5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Paramanyetik kontrast madde ATC kodu: V08CA09

Etki mekanizması:

RETRAST, manyetik rezonans görüntülemesinde kullanılan paramanyetik bir kontrast maddedir. Kontrast artırıcı etkiden sorumlu olan gadobutrol, gadolinyum (III) ile makrosiklik ligand dihidroksi-hidroksimetilpropil-tetraazasiklododesan-triasetik asit'ten (butrol) oluşan nötral (noniyonik) bir komplekstir.

Proton manyetik rezonans görüntülemede T1-ağırlıklı tarama sekansları kullanıldığında, eksite atomik çekirdeklere ilişkin spin-lattice relaksasyon zamanında gadolinyum iyonu tarafından indüklenen kısalma sinyal yoğunluğunda artışa, dolayısıyla da bazı dokuların görüntü kontrastında artışa yol açar. T2 ağırlıklı sekanslarda gadolinyumun yüksek manyetik momentinin ve yüksek konsantrasyonlarda (bolus enjeksiyonu sırasında) bölgesel manyetik alan dalgalanmalarını indüklemesi sinyal azalmasına neden olur.

Farmakodinamik etkiler:

Gadobutrol düşük konsantrasyonlarda dahi relaksasyon zamanlarında belirgin kısalmaya neden olur. pH 7, 0,47 T manyetik alan gücü ve 40°C'de relaksivite (r) a€“plazmadaki protonların spin- örgü relaksasyon süresi (T) üzerindeki etkilerinden belirlenena€“ yaklaşık 5,6 l/(mmol sn) ve relaksivite (r) a€“spin-spin relaksasyon süresi (T) üzerindeki etkilerinden belirlenena€“ yaklaşık 6,5 l/mmol sn'dir). Relaksivite manyetik alanın gücüne ancak hafif bir bağımlılıkgösterir.

Relaksivite 0,47 ila 2,0 Tesla aralığında manyetik alanın kuvvetine sadece hafif derecede bağımlılık sergiler.

Gadobutrolün yüksek lokal doku konsantrasyonlarında T2 etkisi sinyal yoğunluğunun azalmasına

yol açar.

Makrosiklik ligand, paramanyetik gadolinyum iyonu ile in vivo ve in vitro stabilitesi (termodinamik stabilite sabiti: log K= 21-22) son derece yüksek, stabil bir kompleks oluşturur. Gadobutrol suda çözünürlüğü yüksek, partisyon katsayısı n-butanol ve pH 7,6'daki tampon arasında 0,006 olan son derece hidrofilik bir bileşiktir. Herhangi bir enzimi inhibe etme özelliği göstermez.

Klinik etkililik

Pivot bir faz III karaciğer çalışmasında kombine kontrast öncesi ve sonrası MRG'de Gadobutrol uygulanan hastalar için ortalama duyarlılık % 79, lezyon tespiti ve şüpheli malign karaciğer lezyonlarının sınıflandırılması için özgüllük % 81 olarak kaydedilmiştir (hasta bazlı analiz).

Pivot bir faz III böbrek çalışmasında ortalama duyarlılık % 91 (hasta bazlı analiz), malign ve benign renal lezyonların sınıflandırılması için özgüllük % 85 (lezyon bazlı analiz) olarak saptanmıştır. Ortalama özgüllüğün hasta bazlı bir analizde % 52, lezyon bazlı bir analizde % 82 olduğu görülmüştür.

Gadobutrol uygulanan hastalarda kontrast öncesinden kombine kontrast öncesi ve sonrası MRG'ye duyarlılık artışı karaciğer çalışmasında % 33 (hasta bazlı analiz) ve böbrekçalışmasında % 18 (hasta bazlı analiz ve lezyon bazlı analiz) olarak kaydedilmiştir. Kontrast öncesinden kombine kontrast öncesi ve sonrası MRG'ye özgüllük artışı karaciğer çalışmasında % 9 (hasta bazlı analiz) olarak saptanırken, böbrek çalışmasında özgüllüğün artmadığı görülmüştür (hasta bazlı analiz ve lezyon bazlı analiz).

Bireyler-içi çapraz geçişli tasarımlı bir çalışmada 132 hastada serebral neoplastik lezyonların

görüntülemesinde gadobutrol, gadoterat meglumin (0,1 mmol/kg dozlarda) ile karşılaştırılmıştır.

Birincil etkililik sonlanım noktası, medyan kör okuyucu tarafından hem GADOVIST hem de gadoterat meglumin için genel tercih olmuştur. Gadobutrol'ün üstünlüğü 0,0004 olan p-değeri ile gösterilmiştir. Genel tercih gadobutrol için 42 hasta (% 32) iken gadoterat meglumin için 16 hasta (% 12) olmuştur. 74 hasta (% 56) için kontrast maddelerden herhangi biri tercih edilmemiştir.

İkincil değişkenlerden lezyon/beyin oranı gadobutrol için istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksek bulunmuştur (p<0,0003). Görüntülemede artış oranı gadobutrol ile gadoterat megluminden yüksek bulunmuştur; körlenmiş okuyucu tarafından yapılan değerlendirmede istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmıştır (p<0,0003).

Kontrast/gürültü oranı ortalama değeri gadoterat meglumine (98) kıyasla gadobutrol ile (129) daha

yüksek bulunmuştur. Fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

MSS, karaciğer ve böbrekler için CE-MRG veya CE-MRA planlanan 138 pediyatrik hasta ve vücudun herhangi bir bölgesi için rutin CE-MRG planlanan 0-<2 yaş grubundaki 44 hasta (miadında doğan neonatlar dahil) ile iki adet faz I/III tek doz çalışması gerçekleştirilmiştir. Çalışmalarda değerlendirilen tüm parametreler için tanısal etkililik olduğu ve tanısal güvende bir artış kaydedildiği gösterilmiş, pediyatrik yaş grupları arasında yetişkinlere kıyasla fark olmadığı gözlemlenmiştir. Gadobutrol bu çalışmalarda iyi tolere edilmiş ve yetişkinlerde gadobutrol ile görülen güvenlilik profilinin aynısını sergilemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Gadobutrol organizmada diğer yüksek hidrofilik biyolojik olarak inert, böbrekten atılan (örneğin mannitol veya insülin gibi) bileşikler gibi davranır.

Emilim:

İntravenöz uygulandığı için geçerli değildir.

Dağılım:

Gadobutrol hücre dışı alanda hızla dağılır. Proteinlere bağlanma ihmal edilebilir. Gadobutrolün insanlardaki farmakokinetik özellikleri dozla orantılıdır. 0,4 mmol gadobutrol/kg vücut ağırlığına kadar olan dozlardan sonra, plazma düzeyi bifazik bir şekilde azalır.

0,1 mmol gadobutrol/kg v.a düzeyindeki bir dozu takiben, enjeksiyondan 2 dakika sonra 0,59 mmol/gadobutrol/l plazma ve 0,3 mmol gadobutrol /l plazma 60 dakika enjeksiyon sonrası ölçülmüştür.

Hayvanlar ile yapılan araştırmalar:

Sıçanlarda gadobutrolün intakt kan-beyin bariyerini geçmediği gösterilmiştir. Tavşanlarda plasental geçiş önemsizdir ve fetüslerde uygulanan dozun % 0,01'i saptanmıştır.

Emziren sıçanlar da, toplam uygulanan dozun % 0,01'inden azı anne sütüne geçmiştir. Sıçanlarda, oral uygulama sonrası emilim son derece düşüktür ve idrarla atılan doz fraksiyonu temelinde % 5 kadardır.

Enterohepatik dolaşım gözlenmemiştir.

Biyotransformasyon:

Gadobutrol metabolize olmaz.

Plazma veya idrarda metabolit saptanmaz.

Eliminasyon:

Gadobutrolün 2 saat içinde % 50'den fazla ve 12 saat içinde verilen dozun % 90'ından fazlasırenal eliminasyona kıyasla idrardan 1,81 saatlik (1,33 a€“ 2,1 saat) bir ortalama yarı ömür ile elimine edilir.

Gadobutrol böbrekler tarafından değişmemiş bir biçimde itrah edilir. Ekstrarenal eliminasyon

ihmal edilebilir düzeydedir.

0,1 mmol gadobutrol/kg vücut ağırlığı dozunda, dozun ortalama % 100,3 ± % 2,6'sı uygulamadan sonraki 72 saat içinde atılmıştır.

Sağlıklı insanlarda gadobutrolün renal klerensi 1,1 ila 1,7 ml dak.'dir ve bu nedenle inulinin renal klerensi ile benzer olup, gadobutrolün glomerüler filtrasyon ile elimine edildiğini gösterir. İntravenöz uygulamadan sonraki 2 saat içerisinde verilen dozun % 50'si itrah olur. Gadobutrol 24 saat içinde bütünüyle itrah edilir. % 0,1'den azı feçes ile itrah edilir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Gadobutrolün insandaki farmakokinetikleri sırasıyla doz orantısal (ör. Cmaks, EAA) ve dozdan bağımsızdır (ör, Vss, t).

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon (65 yaş ve üzeri):

Böbrek fonksiyonundaki yaşı ile gelişen fizyolojik değişikliklere bağlı olarak, sağlıklı yaşlı gönüllülerde (65 yaş ve üzeri) sistemik maruziyet sırasıyla yaklaşık % 33 (erkekler) ve % 54 (kadınlar) oranında, terminal yarılanma ömrü ise yaklaşık % 33 (erkekler) ve % 58 (kadınlar) oranında artmıştır. Buna bağlı olarak, plazma klerensi yaklaşık % 25 (erkekler) ve % 35 (kadınlar) oranında azalmıştır. Uygulanan dozun idrarda geri kazanılması tüm gönüllülerde 24 saat sonunda tamamlanmıştır, yaşlı ve yaşlı olmayan sağlıklı gönüllüler arasında hiçbir fark saptanmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

18 yaşın altındaki pediyatrik popülasyonda gadobutrol farmakokinetiği erişkinlerdeki ile benzer düzeydedir (bkz. bölüm 4.2). 18 yaş altı pediyatrik hastalarda iki tek doz faz I/III çalışma gerçekleştirilmiştir. Farmakokinetikler, 2 ile < 18 yaş arası 130 pediyatrik hastada ve 2 yaş altı 43 pediyatrik hastada (zamanında doğan bebekler dahil) değerlendirilmiştir.

Her yaştan çocukta gadobutrol farmakokinetik profilinin yetişkinlerdeki profile benzer olduğu, EAA, vücut ağırlığına göre normalize edilmiş plazma klerensi ve Vss'nin yanı sıra eliminasyon yarılanma ömrü ve atılım hızı açısından benzer değerler verdiği kanıtlanmıştır.

Toplam klerens (CLtot), eğri altında kalan alan (EAA) ve dağılım hacmi (V) gibi farmakokinetik parametreler vücut ağırlığının artışı ile artmıştır. Farmakokinetik üzerine yaş ve cinsiyetin ilave bağımsız etkisi bulunmamıştır. Enjeksiyondan sonra 6 saat içerisinde idrar ile atılan gadobutrol miktarı uygulanan dozun % 77'si (ortalama) olup pediyatrik popülasyonda da gadobutrolün hızlı renal atılımı saptanmıştır.

Renal yetmezlik:

Renal fonksiyon bozukluğu olan hastalarda gadobutrolün serum yarılanma ömrü, azalan glomerüler filtrasyon nedeni ile uzamaktadır.

Ortalama terminal yarılanma ömrü hafif ila orta düzeyli yetersizliği olan hastalarda (80>CL>30 ml/dak) 5,8 saate, diyaliz görmeyen şiddetli yetersizliği olan hastalarda (CL<30 ml/dak) ise 17,6 saate uzamıştır.

Ortalama serum klerensi hafif-orta düzeyli yetersizliği olan hastalarda ((80>CL>30 ml/dak) 0,49 ml/dak/kg'a, şiddetli yetersizliği olan hastalarda (CL<30 ml/dak) ise 0,16 ml/dak/kg'a gerilemiştir.

Hafif ya da orta derecede renal yetmezliği olan hastalarda tam idrar itrahı 72 saat içerisinde gerçekleşmektedir. Ağır renal yetmezliği olan hastalarda uygulanan dozun yaklaşık % 80'i 5 gün içerisinde idrarla itrah edilir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Renal fonksiyon ağır bir şekilde kısıtlı ise hemodiyaliz tedavisi gerekli olabilir.

Böbrek fonksiyonu şiddetli biçimde sınırlanmışsa, hemodiyaliz tedavisi gerekebilir. Diyaliz gereken hastalarda gadobutrol üçüncü diyalizin ardından serumdan hemen bütünüyle uzaklaştırılır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler geleneksel güvenilirlik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi ve genotoksisite çalışmalarına dayanarak insanlar için özel bir tehlikenin söz konusu olmadığını göstermektedir.

Üreme toksikolojisi çalışmalarında, insanlardaki diagnostik dozun 8-16 kat (vücut yüzey alanına dayanarak) veya 25-50 kat (vücut ağırlığına dayanarak) üzerindeki dozlarda tekrarlayan intravenöz uygulama sıçan ve tavşanlar arasında embriyonik gelişimde yavaşlamanın yanı sıra sıçan, tavşan ve maymunlarda embriyoletalitede bir artışa yol açmıştır. Tek bir uygulamanın bu etkilere yol açıp açmayacağı bilinmemektedir.

Radyoaktif olarak işaretlenmiş gadobutrol emziren sıçanlara intravenöz yoldan uygulandığında, süt yoluyla neonatlara geçiş uygulanan dozun % 0,1'inden az olmuştur.

Sıçanlarda oral uygulamadan sonraki absorpsiyon çok düşük olup idrarla atılan doz fraksiyonu göz önünde bulundurulduğunda yaklaşık % 5 miktarında gerçekleşmiştir. Klinik dışı kardiyovasküler güvenilirlik farmakolojisi çalışmalarında, uygulanan doza bağlı olarak kan basıncı ve miyokardiyal kontraktilitede geçici artışlar gözlenmiştir. Bu etkiler insanlarda gözlenmemiştir.

Yenidoğan/ yavru hayvanlarda yapılan çalışmalar

Yenidoğan ve yavru sıçanlarda yapılan tek ve tekrarlı doz toksisitesi çalışmaları, zamanında doğan yenidoğanlar ve bebekler dahil her yaştan çocukta kullanım için spesifik bir riske işaret eden herhangi bir bulgu ortaya koymamıştır.