4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

RETROVİR i.v. infüzyon, RETROVİR'in oral formülasyonlarını alamayan, edinsel bağışıklık yetersizliği sendromu (Acquired Immune Deficiency Syndromea€“AIDS) veya AIDS ile ilişkili kompleks (AIDS Related Complexa€“ARC) gibi hastalıkları olanlarda insan bağışıklık yetersizliği virüsü (HIV) enfeksiyonlarının ciddi belirtilerinin kısa süreli tedavisinde endikedir.

HIV-pozitif gebe kadınlarda (gebeliğin 14. haftasından sonra) ve yenidoğan bebeklerde, HIV'in maternal-fötal geçiş oranını azalttığı gösterildiğinden RETROVİR kullanımı endikasyonu vardır (bkz. Bölüm 4.6).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

RETROVİR uygulanması HIV enfeksiyonunun tedavisi konusunda deneyimli bir hekim tarafından yürütülmelidir.

Erişkinler ve en az 30 kg üstü adolesanlar:

RETROVİR i.v. infüzyon dozu, dört saatte bir 1 veya 2 mg zidovudin/kg'dır; bu yaklaşık olarak dört saatte bir 1,5 veya 3 mg/kg oral zidovudin dozuna (70 kg bir hasta için 600 veya 1200 mg/gün) benzer plazma düzeyleri (EAA) sağlar. Hastalar RETROVİR i.v. infüzyonu sadece oral tedavi uygulanana kadar almalıdırlar (bkz. Bölüm 4.8).

Uygulama şekli:

RETROVİR i.v. infüzyonun gerekli dozu uygulama öncesi seyreltilmelidir.

Seyreltilmiş gerekli RETROVİR i.v. infüzyonu bir saatlik bir sürede yavaş intravenöz infüzyon yoluyla uygulanmalıdır.

RETROVİR i.v. infüzyon intramüsküler yoldan VERİLMEMELİDİR.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Şiddetli böbrek yetersizliğinde (kreatinin klirensi <10 ml/dk) önerilen intravenöz doz günde 3-4 kez 1 mg/kg'dır. Bu doz, söz konusu hasta grubu için önerilen, %60-70 oral biyoyararlanıma olanak tanıyan 300-400 mg oral günlük doza eşdeğerdir. Hematolojik parametreler ve klinik cevap sonraki doz ayarlamalarına olan gereksinimi etkileyebilir. Hemodiyaliz ve periton diyalizi, zidovudin eliminasyonunda anlamlı bir etkiye sahip değildir; fakat glukuronid metabolitinin eliminasyonu artar. Son dönem böbrek hastalığı olan hemodiyaliz veya periton diyalizi hastaları için önerilen doz 6-8 saatte bir 100 mg'dır (bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Siroz hastalarıyla ilgili veriler, karaciğer işlev bozukluğu olan hastalarda glukuronidasyonun azalmasından dolayı zidovudin birikimi olabileceğini göstermektedir. Sirozu olmayan hafif karaciğer yetmezlikli [Child-Pugh puanı 5-6] hastalarda zidovudin klirensi sağlıklı kişilerdeki gibidir, bu nedenle doz ayarlaması gerekmez. Orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği [Child- Pugh puanı 7-15] olan hastalarda zidovudin maruziyetinin gösterdiği değişkenlik nedeniyle özgün doz önerisinde bulunulamaz ve bu nedenle bu hastalarda zidovudin kullanılması önerilemez.

Pediyatrik popülasyon:

3 ay-12 yaş:

Retrovir i.v. infüzyonun çocuklarda kullanımı konusundaki veriler sınırlıdır. Altı saatte bir 80-160 mg/m arası dozlar (320-640 mg/m/gün) uygulanmıştır. Bununla beraber, daha düşük intravenöz dozlarla ilgili etkinlik verilerinin bulunmamasına karşılık, günde 240-320 mg/m dozun 3 veya 4'e bölünerek uygulanmasını takiben tahmini olarak maruz kalınan doz, yaklaşık olarak, güncel öneri olan 3 veya 4'e bölünerek uygulanan günde 360-480 mg/m oral doza karşılık gelir.

3 aydan küçük:

Sınırlı bilgiler spesifik doz önerisi için yeterli değildir (bkz. Maternal-fötal geçişin önlenmesi; Bölüm 5.2).

Geriyatrik popülasyon:

65 yaşın üzerindeki hastalarda zidovudin farmakokinetiği çalışılmamıştır ve buna dair bir bilgi bulunmamaktadır. Yaşlı hastalarda böbrek işlevlerinin azalması ve hematolojik parametrelerde değişiklikler gibi yaşa bağlı değişimler göz önünde bulundurularak, RETROVİR kullanımı öncesi ve kullanım süresince bu hastaların uygun şekilde izlenmesi önerilir.

Hematolojik advers reaksiyon gösteren hastalar:

Hemoglobin seviyesi 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) ile 9 g/dl (5,59 mmol/l) arasına ya da nötrofil sayısı 0,75x10/l ile 1,0x10/l arasına düşen hastalarda RETROVİR dozunun azaltılması veya kesilmesi gerekebilir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Maternal-fötal geçişin önlenmesinde doz:

Aşağıdaki RETROVİR doz rejimlerinin etkili olduğu gösterilmiştir (bkz. Bölüm 4.6).

ACTG 076 çalışması: Doğum başlayıncaya kadar hamilelere (gestasyonun 14. haftasından sonra) önerilen oral doz 500 mg/gün'dür (günde 5 kez 100 mg). Doğum süresince ve doğum anında RETROVİR intravenöz olarak bir saatin üzeride 2 mg/kg dozunda verilmeli ve bunu takiben göbek kordonu klempleninceye kadar 1 mg/kg/saat dozunda sürekli infüzyonla uygulanmalıdır.

Yenidoğan bebeğe doğumdan sonra 12 saat içinde RETROVİR başlanarak, 6 saatte bir oral yolla 0,2 mL/kg (2 mg/kg) dozunda uygulanmalı ve 6 haftalık oluncaya kadar devam edilmelidir. İnfantlarda doğru dozu uygulayabilmek için uygun ölçüde enjektör kullanımı sağlanmalıdır. Oral yolla ilaç alamayan bebeklere RETROVİR intravenöz olarak 6 saatte bir, 30 dakikadan uzun süreli infüzyonlarla 1,5 mg/kg dozunda verilmelidir.

Thailand-Centers for Disease Control (CDC) çalışması: Hamilelerde önerilen, gestasyonun

36. haftasından itibaren doğum başlayıncaya kadar günde 2 kez oral yolla 300 mg ve doğumun başlamasından sonununa kadar her 3 saatte bir oral yolla 300 mg RETROVİR uygulanmasıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

RETROVİR IV infüzyon, zidovudine veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

RETROVİR IV infüzyon, nötrofil sayısı anormal ölçüde düşük (0,75 x 10/l'den az) veya hemoglobin seviyesi anormal ölçüde düşük (7,5 g/dl veya 4,65 mmol/l'den az) olan hastalara uygulanmamalıdır.

RETROVİR, fototerapi dışında tedavi gerektiren hiperbilirubinemisi olan ya da transaminaz düzeyi normalin üst sınırının beş katına kadar yükselmiş yenidoğanlarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Antiretroviral tedavi ile etkili viral süpresyonun cinsel yolla bulaşma riskini önemli ölçüde azalttığı kanıtlanmış olsa da kalıntı bir risk göz ardı edilemez. Ulusal kılavuzlara uygun olarak bulaşmayı önleyecek önlemlerin alınması gerekir.

RETROVİR, HIV enfeksiyonunun ya da AIDS hastalığının tedavisini sağlamaz. RETROVİR veya başka herhangi bir antiretroviral tedavisi gören hastalarda fırsatçı enfeksiyonlar ve HIV enfeksiyonunun diğer komplikasyonları gelişmeye devam edebilir.

Rifampisin veya stavudin ile birlikte zidovudinin eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır

(bkz. Bölüm 4.5).

Hematolojik advers reaksiyonlar:

RETROVİR IV infüzyon alan hastalarda anemi (genellikle 6 haftalık zidovudin tedavisinden önce görülmemekle birlikte bazen daha erken görülebilir), nötropeni (genellikle 4 haftalık tedaviden önce görülmemekle birlikte bazen daha erken görülebilir) ve lökopeni (genellikle nötropeniye ikincil olarak) gelişmesi beklenebilir. Bu durum, yüksek RETROVİR dozlarında (oral olarak 1200-1500 mg/gün) ve tedavi öncesi kemik iliği rezervi yetersiz olan, özellikle ilerlemiş HIV hastalığı bulunan kişilerde daha sık meydana gelmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Hematolojik parametrelerin dikkatle izlenmesi gerekir. RETROVİR IV infüzyon alan hastaların kan testlerinin en az haftalık olarak yapılması önerilir.

Hemoglobin değerinin 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) ila 9 g/dl'ye (5,59 mmol/l) düştüğü veya nötrofil sayısının 0,75x10/l ila 1,0x10/l'ye düştüğü hastalarda kemik iliğinin toparlandığına dair kanıt görülünceye kadar günlük doz azaltılabilir. Bir diğer seçenek olarak, kemik iliğindeki toparlanma RETROVİR tedavisine kısa bir ara (2 ila 4 hafta) verilerek hızlandırılabilir. Kemik iliğinin toparlanması genellikle 2 hafta içerisinde görülür ve bu süreden sonra RETROVİR tedavisi azaltılmış dozda yeniden başlatılabilir. RETROVİR'in iki haftayı aşan sürelerde kullanımı hakkında veriler kısıtlıdır. Ağır anemisi olan hastalarda doz ayarlaması transfüzyon gereksinimini mutlaka ortadan kaldırmaz (bkz. Bölüm 4.3).

Laktik asidoz:

Zidovudin kullanımında genellikle hepatomegali ve hepatik steatoz ile ilişkili laktik asidoz rapor edilmiştir. Erken semptomları (semptomatik hiperlaktatemi) arasında benign sindirim semptomları (bulantı, kusma ve karın ağrısı), spesifik olmayan halsizlik, iştah kaybı, kilo kaybı, solunum semptomları (hızlı ve/veya derin nefes alma) veya nörolojik semptomlar (motor güçsüzlük dahil) bulunmaktadır.

Laktik asidoz yüksek mortaliteye sahiptir ve pankreatit, karaciğer yetmezliği ya da böbrek

yetmezliği ile ilişkili olabilir.

Laktik asidoz genellikle tedaviye başlandıktan sonra birkaç ay içerisinde görülmüştür.

Semptomatik hiperlaktatemi ve metabolik/laktik asidoz, progresif hepatomegali veya aminotransferaz seviyelerinde ani artış durumlarında zidovudin tedavisine ara verilmelidir.

Hepatomegalisi, hepatiti ya da karaciğer hastalığı ve hepatik steatoz için bilinen diğer risk faktörleri (bazı tıbbi ürünleri ve alkol kullanımını da içeren) olan hastalarda (özellikle obez kadınlarda) nükleozit analogları kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Eş zamanlı hepatit C enfeksiyonu olan ve alfa interferon ve ribavirin ile tedavi edilen hastalarda özel bir risk söz konusudur.

Yüksek riskli hastalar yakından izlenmelidir.

İn utero maruziyet sonrası mitokondriyal fonksiyon bozukluğu:

Nükleozit ve nükleotit analogları, mitokondriyal fonksiyonu değişik derecelerde etkileyebilir; bu etki en fazla stavudin, didanozin ve zidovudin ile görülmüştür. İn utero ve/veya postnatal olarak nükleozit analoglarına maruz kalan HIV negatif bebeklerde mitokondriyal fonksiyon bozukluğu geliştiği bildirilmiştir ve bunlar ağırlıklı olarak zidovudin içeren tedavi rejimleri ilgili olmuştur. Bildirilen başlıca advers reaksiyonlar hematolojik bozukluklar (anemi,

nötropeni) ve metabolik bozukluklar dır(hiperlaktatemi,h iperlipasemi). Bu reaksiyonlar

sıklıkla geçici olmuştur. Geç ortaya çıkan nörolojik bozukluklar (hipertoni, konvülsiyon, anormal davranış) seyrek olarak bildirilmiştir. Bu gibi nörolojik bozuklukların geçici veya kalıcı olup olmadığı şu anda bilinmemektedir. Nükleozit ve nükleotit analoglarına in utero maruz kalan ve özellikle nörolojik bulgular olmak üzere bilinmeyen etiyolojinin şiddetli klinik bulgularını gösteren çocukların hepsi için bu bulgular göz önünde bulundurulmalıdır. Bu bulgular, HIV'nin dikey geçişini önlemek için hamile kadınlarda antiretroviral tedavinin kullanılmasıyla ilgili mevcut önerileri etkilememektedir.

Lipoatrofi:

Zidovudin tedavisi, mitokondriyal toksisite ile bağlantılı olan subkutan yağ kaybı ile ilişkilendirilmiştir. Lipoatrofinin insidansı ve şiddeti kümülatif maruziyet ile ilgilidir. En belirgin olarak yüzde, ekstremitelerde ve kalçalarda görülen bu yağ kaybı zidovudin içermeyen bir rejime geçilmesinin ardından geri döndürülmeyebilir. Zidovudin ve zidovudin içeren diğer ürünler (COMBİVİR ve TRİZİVİR) ile tedavi sırasında hastalar lipoatrofi bulguları açısından düzenli olarak değerlendirilmeli ve lipoatrofi gelişiminden şüpheleniliyorsa tedavide alternatif bir rejime geçiş yapılmalıdır.

Kilo ve metabolik parametreler:

Antiretroviral tedavi sırasında kiloda ve kan lipitleri ve glukozu düzeylerinde artış görülebilir. Bu gibi değişiklikler hastalık kontrolü ve yaşam şekli ile kısmen bağlantılı olabilir. Lipitler için, bazı vakalarda tedavi etkisi olduğuna dair kanıtlar vardır; kilo alımı için, bunun herhangi bir özel tedaviyle ilişkisine dair kuvvetli kanıt bulunmamaktadır. Kan lipitleri ve glukozunun takibi için mevcut HIV tedavisi kılavuzlarına başvurulmalıdır. Lipit bozukluklarının tedavisi klinik açıdan uygun olduğu şekilde yapılmalıdır.

Karaciğer bozukluğu:

Siroz olmaksızın hafif derecede karaciğer bozukluğu (Child-Pugh skoru 5-6) olan hastalarda zidovudin klirensi sağlıklı gönüllülerdekine benzer olmuştur; bu nedenle, zidovudinin dozunun ayarlanması gerekmez. Orta ila şiddetli derece karaciğer bozukluğu (Child-Pugh skoru 7-15) olan hastalarda zidovudin maruziyetinde görülen yüksek değişkenlik nedeniyle spesifik doz önerilerinde bulunulamaz; bu nedenle, bu hasta grubunda zidovudin kullanımı önerilmemektedir.

Kronik hepatit B ya da C hastası olup kombinasyon antiretroviral tedavisi gören hastalarda şiddetli ve potansiyel olarak fatal hepatik advers olay riski artar. Hepatit B ya da C için eş zamanlı antiviral tedavi için bu ilaçların ürün bilgilerine bakınız.

Kronik aktif hepatit dahil olmak üzere önceden karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kombinasyon antiretroviral tedavi sırasında karaciğer fonksiyon bozukluğu sıklığı artar ve bu hastalar standart uygulamaya göre takip edilmelidir. Bu hastalarda karaciğer hastalığında kötüleşmeye dair kanıt olduğunda tedaviye ara verilmesi ya da tedavinin kesilmesi düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

İmmün reaktivasyon sendromu:

Kombinasyon antiretroviral tedavi (KART) başlangıcında şiddetli bağışıklık sistemi yetersizliği olan HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik ya da rezidüel fırsatçı patojenlere karşı enflamatuvar bir reaksiyon gelişebilir ve ciddi klinik durumlara ya da semptomların kötüleşmesine yol açabilir. Tipik olarak, bu tür reaksiyonlar KART başlangıcından sonraki ilk birkaç hafta ya da ay içinde gözlenir. İlişkili örnekler arasında sitomegalovirüs retiniti,

jeneralize ve/veya fokal mikobakteriyel enfeksiyonlar ve Pneumocystis jirovecii pnömonisi

yer alır. Herhangi bir enflamatuvar semptom gecikmeksizin değerlendirilmeli ve gerektiğinde tedaviye başlanmalıdır. İmmün reaktivasyon durumunda otoimmün hastalıkların (örneğin, Graves hastalığı ve otoimmün hepatit) meydana geldiği de bildirilmiştir; diğer yandan, ortaya çıkış süresi değişkendir ve tedavi başlatıldıktan aylar sonra meydana gelebilir.

Hastalar eş zamanlı olarak kullandıkları diğer ilaçların yaratacağı riskler konusunda

uyarılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Osteonekroz:

Etiyolojisinin çok faktörlü (kortikosteroid kullanımı, alkol tüketimi, şiddetli immünosüpresyon, yüksek beden kitle indeksini içeren) olduğu düşünülmekle birlikte, özellikle ileri HIV hastalığı olan ve/veya uzun süre kombinasyon antiretroviral tedavisi (KART) gören hastalarda olmak üzere osteonekroz olguları bildirilmiştir. Hastalara eklem ağrısı/acısı, eklem sertliği ya da hareket güçlüğü geliştiğinde hekime başvurmaları önerilmelidir.

Hepatit C koenfeksiyonu olan hastalar:

Artmış anemi riski nedeniyle ribavirin ile birlikte zidovudin kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Lateks alerjisi:

RETROVIR IV infüzyon flakonlarında bulunan lastik tıpa saf doğal lateks lastik içermektedir ve bunun latekse hassas kişilerde alerjik reaksiyonlara yol açma olasılığı vardır.

Bu tıbbi ürün her a€œdoza€unda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında

a€œsodyum içermeza€.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Sınırlı olan veriler, zidovudin ve rifampisin birlikte kullanıldığında zidovudinin EAA (plazma konsantrasyonu eğri altı alanı) değerinin %48±%34 oranında azaldığını göstermektedir. Bu durum zidovudin etkililiğinin kısmen veya tamamen kaybolmasına neden olabilir. Zidovudin ile birlikte rifampisin kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Zidovudin ile stavudinin birlikte kullanımı in vitro olarak antagonistiktir. Zidovudin ile

birlikte stavudin kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Probenisid, zidovudinin EAA'sını %106 artırmaktadır (aralık %100 ile %170). Her iki ilacı

birlikte kullanan hastaların hematolojik toksisite açısından yakından takip edilmesi gereklidir.

Lamivudin ile birlikte kullanıldığında zidovudinin C'ında orta düzeyde bir artış (%28) gözlemlenmiştir, ancak genel maruziyet (EAA) anlamlı ölçüde etkilenmemiştir. Zidovudinin lamivudin farmakokinetiği üzerinde etkisi yoktur.

RETROVİR kullanan bazı hastalarda fenitoin kan seviyelerinin düşük olduğu bildirilmiş, bir hastada ise seviyenin yüksek olduğu görülmüştür. Bu gözlemler, fenitoin seviyelerinin her iki tıbbi ürünü de kullanan hastalarda dikkatle izlenmesi gerektiğine işaret etmektedir.

Atovakuon:

Zidovudinin atovakuon farmakokinetiğini etkilediği düşünülmemektedir. Bununla birlikte, farmakokinetik veriler atovakuonun zidovudinin glukuronid metabolitine metabolizma oranını azalttığını göstermiştir (kararlı durumda zidovudin EAA değeri %33 artmış ve glukuronid pik plazma konsantrasyonu %19 azalmıştır). Zidovudinin 500 veya 600 mg/gün dozlarında, akut PCP tedavisi için üç haftalık, eş zamanlı atovakuon tedavisinin daha yüksek zidovudin plazma konsantrasyonlarına bağlı yan etki insidansını artırmasının mümkün olmadığı düşünülmektedir. Uzun süreli atovakuon tedavisi gören hastaların izlenmesinde özellikle dikkatli olunmalıdır.

Valproik asit, flukonazol ya da metadonun zidovudin ile eş zamanlı kullanımının EAA artışı ve buna bağlı olarak klirens azalmasına yol açtığı gösterilmiştir. Sınırlı veri bulunduğundan bu bulguların klinik açıdan önemi açıklığa kavuşmamıştır fakat zidovudin valproik asit, flukonazol ya da metadon ile eş zamanlı kullanıldığında hastalar zidovudinin potansiyel toksisitesi açısından yakından izlenmelidir.

HIV tedavisinin bir parçası olarak zidovudin kullanıldığı durumlarda ribavirin kaynaklı anemi alevlenmesi rapor edilmiştir, ancak etki mekanizması tam olarak açıklanamamıştır. Artmış anemi riski nedeniyle zidovudin ile birlikte ribavirin kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4). Halihazırda birlikte kullanılıyorsa, kombinasyon ART rejiminde zidovudinin değiştirilmesi düşünülmelidir. Bu durum özellikle zidovudin nedenli anemi öyküsü olan hastalarda önemlidir.

Potansiyel olarak nefrotoksik ya da miyelosüpresif ilaçlarla (örneğin; sistemik pentamidin, dapson, pirimetamin, ko-trimoksazol, amfoterisin, flusitozin, gansiklovir, interferon, vinkristin, vinblastin ve doksorubisin) birlikte, özellikle akut tedavide, uygulanma zidovudine karşı advers reaksiyon riskini artırabilir. Bu tıbbi ürünlerden herhangi biriyle eş zamanlı tedavi uygulanması gerekiyorsa, böbrek işlevi ve hematolojik parametrelerin izlenmesinde daha dikkatli olunmalı ve gerekirse bir veya daha fazla ilacın dozu azaltılmalıdır.

Klinik çalışmalardan elde edilen sınırlı veriler, profilakside kullanılan dozlarda kotrimoksazol, aerolize pentamidin, primethamin ve asiklovirin zidovudine karşı advers reaksiyon riskini anlamlı derecede artırdığını göstermemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Yaşlı hastalarda veya renal veya hepatik yetmezliği bulunan hastalarda etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Doğurganlık potansiyeli bulunan kadınlara zidovudin kullanımı süresince uygun bir kontrasepsiyon yöntemi önerilmelidir.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

RETROVİR gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Genel bir kural olarak, gebe kadınlarda HIV enfeksiyonunun tedavisi için antiretroviral ajanların kullanımına ve sonuç olarak HIV enfeksiyonunun yenidoğana dikey geçiş riskini azaltmaya karar verirken, hayvan çalışmalarından elde edilen veriler (bkz. Bölüm 5.3) ve gebe kadınlar üzerindeki klinik deneyim göz önünde bulundurulmalıdır. Mevcut durumda zidovudinin gebe kadınlarda kullanımının ve takibinde yenidoğanın tedavisinin HIV'in maternal-fötal geçiş oranını azalttığı gösterilmiştir.

Gebe kadınlardan elde edilen büyük miktarda veri (birinci trimesterden 3000'den fazla sonuç ve ikinci ve üçüncü trimester maruziyetinden 3000'den fazla sonuç) malformatif toksisiteye işaret etmemektedir. Klinik açıdan gerekliyse RETROVİR gebelik döneminde kullanılabilir. Bahsedilen büyük miktardaki verilere göre insanlarda malformatif risk muhtemel değildir.

Zidovudin, hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi bulgularıyla ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 5.3). RETROVİR'in etkin maddeleri hücresel DNA replikasyonunu inhibe edebilir ve bir hayvan çalışmasında zidovudinin transplasental karsinojen olduğu gösterilmiştir. Bu bulguların klinik anlamı bilinmemektedir. İnsanlarda zidovudinin plasental transferinin gerçekleştiği gösterilmiştir.

Mitokondriyal fonksiyonda bozukluk:

Nükleozit ve nükleotit analoglarının in vitro ve in vivo ortamlarda değişken seviyede mitokondriyal hasara neden olduğu gösterilmiştir. Nükleozit analoglarına in utero ortamda ve/veya doğumdan sonra maruz kalan HIV-negatif bebeklerde mitokondriyal fonksiyonda bozukluk bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Laktasyon dönemi

HIV ile enfekte kadınlara tek doz 200 mg zidovudin verilmesini takiben sütteki ve serumdaki ortalama zidovudin konsantrasyonunun benzer olduğu saptanmıştır. HIV geçişini önlemek için, HIV ile enfekte kadınların bebeklerini hiçbir koşul altında emzirmemeleri önerilmektedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Zidovudin, 450 mg/kg/gün'e kadar verilen oral dozlarda erkek veya dişi sıçanlarda fertiliteyi etkilememiştir. RETROVİR'in kadınlarda fertilite üzerindeki etkisine dair veri mevcut değildir. Erkeklerde ise RETROVİR'in sperm sayısına, şekline veya motilitesine etkisi olduğu gösterilmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Erişkinlerdeki ve çocuklardaki advers reaksiyon profili benzerdir. En ciddi advers reaksiyonlar anemi (transfüzyon gerektirebilir), nötropeni ve lökopeniyi içerir. Bu advers reaksiyonlar, yüksek dozlarda (1200-1500 mg/gün) ve ileri seviyede HIV hastalığı olanlarda (özellikle tedavi öncesi kemik iliği rezervi zayıf olduğunda) ve özellikle de CD4 hücre sayımı 100/mm'ten az olan hastalarda daha sıklıkla gözlemlenmiştir. Doz azaltılması veya tedavinin kesilmesi gerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.4)

RETROVİR tedavisi başlangıcında nötrofil sayımları, hemoglobin seviyeleri ve serum

vitamin B12 seviyeleri düşük olan hastalarda nötropeni insidansı daha yüksek olmuştur. RETROVİR ile tedavi edilen hastalarda aşağıdaki olaylar bildirilmiştir.

En azından muhtemelen tedavi ile ilişkili olduğu düşünülen advers olaylar (advers ilaç reaksiyonları) vücut sistemi, organ sınıfı ve mutlak sıklığa göre aşağıda verilmiştir. Sıklık sınıflandırması şu şekildedir:

Çok yaygın: ≥1/10

Yaygın: a‰¥1/100 ila <1/10 Yaygın olmayan: a‰¥1.000 ila <1/100 Seyrek: a‰¥1/10.000 ila <1/1.000

Çok seyrek: < 1/10.000

Bilinmiyor: Eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi, nötropeni ve lökopeni

Yaygın olmayan: Kemik iliği hipoplazisiyle birlikte pansitopeni, trombositopeni Seyrek: Saf eritrosit aplazisi

Çok seyrek: Aplastik anemi

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Seyrek: Hipoksemi olmaksızın laktik asidoz, anoreksi

Psikiyatrik hastalıkları

Seyrek: Anksiyete ve depresyon

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı

Yaygın: Sersemlik hali

Seyrek: İnsomnia (uykusuzluk), parestezi, somnolans, mental aktivite kaybı,

konvülsiyonlar

Kardiyak hastalıkları

Seyrek: Kardiyomiyopati

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın olmayan: Dispne Seyrek: Öksürük

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Bulantı

Yaygın: Kusma, karın ağrısı ve ishal

Yaygın olmayan: Flatulans (mide ve bağırsakta aşırı gaz toplanması)

Seyrek: Oral mukoza pigmentasyonu, tat bozukluğu ve dispepsi, pankreatit

Hepato-bilier hastalıkları

Yaygın: Karaciğer enzimleri ve bilirübin kan düzeylerinde yükselme

Seyrek: Steatoz ile birlikte ciddi hepatomegali gibi karaciğer bozuklukları

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Döküntü ve kaşıntı

Seyrek: Tırnak ve deride pigmentasyon, ürtiker ve terleme

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygın: Miyalji

Yaygın olmayan: Miyopati

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Seyrek: Sık idrara çıkma

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Seyrek: Jinekomasti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın: Kırıklık, yorgunluk

Yaygın olmayan: Ateş, yaygın ağrı, asteni

Seyrek: Üşüme-titreme, göğüs ağrısı ve grip benzeri sendrom

RETROVİR'in oral formülasyonları ile yapılan araştırmalardan elde edilen veriler, mide bulantısı ve sık bildirilen diğer klinik yan etkilerin insidansının RETROVİR tedavisinin ilk haftalarından itibaren zaman içinde sürekli olarak azaldığını göstermektedir.

RETROVİR'in infüzyon formunun 2 haftadan uzun süreli kullanımı ile ilgili sınırlı deneyim olsa da 12 haftaya kadar süreyle kullanan hastalar bulunmaktadır. En sık advers reaksiyonlar anemi, nötropeni ve lökopeni olmuştur. Lokal reaksiyonların görülmesi sık olmamıştır.

Maternal-fötal geçişin önlenmesine yönelik RETROVİR kullanımında görülen advers reaksiyonlar:

Plasebo kontrollü bir çalışmada, genel klinik advers reaksiyonlar ve laboratuvar testlerindeki anormallikler kadınlar için RETROVİR ve plasebo gruplarında benzer olmuştur. Bununla birlikte, zidovudin ile tedavi edilen kadınlarda doğum öncesinde hafif ve orta şiddette aneminin daha fazla görülme eğilimi olmuştur.

Aynı çalışmada, bu endikasyonla RETROVİR'e maruz kalan bebeklerdeki hemoglobin konsantrasyonları, plasebo grubundaki bebeklerin hemoglobin konsantrasyonlarına göre, biraz daha düşük olmuş, fakat transfüzyon gerekli olmamıştır. Anemi, RETROVİR tedavisinin tamamlanmasından sonra 6 hafta içinde düzelmiştir. Diğer klinik advers reaksiyonlar ve laboratuvar testlerindeki anormalliklerRETROVİRveplasebo gruplarında benzer olmuştur.

İntrauterin dönemde ve bebeklik döneminde RETROVİR'e maruz kalmanın uzun vadedeki sonuçları bilinmemektedir.

Zidovudin kullanımı ile birlikte genellikle şiddetli hepatomegali ve hepatik steatoz ile ilişkili

ve bazen ölümcül olabilen laktik asidoz vakaları rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Zidovudin ile tedavi en çok yüz, uzuvlar ve kalçada belirgin olan deri altı yağ dokusu kaybı ile ilişkilendirilmiştir. RETROVİR tedavisi alan hastalar lipoatrofi bulguları açısından yakından takip edilmeli ve değerlendirilmelidir. Lipoatrofi geliştiği görülürse, RETROVİR tedavisi durdurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Antiretroviral tedavi sırasında kilo ile kan lipitleri ve glukoz seviyeleri artabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Kombinasyon antiretroviral tedavisi (KART) başlangıcında şiddetli immün yetmezliği bulunan HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik veya rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara karşı inflammatuvar reaksiyon ortaya çıkabilir. Otoimmün hastalıklar da (örneğin, Graves hastalığı ve otoimmün hepatit) raporlanmıştır; ancak, raporlanan başlangıç zamanı değişkendir ve bu olaylar tedavi başlangıcından aylar sonra ortaya çıkabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Özellikle genel olarak bilinen risk faktörleri, ileri HIV hastalığı ya da uzun süreli kombinasyon antiretroviral tedavisi (KART) kullanan hastalarda osteonekroz olguları bildirilmiştir. Bunun sıklığı bilinmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Bulgu ve belirtiler:

Zidovudinin aşırı dozunun akut alınmasını takiben; halsizlik, baş ağrısı, kusma ve ara sıra olan hematolojik problemler gibi istenmeyen etkiler olarak listelenenler dışında başka özel bir semptom veya bulgu tanımlanmamıştır. Belirlenemeyen miktarda zidovudin alan ve 17 g'dan daha yüksek bir doz aşımı ile uyumlu serum seviyeleri olan bir hastada kısa dönem klinik, biyokimyasal veya hematolojik bir sekel saptanmamıştır.

Beş hastaya, 7,5 mg/kg kadar yüksek dozlar infüzyonla 4 saatte bir olacak şekilde 2 hafta süreyle uygulanmıştır. Bir hastada anksiyete reaksiyonu gözlenmiş, diğer dört hastada istenmeyen etki bildirilmemiştir.

Tedavisi:

Hastalar toksisite belirtileri açısından yakından izlenmeli (bkz. Bölüm 4.8) ve gerekli destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

Hemodiyaliz ve periton diyalizinin zidovudinin atılımı üzerinde göründüğü kadarıyla sınırlı