontrolünün Sağlanması, OAKS), astım tedavisi hedeflerinin erişilebilir olup olmadığını belirlemek üzere salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonu ve tek başına inhale kortikosteroidin (flutikazon propiyonat) güvenlilik ve etkililiği karşılaştırılmıştır.

**Tam olarak kontrol sağlanana kadar veya çalışma ilacının en yüksek dozuna ulaşılana kadar tedavi 12 haftada bir artırılmıştır. OAKS çalışması, tek başına inhale kortikosteroidler ile karşılaştırıldığında, salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonu ile tedavi edilen daha fazla sayıda hastada astım kontrolünün sağlandığını ve bu sonuca daha düşük bir kortikosteroid dozunda erişildiğini göstermiştir.

*İyi kontrol altına alınmış astım tek başına İKS'ye kıyasla salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonu ile daha hızlı şekilde elde edilmiştir. Bireysel olarak iyi kontrol altına alınmış haftaya ulaşmak için hastaların %50'sinin tedavi alma süresi salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyon grubunda 16 gün, tek başına inhale kortikosteroid grubunda 37 gündür. Daha önce steroid kullanmamış olan astmatik alt grupta, kişisel iyi kontrollü haftaya ulaşmak için gerekli süre salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyon tedavi grubunda 16 günken, inhale kortikosteroid tedavi grubunda 23 gündür.

Genel çalışma sonuçları şöyledir:

12 ayda *İyi kontrol altına alınmış (İK) ve **Tam olarak kontrol altına alınamamış (TK) astımlı hastaların oranı
Çalışma öncesi tedavi	Salmeterol/FP		FP
	İK	TK	İK	TK
İnhale kortikosteroid yok (tek başına kısa etkili beta-agonist)	%78	%50	%70	%40
Düşük doz inhale kortikosteroid (≤500 mikrogram BDP veya eşdeğeri/gün)	%75	%44	%60	%28
Orta doz inhale kortikosteroid (>500-1000 mikrogram BDP veya eşdeğeri/gün)	%62	%29	%47	%16
3 tedavi düzeyinde birleştirilmiş bulgular	%71	%41	%59	%28

* Yeterli düzeyde kontrol altına alınan astım; >1 semptom skoru ile ≤ 2 gün (semptom skoru 1, a€˜gün içinde bir kısa süreli semptom' şeklinde tanımlanır), ≤2 gün ve haftada ≤4 KEBA (kısa etkili beta agonist) kullanımı, ≥ %80 öngörülen sabah pik ekspiratuar akımı, gece uyanmalarının olmaması, alevlenmelerin olmaması ve tedavi değişikliği gerektiren yan etkilerin olmaması **Tam kontrol altına alınan astım; semptomların olmaması, KEBA kullanımının olmaması, ≥ %80 öngörülen sabah pik ekspiratuar akışı, gece uyanmalarının olmaması, alevlenmelerin olmaması ve tedavi değişikliği gerektiren yan etkilerin olmaması

Bu çalışmanın bulguları, günde iki kere salmeterol/flutikazon propiyonat 50/100 mcg kombinasyonunun, hızlı astım kontrolünün gerekli olduğu kabul edilen orta derece persistan astımı olan hastalarda, başlangıç idame tedavisi olarak kullanılabileceğini göstermektedir (bkz. Bölüm 4.2).

≥18 yaş persistan astımı olan 318 hastayı kapsayan çift-kör, randomize bir paralel grup çalışmasında, salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonunun iki hafta süre ile günde iki kere iki inhalasyon şeklinde (çift doz) uygulanmasının güvenlilik ve tolerabilitesi değerlendirilmiştir. Çalışma, günde iki defa bir inhalasyonla karşılaştırıldığında, her salmeterol/flutikazon propiyonat dozu inhalasyonunun 14 gün süre ile iki katına çıkarılmasının, beta-agonistle ilişkili advers olaylarda küçük bir artışa neden olduğunu (tremor; 0'a karşı 1 hasta (%1), palpitasyon; 1 hastaya (<%1)'e karşı 6 hasta (%3), kas krampları; 1(<%1)'e karşı 6 hasta (%3)) ve inhale kortikosteroidle ilişkili advers olaylar açısından insidansın benzer olduğunu (oral kandidiyazis; 16 (%8)'ya karşı 6 hasta (%6), ses kısıklığı; 4 (%2)'e karşı 2 hasta (%2)) göstermiştir. Kısa süreli ek inhale kortikosteroid tedavi (14 güne kadar) gerektiren erişkin hastalarda, doktor tarafından salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyon dozunun iki katına çıkartılması düşünülüyorsa, beta-agonistle ilişkili advers olaylardaki küçük artış göz önünde bulundurulmalıdır.

Salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonuyla KOAH çalışmaları

TORCH (TOwards a Revolution in COPH Health, KOAH'ta devrime doğru), KOAH olan hastalarda, günde iki kere 50/500 mikrogram salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonu, günde iki kere 50 mikrogram salmeterol , günde iki kere 500 mikrogram flutikazon propiyonat (FP) veya plasebo ile tedavinin, tüm nedenlere bağlı mortalite üzerindeki etkisini değerlendirmek için yapılmış 3 yıllık bir çalışmadır. Başlangıç (bronkodilatatör öncesi) FEV değeri öngörülen normal değerin %60'ından düşük olan KOAH hastaları, çift kör ilaç almak üzere randomize edilmişlerdir. Çalışma esnasında, başka inhale kortikosteroid, uzun etkili bronkodilatatör ve uzun süreli sistemik kortikosteroid haricinde, hastaların olağan KOAH tedavisini almalarına izin verilmiştir. 3 yıl sonra sağkalım durumu, çalışmadan çıkıp çıkmadıklarına bakılmaksızın bütün hastalar için değerlendirilmiştir. Primer sonlanım noktası, plasebo ile karşılaştırıldığında salmeterol/flutikazon propiyonat için 3.yılda tüm nedenlere bağlı mortalitede azalmadır.

	Plasebo N=1524	Salmeterol 50 mcg N=1521	FP 500 mcg N=1534	Salmeterol/flutik azon propiyonat 50/500 mcg N=1533
3. yılda tüm nedenlere bağlı mortalite
Ölüm sayısı (%)	231	205	246	193
	(%15,2)	(%13,5)	(%16)	(%12,6)
Risk oranı vs Plasebo (Cls)	N/A	0,879 (0,73, 1,06)	1,06 (0,89, 1,27)	0,825 (0,68, 1)
P değeri		0,18	0,525	0,052
Risk oranı salmeterol/flutikazon	N/A	0,932 (0,77, 1,13)	0,774 (0,64, 0,93)	N/A
propiyonat 50/500 mcg

vs komponentler (Cls) P değeri		0,481	0,007
1.Sigara içme durumuna göre sınıflandırılmış log-rank analizinde primer etkililik karşılaştırmasında 2 ara analiz için düzenleme yapıldıktan sonra ayarlanmış P değeri

Plasebo ile karşılaştırıldığında, 3. yılda, salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonu ile tedavi edilen olgularda sağkalımın artış eğilimi gösterdiği ancak bu artış istatistiksel olarak seviye p≤0,05'e ulaşmamıştır.

Üç yıl içinde, KOAH ile ilişkili nedenlere bağlı olarak ölen hastaların oranı plasebo için %6, salmeterol için %6,1, FP için %6,9 ve salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonu için

%4,7 olarak bulunmuştur.

Salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyon tedavisi; salmeterol, FP ve plasebo ile karşılaştırıldığında, yılda ortalama orta ila şiddetli alevlenme sayısı anlamlı derecede azalttığı görülmüştür (ortalama oran salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyon grubunda 0,85, salmeterol grubunda 0,97, FP grubunda 0,93 ve plasebo grubunda 1,13). Bu durum, orta-ciddi alevlenme oranında plasebo ile karşılaştırıldığında %25 (%95 GA: %19-%31; p<0,001), salmeterol ile karşılaştırıldığında %12 (%95 GA: %5-%19, p=0,002) ve FP ile karşılaştırıldığında %9 (%95 GA: %1-%16, p=0,024) oranında azalmıştır. Salmeterol ve FP, plasebo ile karşılaştırıldığında, alevlenme oranlarını, sırası ile %15 (%95 GA: %7-%22; p<0,001) ve %18 (%95 GA: %11-%24, p<0,001) oranında anlamlı derecede düşürmüştür.

St. George Solunum Anketi (SGRQ) ile ölçülen Sağlıkla İlişkili Yaşam Kalitesi, plasebo ile karşılaştırıldığında bütün aktif tedavilerle artmış olarak saptanmıştır. Plasebo ile karşılaştırıldığında, 3 yılda salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonu için ortalama artış

-3,1 birim (%95 GA: -4,1 - -2,1, p<0,001), salmeterol için -2,2 birim (p<0,001) ve FP için - 1,2 birim (p=0,017) olarak saptanmıştır. 4 birimlik bir düşüş klinik olarak önemli kabul edilmiştir.

Üç yılda advers olay olarak bildirilen pnömoni geçirme olasılığı plasebo için %12,3, salmeterol için %13,3, FP için %18,3 ve salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonu için

%19,6 olarak saptanmıştır (plasebo ile karşılaştırıldığında salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonu için risk oranı: 1,64, %95 GA: 1,33-2,01, p<0,001). Pnömoni ile ilişkili ölümlerde artış olmamıştır; primer olarak pnömoniye bağlı olduğuna karar verilen tedavi esnasındaki ölüm sayısı plasebo için 7, salmeterol için 9, FP için 13 ve salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonu için 8 olarak saptanmıştır. Kemik kırığı olasılığında anlamlı fark saptanmamıştır (plasebo için %5,1, salmeterol için %5,1, FP için %5,4 ve salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonu için %6,3; plasebo ile karşılaştırıldığında salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonu için risk oranı: 1,22, %95 GA: 0,87-1,72, p=0,248).

6 ve 12 aylık plasebo kontrollü klinik çalışmalar, 50/500 mikrogram salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonunun düzenli kullanımının, akciğer fonksiyonunu artırdığını ve nefes

darlığını ve kurtarıcı ilaçlarının kullanımını azalttığını göstermiştir.

SCO40043 ve SCO100250 çalışmaları, yıllık orta/ciddi alevlenmelerin oranı üzerindeki etkilerini karşılaştırılmak üzere FEV değeri öngörülenin %50'sinden az olan ve alevlenme öyküsü bulunan KOAH hastalarında, 50/250 mikrogram salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonu (Avrupa Birliği'nde KOAH tedavisi için lisanslı olmayan doz) ve 50 mikrogram salmeterolün kullanıldığı randomize, çift-kör, paralel grup, tekrarlanan çalışmalardır. Orta/ciddi alevlenme, oral kortikosteroid ve/veya antibiyotiklerle tedavi veya hastaneye yatırılmayı gerektiren semptom kötüleşmesi olarak tanımlanmıştır.

Çalışmaların 4 haftalık bir tedavisiz dönemi olmuştur ve bu dönemde, bütün hastalar, 52 hafta süre boyunca körlenmiş çalışma ilacını kullanmak üzere randomize edilmeden önce, KOAH farmakoterapisini standardize etmek ve hastalığı stabilize etmek üzere açık etiketli 50/250 mcg salmeterol/FP kombinasyonu almışlardır. Hastalar, 50/250 salmeterol/FP kombinasyonu (total ITT n=776) veya salmeterol (total ITT n=778) gruplarına 1:1 oranında randomize edilmiştir. Tedavisiz dönem öncesinde, hastalar kısa etkili bronkodilatörler haricinde daha önceki KOAH ilaçlarını kesmişlerdir. Tedavi dönemi esnasında, eş zamanlı olarak inhale uzun etkili bronkodilatörlerin (beta agonist ve antikolinerjik), ipratropium/salbutamol kombinasyonunun, oral beta agonistlerinin ve teofilin preparatlarının kullanılmasına izin verilmemiştir. Oral kortikosteroidlere ve antibiyotiklere, kılavuzla uyumlu olarak kullanılması şartıyla KOAH alevlenmelerinin akut tedavisi için izin verilmiştir. Hastalar, çalışmalarda salbutamolü gerektiğinde kullanmışlardır.

Salmeterol/flutikazon propiyonat 50/250 mcg kombinasyonu içeren tüm çalışmaların sonuçları, salmeterole göre anlamlı derecede daha düşük yıllık orta/ciddi alevlenme oranı ile sonuçlandığını göstermiştir ( SCO40043: hasta başına yılda, sırası ile 1,06 ve 1,53, hız oranı 0,7, %95 GA: 0,58-0,83, p<0,001; SCO100250: hasta başına yılda, sırası ile 1,1 ve 1,59, hız oranı 0,7, %95 GA: 0,58-0,83, p<0,001). Sekonder etkililik ölçümleri ile ilgili bulguların (ilk orta/ciddi alevlenmeye kadar geçen süre, oral kortikosteroid gerektiren yıllık sabah alevlenme oranı ve doz öncesi FEV), salmeterolle karşılaştırıldığında, salmeterol/flutikazon propiyonat 50/250 mcg kombinasyonunun anlamlı derecede lehine olduğu saptanmıştır. Advers olay profilleri salmeterolle karşılaştırıldığında, salmeterol/flutikazon propiyonat 50/250 mcg kombinasyon grubunda, daha yüksek pnömoni insidansı ve bilinen lokal yan etkiler (kandidiyazis ve disfoni) haricinde, benzer bulunmuştur. Pnömoni ile ilişkili olaylar, salmeterol/flutikazon propiyonat 50/250 mcg kombinasyon grubunda 55 hastada (%7) ve salmeterol grubunda 25 hastada (%3) bildirilmiştir. Salmeterol/flutikazon propiyonat 50/250 mcg kombinasyon grubunda bildirilen pnömoni insidansı artışı, TORCH'da 50/500 mcg salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonu tedavisi sonrası bildirilen insidans değerine benzer saptanmıştır.

Astım

Salmeterol Çok-Merkezli Astım Araştırma Çalışması (SMART)

Salmeterol, ABD'de; çok merkezli astım araştırma çalışması (SMART) yetişkin ve ergen bireylerde, olağan terapiye eklenen plaseboya kıyasla salmeterolün güvenliliğini

değerlendiren 28 haftalık bir çalışmadır. Solunum ilişkili ölüm ve solunum ile ilişkili yaşamı tehdit edici deneyimlerin toplamı birincil sonlanım noktası açısından önemli bir fark olmasına rağmen, çalışma salmeterol alan hastalarda astıma bağlı ölümlerde önemli bir artış göstermiştir (salmeterol ile tedavi edilen 13.176 hastadan 13'ü ölmüşken, plaseboda 13.179 hastadan 3'ü ölmüştür). Çalışma, eşzamanlı solunan kortikosteroid kullanımının etkisini değerlendirmek için tasarlanmamıştır ve gönüllülerin sadece %47'si temel olarak inhale glukokortikosteroid kullanımını bildirmiştir.

Salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonuna karşı flutikazon propiyonatın güvenliliği ve etkinliliği

Salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonu ile tek başına flutikazon propiyonat'ın güvenliliği ve etkililiğini karşılaştırmak için biri yetişkin ve ergen gönüllülerde (AUSTRI çalışması), diğeri 4-11 yaşlarında pediyatrik gönüllülerde (VESTRI çalışması) olmak üzere iki tane çok merkezli 26 haftalık çalışma yürütülmüştür. Her iki çalışma için, kayıtlı gönüllüler; bir önceki yılda astıma bağlı hastaneye yatış veya astım alevlenmesi öyküsü olan orta ila şiddetli kalıcı astıma sahiptir. İki çalışmanın da primer hedefi tek başına İKS'ye (inhale kortikosteroid) (flutikazon propiyonat) kıyasla İKS tedavisine LABA (uzun etkili β agonist) eklenmesinin (salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonu) astımla ilişkili olaylar (astımla ilişkili hastaneye yatış, endotrakeyal entübasyon ve ölüm) açısından noninferioriteyi değerlendirmektir. Çalışmanın ikincil hedefi ciddi astım alevlenmesi (astımın kötüye gitmesi nedeniyle en az 3 gün sistemik kortikosteroid kullanımına gerek olması veya sistemik kortikosteroid kullanımı gerektiren astım nedenli hastaneye veya acile yatış olarak tanımlanmıştır) açısından İKS+LABA'nın (salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonu) tek başına İKS tedavisine (flutikazon propiyonat) üstünlüğünü değerlendirmektir.

Toplam 11.679 ve 6.208 hasta, randomize edilmiş ve sırasıyla; AUSTRI ve VESTRI denemelerinde tedavi edilmiştir. Birincil güvenlik bitim noktası için, her iki çalışmada da noninferiorite çalışmaları elde edilmiştir (aşağıdaki tabloya bakınız).

26 Haftalık AUSTRI ve VESTRI Denemelerinde Şiddetli Astımla İlgili Ciddi Olaylar

	AUSTRI		VESTRI
	Salmeterol- Flutikazon Propiyonat (n= 5.834)	Yalnız flutikazon propiyonat (n= 5.845)	Salmeterol- Flutikazon Propiyonat (n= 3.107)	Yalnız flutikazon propiyonat (n= 3.101)
Kompozit uç nokta (Astıma bağlı hastaneye kaldırma, endotrakeal entübasyon veya ölüm)	34 (% 0,6)	33 (% 0,6)	27(% 0,9)	21 (% 0,7)
Salmeterol- Flutikazon

Propiyonat/ Flutikazon Propiyonat tehlike oranı (% 95 GA)	1,029 (0,638-1,662)		1,285 (0,726-2,272)
Ölüm	0	0	0	0
Astıma bağlı hastaneye kaldırma	34	33	27	21
Endotrakeal entübasyon	0	2	0	0

İkincil etkinlik sonlanım noktası için, her iki çalışmada da salmeterol-flutikazon propiyonata ilişkin olan flutikazon propiyonat ilk astım alevlenmesinin zamanında azaltılması görülmüştür, ancak sadece AUSTRI'nin istatistiki önemi bulunmuştur:

	AUSTRI		VESTRI
	Salmeterol- Flutikazon Propiyonat (n= 5.834)	Yalnız flutikazon propiyonat (n= 5.845)	Salmeterol- Flutikazon Propiyonat (n= 3.107)	Yalnız flutikazon propiyonat (n= 3.101)
Astım alevlenmesi olan hastaların sayısı	480 (%8)	597 (%10)	265 (%9)	309 (%10)
Salmeterol- Flutikazon Propiyonat/ Flutikazon Propiyonat tehlike oranı (% 95 GA)	0,787 (0,698, 0,888)		0,859 (0,729, 1,012)

Pediyatrik popülasyon

Semptomatik astımı olan 6-16 yaş aralığındaki 158 hasta ile yürütülen SAM101667 çalışmasında, salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonu, semptom kontrolü ve akciğer fonksiyonu açısından flutikazon propiyonatın dozunun iki katına çıkarılmasıyla eşit etkililikte bulunmuştur. Bu çalışma, alevlenmeler üzerindeki etkiyi araştırmak üzere tasarlanmamıştır.

4 ile 11 yaş arasındaki çocuklarda (n=257) yürütülen, salmeterol/flutikazon propiyonat 50/100 mcg kombinasyonu veya günde iki kere salmeterol (50 mcg) /flutikazon propiyonat (100 mcg) kombinasyonu ile tedavi edildiği 12 haftalık bir çalışmada, her iki tedavi grubunda, pik ekspiratuvar akım hızında %14 oranında artış ve semptom skoru ve kurtarıcı salbutamol kullanımında düzelme gözlenmiştir. İki tedavi grubu arasında fark saptanmamıştır. İki tedavi

grubu arasında güvenlik parametreleri açısından fark saptanmamıştır.

Persistan astımı olan ve inhale kortikosteroid tedavisi sırasında semptomatik olan 4 ile 11 yaş arasındaki çocuklarla (n=203) yürütülen 12 haftalık bir paralel grup çalışmasında, güvenlilik primer hedef olmuştur. Çocuklara günde iki kere salmeterol/flutikazon propiyonat (50/100 mcg) kombinasyonu veya tek başına flutikazon propiyonat (100 mcg) verilmiştir. Salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonu alan 2 çocuk ve flutikazon propiyonat alan 5 çocuk, astımın kötüleşmesi nedeni ile çalışmadan ayrılmıştır. 12 hafta sonrasında, her iki tedavi kolunda 24 saatlik üriner kortizol atılımı anormal olan çocuk saptanmamıştır. Çalışma kolları arasında güvenlik profili açısından başka fark saptanmamıştır.

Gebelik sırasında flutikazon propionat içeren astım ilacı

Majör konjenital malformasyon (MKM) riskini değerlendirmek için, Birleşik Krallık elektronik sağlık kayıtları kullanılarak birinci trimesterde tek başına inhale flutikazon propiyonat ve salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonu ile flutikazon propiyonat içermeyen İKS maruziyetinin karşılaştırıldığı, gözlemsel retrospektif epidemiyolojik kohort çalışması yürütülmüştür. Bu çalışmaya karşılaştırma amaçlı plasebo dahil edilmemiştir.

Astım kohortunda 5.362 ilk trimester İKS'ye maruz kalan gebeliklerin 131'inde major konjenital malformasyon (MKM) riski tespit edilmiştir; 1612'si (%30) flutikazon propiyonat veya salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonuna maruz kalmıştır ve 42'sinde major malformasyon riski tespit edilmiştir. 1. yılda flutikazon propiyonat ile flutikazon propiyonat olmayan İKS maruziyeti karşılaştırıldığında kadınlarda tanı konulmuş MKM'ler için ayarlanmış olasılık oranı orta şiddette astımlılarda 1,1 (%95 GA: 0,5 a€“ 2,3) ve şiddetli astımlılarda 1,2 (%95 GA: 0,7 a€“ 2) olmuştur. İlk trimesterde tek başına flutikazon propiyonat ile salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyon maruziyeti karşılaştırıldığında MKM riskinde farklılık görülmemiştir. Astım şiddet basamaklarında mutlak MKM riskleri flutikazon propiyonat maruziyeti olan 100 gebelikte 2 ila 2,9 arasında değişmektedir. Bu da Klinik Uygulama Araştırma Veritabanında astım tedavisine maruziyeti olmayan 15.840 gebelikte yürütülen çalışmanın sonuçlarıyla karşılaştırılabilir olmuştur (100 gebelikte 2,8 MKM).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Farmakokinetik açıdan her iki bileşen ayrı ayrı düşünülebilir.

Salmeterol

Salmeterol akciğerlerde lokal olarak etki eder, bu nedenle plazma seviyeleri terapötik etkinin belirleyicisi değildir. Terapötik dozlarda inhalasyondan sonra çok düşük plazma konsantrasyonları gösterdiği için (yaklaşık 200 pikogram/ml veya daha az) plazmadaki ilaç miktarının tayini teknik olarak zor olduğundan salmeterolün farmakokinetiği ile ilgili sadece sınırlı veriler bulunmaktadır.

Emilim:

Veri bulunmamaktadır.

Dağılım:

Veri bulunmamaktadır.

Biyotransformasyon:

Veri bulunmamaktadır.

Eliminasyon:

Veri bulunmamaktadır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

Flutikazon propiyonat Emilim:

Sağlıklı gönüllülerde inhalasyon yoluyla alınan tek doz flutikazon propiyonatın mutlak biyoyararlanımı, kullanılan inhalasyon cihazına göre nominal dozun yaklaşık %5-11'i arasında değişmektedir. Astım ya da KOAH hastalarında flutikazon propiyonata sistemik maruziyetin daha az derecede olduğu görülmüştür.

Sistemik absorpsiyon başlıca akciğerlerden gerçekleşir ve başlangıçta hızlı olup daha sonra yavaşlamaktadır. Kalan inhale doz yutulabilir, fakat yutulan kısım sudaki düşük çözünürlüğü ve % 1'den daha az oral biyoyararlanımla sonuçlanan presistemik eliminasyonundan dolayı sistemik maruziyete çok az katkıda bulunmaktadır. İnhale dozun artırılmasıyla sistemik maruziyet arasında doğrusal artış olur.

Dağılım:

Flutikazon propiyonatın dispozisyonu, yüksek plazma klirensi (1150 mL/dak), kararlı durumda yüksek hacmi (yaklaşık 300 L) ve yaklaşık 8 saat olan eliminasyon yarılanma ömrü ile karakterizedir.

Plazma protein bağlanma oranı %91'dir. Biyotransformasyon:

Flutikazon propiyonat başlıca sitokrom P450 enzimi CYP3A4 tarafından inaktif karboksilik

asite metabolize edilir.

Eliminasyon:

Flutikazon propiyonat sistemik dolaşımdan çok hızlı elimine edilmektedir. Flutikazon propiyonatın renal klirensi önemsiz düzeydedir. Dozun %5'inden daha azı idrarda temelde metabolitler olarak atılmaktadır. Dozun büyük bir bölümü feçeste metabolitler ve değişmemiş olarak atılmaktadır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Farklı cihazlarla (ölçülü kuru toz inhaler cihazı) gerçekleştirilen, 4 ila 77 yaşında 350 hastanın (4 ila 11 yaş arası 174 hasta) dahil edildiği 9 kontrollü klinik çalışmadan elde edilen verilerin kullanıldığı popülasyon farmakokinetik analizinde, flutikazon propiyonat 100mcg kuru toz inhaler ile karşılaştırıldığında, salmeterol/flutikazon propiyonat 50/100 mcg kuru toz inhaler kombinasyonu tedavisinde daha yüksek flutikazon propiyonat sistemik maruziyeti görülmüştür.

Çocuklar ve adolesan/yetişkin popülasyonlarında salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonuna karşı flutikazon propiyonat kuru toz inhaler için Geometrik Ortalama Oran (Güven Aralığı a€“ GA %90)

Tedavi (test'e karşılık referans)	Popülasyon	EAA	C
Salmeterol/flutikazon propiyonat (50/100 mcg) kuru toz inhaler komb. Flutikazon propiyonat (100) kuru toz inhaler	Çocuklar (4 ila 11 yaş)	1,2 (1,06 a€“ 1,37)	1,25 (1,11 a€“ 1,41)
Salmeterol/flutikazon propiyonat (50/100 mcg) kuru toz inhaler komb. Flutikazon propiyonat (100) kuru toz inhaler	Ergen/Yetişkin (≥12 yaş)	1,52 (1,08 a€“ 2,13)	1,52 (1,08 a€“ 2,16)

21 günlük salmeterol/flutikazon propiyonat 25/50 mcg kombinasyon tedavisi (spacer ile birlikte veya spacer olmadan günde 2 inhalasyon) veya salmeterol/flutikazon propiyonat 50/100 mcg kuru toz inhaler kombinasyon (günde 2 kez, 1 inhalasyon) tedavisinin etkisi, orta dereceli astımı olan 4 ila 11 yaş arasındaki 31 çocukta değerlendirilmiştir. Salmeterol/flutikazon propiyonat inhaler kombinasyonu, spacer ile birlikte salmeterol/flutikazon propiyonat inhaler kombinasyonu ve salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonu için salmeterol sistemik maruziyeti benzer olmuştur (sırasıyla 126 pikogram sa/mL [%95 GA: 70, 255]; 103 pikogram sa/mL [%95 GA: 54, 200] ve 110 pikogram sa/mL [%95 GA: 55, 219]). Flutikazon propiyonat için sistemik maruziyet, spacer ile birlikte salmeterol/flutikazon propiyonat inhaler kombinasyonu (107 pikogram sa/mL [%95 GA: 45,7, 252,2]) ve salmeterol/flutikazon propiyonat kuru toz inhaler kombinasyonu (138 pikogram sa/mL [%95 GA: 69,3, 273,2]) arasında benzer bulunmuş, ancak salmeterol/flutikazon propiyonat inhaler kombinasyonu için daha azdır (24 pikogram sa/mL [%95 GA: 9,6, 60,2]).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Salmeterol ve flutikazon'un ayrı ayrı uygulandığı hayvan çalışmalarından, insanlar için çıkarım yapılan güvenlilik konuları sadece artmış farmakolojik etkiyle ilgili durumlardır.

Hayvan üreme çalışmalarında, glukokortikoidlerin malformasyonlara (yarık damak, iskelet bozuklukları) neden olduğu gösterilmiştir. Ancak, hayvan çalışmalarından elde edilen bu sonuçlar, insanlara uygulanan tavsiye edilen dozlar için anlamlı değildir. Salmeterol'le hayvan çalışmalarında embriyofetal toksisite sadece yüksek maruziyet seviyelerinde gösterilmiştir. Birlikte uygulanımı takiben bilinen glukokortikoid kaynaklı anomalilerle ilişkilendirilen dozlarda sıçanlarda artan transpoze umblikal arter ve ossipital kemikte eksik osifikasyon insidansı tespit edilmiştir. Salmeterol ksinafoat veya flutikazon propionat genetik toksisite potansiyeli göstermemiştir.