REUMIL 20 mg film tablet Klinik Özellikler
Abdi İbrahim İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.
[ 14 June 2016 ]
Abdi İbrahim İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.
[ 14 June 2016 ]
REUMİL, aşağıdaki endikasyonlarda erişkin hastaların tedavisinde “hastalığı modifıye edici antiromatizmal ilaç” (DMARD) olarak endikedir.
• Sülfasalazin veya metotreksat ile kontrol altına alınamayan veya bu ilaçlan tolere edemeyen veya bu ilaçların kullanımının kontrendike olduğu aktif romatoid artrit ve yine sülfasalazin veya metotreksat ile kontrol altına alınamayan veya bu ilaçlan tolere edemeyen veya bu ilaçların kullanımının kontrendike olduğu aktif psöriyatik artrit tedavisinde endikedir.
Hepatotoksik ya da hematotoksik DMARD’larla (örn. metotreksat) yapılan yakın tarihli veya eş zamanlı tedaviler ciddi yan etki riskinde artışla sonuçlanabilir; bu nedenle REUMİL tedavisine başlanırken yarar/risk oranı göz önüne alınarak dikkatle değerlendirilmelidir.
Bunun yanı sıra, REUMİL’den diğer bir DMARD’a geçerken ilacın organizmadan arınma (wash-out) prosedürünün izlenmemesi, bu değişiklikten uzun bir süre sonra dahi ciddi yan etki riskini arttırabilir.
Bu ürün romatoid artrit ve psöriyatik artritin tedavisinde deneyimli uzmanlar tarafından reçete edilmelidir.
Alanin aminotransferaz (ALT) veya serum glutamopiruvat transferaz (SGPT) ile birlikte lökosit formülü ve trombosit sayımı da dahil olmak üzere tam kan sayımı aynı anda ve sıklıkla kontrol edilmelidir.
• REUMİL tedavisine başlamadan önce,
• Tedavinin ilk 6 ayı boyunca 2 haftada bir ve
• Daha sonra da 8 haftada bir (Bkz. Bölüm 4.4)
Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
• Romatoid artritte: REUMİL tedavisine genellikle 3 gün süreyle günde bir kez 100 mg’lık bir yükleme dozu ile başlanır. Yükleme dozunun kaldırılması advers olay riskini düşürebilir. (Bkz. Bölüm 5.1)
Önerilen idame dozu, hastalığın şiddetine (aktivitesine) göre, günde bir kez 10 mg ila 20 mg leflunomiddir.
• Psöriyatik artritte: REUMİL tedavisine 3 gün, günde 100 mg yükleme dozu ile başlanır. Önerilen idame dozu günde bir kez 20 mg leflunomiddir (Bkz. Bölüm 5.1).
Terapötik etki genel olarak 4 ila 6 hafta sonra başlar ve 4-6 aylık bir süreye kadar daha da artabilir.
Uygulama şekli:
REUMİL tabletler yeterli miktarda sıvı ile ve bütün olarak yutulmalıdır. Yemekle birlikte kullanım REUMİL emilimini etkilemez.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Karaciğer yetmezliği:
ALT (SGPT), tedaviye başlamadan önce ve tedavinin ilk 6 ayı boyunca (2 haftada bir) tam kan sayımı ile aynı sıklıkta ve daha sonra her 8 haftada bir kontrol edilmelidir.
Normal sınırların 2-3 kat üzerinde ALT (SGPT) yükselmeleri için, dozun 20 mg’dan 10 mg’a indirilmesi düşünülebilir. ALT (SGPT) düzeyleri haftalık olarak izlenmeli; eğer normal sınırların 2 katının üzerinde yükselmeler devam ederse veya normal limitin 3 kat üzerinde ALT yükselmeleri mevcutsa, leflunomid kesilmeli ve arınma işlemleri başlatılmalıdır.
Leflunomid tedavisini takiben karaciğer enzimleri normale dönene kadar enzimlerin izlenmesi önerilmektedir.
Böbrek yetmezliği:
Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda önerilen bir doz ayarlaması yoktur.
Pediyatrik popülasyon:
REUMİL, jüvenil romatoid artritte etkililiği ve güvenliliği gösterilmediği için, 18 yaş altındaki hastalarda önerilmez. (Bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2).
Geriyatrik popülasyon:
65 yaşın üzerindeki hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir.
• Leflunomide (özellikle daha önce geçirilmiş Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz, eritema multiforme), temel aktif metabolit teriflunomide ya da tabletlerdeki yardımcı maddelerden (Bkz. Bölüm 6.1) herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalar,
• Ağır immün yetmezlik durumları, örneğin AIDS hastalan,
• Kemik iliği fonksiyonu belirgin biçimde bozulmuş olan ya da romatoid artrit veya psöriyatik artrit dışındaki nedenlerle belirgin anemisi, lökopenisi, nötropenisi ya da trombositopenisi olan hastalar,
• Ciddi enfeksiyonları olan hastalar (Bkz. Bölüm 4.4),
• Bu hasta grubunda yeterli klinik deneyim bulunmadığından, orta dereceli ve ağır böbrek yetmezliği olan hastalar,
• Nefrotik sendromdaki gibi ağır hipoproteinemisi olan hastalar,
Hepatoksisite:
Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kontrendikedir.
Gebelik:
Gebe kadınlar ya da leflunomid ile tedavi sırasında ve sonrasında aktif metabolitin plazma düzeyleri 0.02 mg/Tnin üzerinde olduğu sürece güvenilir bir kontrasepsiyon yöntemi uygulamayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.6). Leflunomid ile tedaviye başlanmadan önce gebelik elimine edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.6).
• Laktasyon dönemindeki kadınlar, leflunomid kullanımı sırasında çocuklarını emzirmemelidir (Bkz. Bölüm 4.6).
• REUMİL hastalara yalnızca tıbbi gözetim altında uygulanmalıdır.
• Leflunomid teriflunomidin ana ilacı olduğundan, teriflunomid ile leflunomidin eş zamanlı kullanımı önerilmez.
• Leflunomidin aktif metaboliti A771726 genellikle 1 ila 4 hafta olan uzun bir yarılanma ömrüne sahiptir. Leflunomid tedavisi kesildikten sonra bile, ciddi istenmeyen etkiler oluşabilir (örn. hepatotoksisite, hematoksisite veya alerjik reaksiyonlar, aşağıya bakınız). Bu nedenle, böyle toksik etkiler oluşursa veya başka bir nedenle A771726’nm vücuttan hızla uzaklaştırılması gerekirse, arınma prosedürü uygulanmalıdır. Prosedür, klinik olarak gerekli olduğunda yinelenebilir.
• İsteyerek veya istemeden gerçekleşen gebelik durumunda yapılması gerekenler ve arınma prosedürleri için Bkz. Bölüm 4.6.
Karaciğer reaksiyonları
Leflunomid tedavisi sırasında, seyrek, ancak bazıları ölümle sonuçlanan ağır karaciğer hasarı olguları bildirilmiştir. Olguların çoğu tedavinin ilk 6 ayında görülmüştür. Bu olgularda sıklıkla diğer hepatotoksik ilaç kullanımı da mevcuttur. Önerilere sıkıca uyulmasının esas olduğu belirtilmelidir.
ALT (SGPT), tedaviye başlamadan önce ve tedavinin ilk 6 ayı boyunca (2 haftada bir) tam kan sayımı ile aynı sıklıkta ve daha sonra her 8 haftada bir kontrol edilmelidir.
Normal sınırların 2-3 kat üzerinde ALT (SGPT) yükselmeleri için, dozun 20 mg’dan 10 mg’a indirilmesi düşünülebilir. ALT (SGPT) düzeyleri haftalık olarak izlenmeli; eğer normal sınırların 2 katının üzerinde yükselmeler devam ederse veya normal limitin 3 kat üzerinde ALT yükselmeleri mevcutsa, leflunomid kesilmeli ve arınma işlemleri başlatılmalıdır. Leflunomid tedavisini takiben karaciğer enzimleri normale dönene kadar enzimlerin izlenmesi önerilmektedir.
Hepatotoksik veya hematotoksik DMARDTarın (öm. metotreksat) birlikte kullanımı önerilmez.
Potansiyel aditif hepatotoksik etkileri nedeniyle leflunomid tedavisi sırasında alkol kullanımından kaçınılmalıdır.
Leflunomidin aktif metaboliti, A771726, yüksek oranda proteinlere bağlandığı ve karaciğerde metabolizma ve biliyer sekresyon yoluyla vücuttan temizlendiği için, hipoproteinemisi olan hastalarda A771726 plazma düzeylerinin artmış olması beklenmektedir. REUMİL ciddi hipoproteinemisi olan veya karaciğer fonksiyonları azalmış hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).
Hematolojik reaksiyonlar
Leflunomid tedavisine başlamadan önce, ayrıca tedavinin ilk 6 ayında her 2 haftada bir, daha sonra 8 haftada bir olmak üzere ALT ile birlikte, lökosit formülü ve trombosit sayımını da içeren tam kan tahlili yapılmalıdır.
Önceden anemi, lökopeni ve/veya trombositopenisi olan hastalarda ve aynı zamanda azalmış kemik iliği fonksiyonu olanlarda veya kemik iliği baskılanması riski taşıyanlarda hematolojik bozukluk riski artmaktadır. Bu tip etkiler ortaya çıkarsa, A771726’nm plazma düzeylerini düşürmek için bir arınma (aşağıya bakınız) gereklidir.
Pansitopeniyi de içeren ciddi hematolojik reaksiyon durumlarında, REUMİL ve tedaviye eşlik eden herhangi bir miyelosüpresif ajan kullanımı kesilmeli ve leflunomid arınma prosedürü başlatılmalıdır.
Diğer Tedavilerle Kombinasyon
Bugüne kadar leflunomidin romatolojik hastalıklarda kullanılan antimalaryal ilaçlarla (örn. klorokin ve hidroklorokin), intramusküler veya oral altın, D-penisilamin, azatiyoprin ve Tümör Nekrozis Faktör alfa-inhibitörleri dahil diğer immunosüpresif ajanlarla (metotreksat haricinde, Bkz. Bölüm 4.5) birlikte kullanımı ile ilgili yeterli çalışma yapılmamıştır. Özellikle uzun süreli tedavilerde kombinasyon tedavisi ile bağlantılı riskler bilinmemektedir. Bu tip tedaviler aditif veya hatta sineıjistik toksisiteye neden olabileceğinden (örn. hepato- veya hematotoksisite), diğer bir DMARD (örn. metotreksat) ile kombinasyon önerilmez.
Leflunomidin NSAİİTar dışında CYP2C9 ile metabolize olan fenitoin, varfarin, fenprokumon ve tolbutamid gibi ilaçlarla birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır.
Diğer Tedavilere Geçiş
Leflunomid vücutta uzun süre kaldığı için, arınma prosedürlerini uygulamadan (aşağıya bakınız) diğer bir DMARD (örn. metotreksat) tedavisine geçiş, tedavi değiştirilmesinin ardından uzun bir süre geçmesine rağmen aditif risklerin ortaya çıkma olasılığını artırabilir (örn. kinetik etkileşim, organ toksisitesi).
Benzer şekilde, hepatotoksik veya hematoksik tıbbi ürünlerle (örn. metotreksat) yakın zamanda uygulanan medikal tedavi yan etkilerde artışla sonuçlanabilir. Bu nedenle, leflunomid tedavisine başlarken yarar/risk değerlendirmesi dikkatle yapılmalı ve tedaviye geçişin ilk fazlarında yakın monitorizasyon uygulanmalıdır.
Deri Reaksiyonları
Ülseratif stomatit olgularında leflunomid uygulaması kesilmelidir.
Leflunomid kullanan hastalarda Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz ile eozinofıli ve sistemik semptomlarla birlikte ilaç reaksiyonları (DRESS) olguları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.3). Böyle ağır reaksiyonlarla ilgili kuşku uyandıracak deri ve/veya mukoza reaksiyonları görülür görülmez, REUMİL ve diğer ilişkili ilaçlar kesilmeli ve hemen ilaç arınma prosedürü başlatılmalıdır. Böyle olgularda tam bir arındırma esastır. Bu tipte olgularda leflunomid tedavisine tekrar başlanması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).
Leflunomid kullanımı ardından püstüler psöriyaz ve psöriyazda kötüleşme bildirilmiştir. Hastanın hastalığı ve öyküsü dikkate alınarak tedavinin kesilmesi düşünülebilir.
Enfeksiyonlar
İmmünosupresif ilaç - leflunomid gibi - tedavilerinin hastaların fırsatçı enfeksiyonları da içeren enfeksiyonlara daha duyarlı hale gelmesine yol açabileceği bilinmektedir. Bu nedenle, enfeksiyonlar daha şiddetli olabilir ve erken ve ciddi tedavi gerektirebilir. Ağır, kontrol edilemeyen enfeksiyonlar oluşması durumunda, leflunomidin kesilmesi ve aşağıda tanımlandığı şekilde arınma uygulaması gerekebilir.
Diğer immünosupresifler arasından leflunomidi alan hastalarda seyrek olarak İlerleyici Çok Odaklı Lökoensefelopati (Progresif Multifokal Lökoensefelopati = PML) bildirilmiştir.
Tedaviye başlanmadan önce tüm hastalar lokal öneriler uyarınca aktif ve inaktif (“latent”) tüberküloz açısından değerlendirilmelidir. Bu değerlendirme tıbbi öykü, tüberküloz ile olası temas ve/veya akciğer x-ray, tüberkülün testi ve/veya interferon-gama salınım tayini gibi uygun taramaları içerebilir. Şiddetli hastalığı ya da immün yetmezliği olan hastalarda tüberkülin testinin yanlış negatif sonuç verme riski unutulmamalıdır. Tüberküloz reaktivasyonu rsiki nedeniyle tüberkülin reaktivitesi bulunan hastalar dikkatle izlenmelidir.
Solunum reaksiyonları
Leflunomid ile tedavide interstisyel akciğer hastalığı bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Ortaya çıkma riski, interstisyel akciğer hastalığı öyküsü bulunan hastalarda daha yüksektir. İnterstisyel akciğer hastalığı, tedavi sırasında akut olarak gelişebilen ve potansiyel olarak ölümcül bir hastalıktır. Öksürük ve nefes darlığı gibi pulmoner semptomların görülmesi tedaviye devam etmemek ve ileri bir araştırma yapmak için bir neden olabilir.
Periferik Nöropati
Leflunomid alan hastalarda periferik nöropati vakaları bildirilmiştir. Leflunomid kesildikten sonra çoğu hasta iyileşmiştir ancak bazı hastalarda kalıcı semptomlar gözlenmiştir. Altmış yaş üzeri hastalarda kullanımı, nörotoksik ilaçlar ile birlikte kullanımı ve diyabet, periferik nöropati riskini arttırabilir. Leflunomid alan hastalarda periferik nöropati gelişiyorsa, tedavinin sona erdirilmesi ve ilaç arındırma prosedürünün uygulanması (Bkz. Bölüm 4.4) düşünülmelidir.
Kan basıncı
Leflunomid tedavisine başlanmadan önce ve başladıktan sonra da düzenli olarak kan basıncı kontrol edilmelidir.
Üreme (Erkekler için öneriler)
Erkek hastalar, erkek-aracılı fetal toksisiteden haberdar olmalıdır. Leflunomid tedavisi sırasında güvenilir bir doğum kontrol yöntemi kullanımı garanti edilmelidir.
Erkeğe bağlı fetal toksisite riskinin artmasına ilişkin spesifik veriler bulunmamaktadır. Bu spesifik riski değerlendirmek üzere hayvan araştırmaları yapılmamıştır. Olası herhangi bir riski en aza indirgemek için, çocuk sahibi olmak isteyen erkekler leflunomid kullanımının kesilmesi ve 11 gün boyunca günde 3 kez 8 g kolestiramin veya günde 4 kez 50 g aktif kömür kullanılması gerektiğini dikkate almalıdırlar.
Her iki durumda da A771726 plazma konsantrasyonu ilk kez olmak üzere ölçülmelidir. Ardından, en az 14 günlük aradan sonra A771726 plazma konsantrasyonu ölçümü yinelenmelidir. Eğer her iki plazma konsantrasyonu da 0.02 mg/l’nin altında ise, en az 3 aylık bir bekleme süresinden sonra fetal toksisite riski çok düşüktür.
Arınma Prosedürü
Günde 3 kez 8 g kolestiramin verilir. Alternatif olarak, günde 4 kez 50 g aktif kömür verilebilir. Tam bir arınma süresi genellikle 11 gündür. Bu süre klinik veya laboratuvar değişkenlerine göre modifıye edilebilir.
Laktoz
REETMİL laktoz içerir. Seyrek görülen kalıtsal hastalıklar olan galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği veya glukoz - galaktoz malabsorpsiyonu bulunan hastalar bu ilaç ürününü almamalıdır.
Etkileşim çalışmaları yalnızca erişkinlerde yapılmıştır.
Leflunomid, hepatotoksik veya hematotoksik ilaçlarla birlikte kullanıldığında veya hepatotoksik ilaçların kullanılmasından sonra bir arınma dönemi olmadan, leflunomid ile tedaviye başlandığında, yan etkiler artabilir (diğer tedavilerle birlikte kullanım konusunda bilgi için Bkz. Bölüm 4.4). Bu nedenle, başka bir ilaca geçişten sonra başlangıç fazında karaciğer ve hematolojik parametrelerin sıkı takip edilmesi önerilmektedir.
Metotreksat
Leflunomid (10 - 20 mg/gün) ile birlikte metotreksat (10 - 25 mg/hafta) kullanılan küçük ölçekli bir çalışmada (n=30) 30 hastanın 5’inde karaciğer enzimlerinde 2-3 kat artış görülmüştür. 2 hastada ilaçların her ikisine de devam ederken, 3 hastada leflunomid tedavisinin kesilmesinden sonra, tüm karaciğer enzim yükselmeleri normale dönmüştür. Diğer 5 hastada karaciğer enzimlerinde 3 katın üzerinde yükselme görülmüş, yükselme görülen bu hastaların da T si her iki ilaç tedavisine devam ederken, 3’ü ise leflunomid tedavisinin kesilmesini takiben düzelmiştir.
Romatoid artritli hastalarda leflunomid (10-20 mg/gün) ve metotreksat (10-25 mg/hafta) arasında farmakokinetik bir etkileşim gösterilememiştir.
Aşı Uygulaması
Leflunomid tedavisi sırasında uygulanan aşıların etkililiği ve güvenliği ile ilgili klinik veri mevcut değildir. Ancak canlı atenüe aşılar önerilmemektedir. Leflunomid tedavisinin kesilmesinin ardından canlı atenüe aşı uygulaması planlandığında, leflunomidin uzun yarılanma ömrü dikkate alınmalıdır.
Varfarin ve diğer kumadin antikoagülanlar
Leflunomid ve varfarin eşzamanlı kullanıldığında protrombin zamanı uzamasına ilişkin bildirimler bulunmaktadır. Varfarin ile farmakodinamik bir etkileşim bir klinik farmakoloji çalışmasında A771726 ile gözlenmiştir (aşağı bakınız). Bu nedenle varfarin ile eşzamanlı kullanımda hastanın ve INR değerinin yakından izlenmesi önerilir.
Yiyecekler
Leflunomidin emilim miktarı yiyeceklerden etkilenmez.
Diğer ilaçların lejlunomide etkisi:
Kolestiramin veya aktif kömür
Plazma A771726 (leflunomidin aktif metaboliti; Bkz. Bölüm 5) konsantrasyonunda hızlı ve belirgin bir düşüşe neden olduğu için, leflunomid alan hastaların kolestiramin veya aktif kömür tozuyla tedavi edilmemesi önerilir. Bu etkileşmenin mekanizmasının A771726’nm enterohepatik döngüsünün engellenmesi ve/veya gastrointestinal diyaliz (tekrarlanan dozlarla aktif kömür uygulaması) mekanizması yolu ile olduğu düşünülmektedir.
NSAİİ / Kortikosteroidler
Hastalar önceden nonsteroidal antienflamatuar ilaçlar (NSAİİ) ve/veya kortikosteroid ilaçlar kullanıyorlarsa, bu ilaçlara leflunomid tedavisine başlandıktan sonra da devam edilebilir.
CYP 450 inhibitörleri ve indükleyicileri
İnsan karaciğer mikrozomlarında yürütülen in vitro inhibisyon çalışmaları sitokrom P450 (CYP) 1A2, 209 ve 3A4 enzimlerinin leflunomid metabolizmasına katıldığını ileri sürmektedir. Simetidin (non-spesifık zayıf sitokrom P450 (CYP) inhibitörü) ve leflunomid ile gerçekleştirilen bir in vivo etkileşim çalışması A771726 maruziyeti üzerinde anlamlı bir etki olmadığını göstermiştir.
Çoklu doz rifampisin alan deneklere (non-spesifık sitokrom P450 indükleyicisi) tedaviye ek olarak tek doz leflunomid uygulanmasının ardından EAA (eğri altında kalan alan) belirgin olarak değişmezken, A771726’nm doruk düzeyleri yaklaşık %40 oranında artmıştır. Bu etkinin mekanizması belli değildir.
Leflunomidin diğer ilaçlar üzerine etkisi:
BCRP (meme kanseri direnç proteini) substratları
Bir BCRP substratı (rosuvastatin) ile A771726 arasında bir farmakokinetik etkileşim gözlenmiş olmakla birlikte (aşağı bakınız), 12 hastada leflunomid (10 - 20 mg/gün) ve metotreksat (bir BCRP substratı; 10-25 mg/hafta) arasında farmakokinetik etkileşim gösterilmemiştir.
Oral kontraseptifler
Leflunomidin 30 pg etinilestradiol içeren trifazik oral kontraseptif ilaçlarla birlikte kullanıldığı sağlıklı kadın gönüllülerde gerçekleştirilen bir çalışmada, ilaçların kontraseptif aktivitesinde bir azalma olmamış ve A771726 farmakokinetikleri beklenen aralıkta bulunmuştur. Bir farmakokinetik etkileşim A771726 ile gözlenmiştir (aşağı bakınız).
Aşağıdaki farmakokinetik ve farmakodinamik etkileşim çalışmaları A771726 (leflunomidin temel aktif metaboliti) ile yürütülmüştür. Önerilen dozlarda leflunomid için benzer ilaç-ilaç etkileşimleri dışlanamayacağından leflunomid ile tedavi edilen hastalarda aşağıdaki çalışma sonuçları ve öneriler dikkate alınmalıdır:
Repaglirıid (CYP2C8 substratı) üzerine etkisi
Tekrarlayan A771726 dozu ardından repaglinid ortalama Cmaks ve EAA değerlerinde (sırasıyla 1.7 ve 2.4 kat) artış olmuştur; A771726 metabolitinin in vivo CYP2C8 inhibitörü olduğunu göstermiştir. Bu nedenle repaglinid, paklitaksel, pioglitazon ya da rosiglitazon gibi CYP2C8 ile metaboliz edilen ilaçlarla eşzamanlı kullanımda ilaçların yüksek maruziyeti olabileceğinden hastaların izlenmesi önerilir.
Kafein (CYP1A2 substratı) üzerine etkisi
Tekrarlayan A771726 dozu kafeinin (CYP1A2 substratı) ortalama Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla %18 ve %55 azaltmıştır; A771726 metabolitinin in vivo CYP1A2 indükleyicisi olduğunu göstermiştir. Bu nedenle CYP1A2 ile metabolize olan ilaçlar (duloksetin, alosetron, teofılin ve tizanidin gibi) eşzamanlı kullanıldığında dikkatli olunmalıdır. Bu ilaçların etkililiği azalabilir.
Organik anyon taşıyıcılar 2 (OAT3) substratları üzerine etkisi
Tekrarlayan A771726 dozu ardından sefaklorun ortalama Cmaks ve EAA değerlerinde artış (sırasıyla T43 ve T54 kat) olmuştur; A771726 metabolitinin in vivo OAT3 inhibitörü olduğunu göstermiştir. Bu nedenle sefaklor, benzilpenisilin, siprofloksasin, indometazin, ketoprofen, furosemid, simetidin, metotreksat, zidovudin gibi OAT3 substratları ile eşzamanlı kullanımda dikkatli olunması önerilir.
BCRP (meme kanseri direnç proteini) ve/veya organik anyon taşıyıcı polipeptid B1 ve B2 (OATP1B1/B3) substratları üzerine etkisi
Tekrarlayan A771726 dozu ardından rosuvastatinin ortalama Cmaks ve EAA değerlerinde (sırasıyla 2.65 ve 2.51 kat) artış olmuştur. Bununla birlikte bu artışın plazma rosuvastatin maruziyetinin HMG-CoA redüktaz aktivitesi üzerinde bir etkisi gözlenmemiştir. Birlikte kullanıldıklarında rosuvastatin dozu günde bir kez 10 mg üzerine çıkmamalıdır. Diğer BCRP (örn. metotreksat, topotekan, sulfasalazin, daunorubisin, doksorubisin) ve özellikle HMG-CoA redüktaz inhibitörleri olmak üzere OATP ailesi substratları (örn. simvastatin, atorvastatin, pravastatin, metotreksat, nateglinid, repaglinid, rifampisin) için eşzamanlı uygulamada dikkatli olunmalıdır. Hastalar ilaçların aşırı maruziyetine ilişkin semptom ve belirtiler açısından yakından izlenmeli ve ilaç dozlarının düşürülmesi düşünülmelidir.
Oral kontraseptijler (0.03 mg etinilöstradiol ve 0.15 mg levonorgestrel) üzerine etkisi Tekrarlayan A771726 dozu ardından ortalama etinilöstradiol Cmaks ve EAA0-24 (sırasıyla 1.58 ve 1.54 kat) ve levonorgestrel Cmaks ve EAA0-24 (sırasıyla 1.33 ve 1.41 kat) değerlerinde artış olmuştur. Bu etkileşimin oral kontraseptiflerin etkinliğini olumsuz etkilemesi beklenmemekle birlikte, oral kontraseptif tedavi tipine dikkat edilmelidir.
Varfarin (CYP2C9 substratı) üzerine etkisi
Tekrarlayan A771726 dozu S-varfarin farmakokinetiğini etkilememiştir; A771726 CYP2C9 enziminin inhibitörü ya da indükleyicisi değildir. Bununla birlikte A771726 varfarin ile eşzamanlı kullanıldığında uluslararası normalleştirilmiş oran (INR.) doruk değerinde %25 azalma gözlenmiştir. Bu nedenle eşzamanlı varfarin kullanımında INR. ve hastanın yakından izlenmesi önerilir.
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi X’dir.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi sırasında ve tedaviden 2 yıl sonrasına kadar (aşağıda “bekleme dönemi”’ne bakınız) veya tedavi sonrasında 11 güne kadar etkili doğum kontrol yöntemleri uygulamalıdırlar (aşağıda kısaltılmış “arınma prosedürü”’ne bakınız).
Gebelik dönemi
Gebelik sırasında leflunomidin aktif metaboliti A771726’nm uygulanmasının ciddi doğum defektlerine neden olabileceğinden şüphelenilmiştir. REUMİL gebelikte kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).
Hastalara adetlerinin başlama döneminde gecikme veya gebelikten kuşkulanılacak herhangi bir durum olduğunda gebelik testi uygulanması için hekimlerini acilen bilgilendirmeleri önerilmeli ve eğer test pozitif ise hasta ve hekim gebelik risklerini tartışmalıdır. Adetin gecikmesi halinde leflunomidin fetusu etkileme riskinin, aktif metabolitin kan düzeylerinin, aşağıda tarif edilen ilaç eliminasyon prosedürü yoluyla hızla düşürülerek azaltılması mümkündür.
Yapılan küçük bir prospektif çalışmada (n=64) leflunomid almakta iken planlamadan gebe kalıp konsepsiyon sonrası en çok 3 hafta süre ile ilaç almış ve ardından ilaç arındırma prosedürü uygulanmış kadınlardaki majör yapısal bozuklukların genel oranında (%5.4) karşılaştırma gruplarına göre (hastalığa göre eşleştirme yapılan grupta %4.2 [n=108] ve sağlıklı gebe kadınlarda %4.2 [n=78]) herhangi bir anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0.13).
Leflunomid tedavisi almakta olan ve gebe kalmak isteyen kadınlar için, fetusun A771726’nm toksik konsantrasyonlarına maruz kalmamasını garanti etmek amacıyla aşağıdaki prosedürlerden birinin uygulanması önerilebilir (hedef konsantrasyon <0.02 mg/1):
Bekleme Dönemi
A771726 plazma düzeylerinin uzun süre 0.02 mg/l’nin üzerinde olması beklenebilir. Leflunomid tedavisi kesildikten sonra konsantrayonun 0.02 mg/l’nin altına düşmesi yaklaşık 2 yıl alabilir.
İlk A771726 plazma konsantrasyonu ölçümü, iki yıllık bekleme döneminden sonra yapılır. Daha sonra, en az 14 gün sonra A771726 plazma konsantrasyonu yeniden ölçülmelidir. Eğer her iki plazma konsantrayonu da 0.02 mg/l’nin altında ise teratojenik risk beklenmez.
Örnek testlerle ilgili daha ileri bilgi için RUHSAT SAHİBİ ile iletişime geçiniz (Bkz. Bölüm 7).
Arınma Prosedürü;
Leflunomid tedavisi kesildikten sonra:
• On bir gün boyunca, günde 3 kez 8 g kolestiramin uygulanır.
• Alternatif olarak, 11 gün boyunca günde 4 kez 50 g aktif kömür verilir.
Ancak, arınma prosedürlerinden herhangi birinin uygulanmasından sonra, en az 14 gün arayla 2 kez doğrulama testi yapılmalı ve plazma konsantrasyonunun ilk kez 0.02 mg/l’nin altına düşmesinden sonra 1.5 ay beklenmelidir.
Doğurganlık potansiyeline sahip kadınlara, gebe kalmadan önce, tedavinin kesilmesini takiben 2 yıl beklemeleri gerektiği anlatılmalıdır. Eğer güvenilir bir doğum kontrol yöntemi uygulanarak 2 yıl beklenmesi pratik bulunmazsa, profılaktik olarak arınma prosedürü önerilir.
Hem kolestiramin, hem de aktif kömür tozu, östrojen ve progesteron emilimini bozabileceğinden, arınma prosedürü sırasında oral kontraseptifler doğum kontrolünü garanti etmez. Başka bir doğum kontrol yöntemi önerilmelidir.
Laktasyon dönemi
Hayvan çalışmlarında leflunomidin ve metabolitlerinin süte geçtiği gösterilmiştir. Bu nedenle, REUMİL emziren kadınlarda kullanılmamalıdır.
Baş dönmesi gibi yan etkiler hastanın konsantrasyonunu ve uygun şekilde tepki vermesini bozabilir. Böyle durumlarda hastalar otomobil ve makine kullanmaktan kaçınmalıdırlar.
Güvenlilik profili özeti
Leflunomid ile en sık olarak bildirilen yaygın advers etkiler: kan basıncında hafif artış, lökopeni, parestezi, baş ağrısı, baş dönmesi, diyare, bulantı, kusma, oral mukozal bozukluklar (örn. aftöz stomatit, ağızda ülserasyon), karın ağrısı, saç dökülmesinin artması, ekzema, döküntü (makülo-papüler döküntüler dahil), kaşıntı, cilt kuruluğu, tenosinovit, kreatin fosfokinazda (CPK) artış, anoreksi, kilo kaybı (sıklıkla önemsiz derecede), asteni, hafif alerjik reaksiyonlar ve karaciğer parametrelerinde yükselme (transaminaz (özellikle ALT), daha seyrek olarak gamma-GT, alkalen fosfataz, bilirubin).
Beklenen sıklıkların sınıflaması:
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 - <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 - <1/100); seyrek (>1/10,000 - <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (mevcut verilerden
öngörülemeyen).
Her bir sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur. Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Seyrek: Öldürücü olabilen sepsisi de içeren ciddi infeksiyonlar.
İmmunosupresif etki potansiyeli olan diğer ajanlar gibi, leflunomid de, fırsatçı enfeksiyonlar dahil olmak üzere, enfeksiyonlara duyarlılığı artırabilir (bakınız bölüm 4.4). O halde, genel enfeksiyon insidansı artabilir (özellikle rinit, bronşit ve pnömoni).
İyi huylu, kötü huylu ve sınıflanamayan neoplazmalar (kist ve polipler dahil)
Bazı immunosupresif ajanların kullanımı ile malignite riski, özellikle lenfoproliferatif bozukluklar artmaktadır.
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Yaygın: Lökopeni (lökositler >2 x 109/1)
Yaygın olmayan: Anemi, hafif trombositopeni (trombosit <100 x 109/1)
Seyrek: Pansitopeni (olasılıkla antiproliferatif mekanizmalar aracılığıyla), lökopeni (lökosit <2 x 109/1), eozinofıli Çok seyrek: Agranülositoz
Potansiyel miyelotoksik ajanların yakın geçmişte, eş zamanlı veya ardışık kullanımı artmış hematolojik etki riski ile ilişkili olabilir.
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Yaygın: Hafif alerjik reaksiyonlar
Çok seyrek: Ciddi anafılaktik/anafılaktoid reaksiyonlar, kutanöz nekrotizan vasküliti de içeren
vaskülit.
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Yaygın: CPK artışı
Yaygın olmayan: Hipokalemi, hiperlipidemi, hipofosfatemi Seyrek: LDH artışı Bilinmiyor: Hipoürisemi
Psikiyatrik hastalıklar
Yaygın olmayan: Anksiyete
Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın: Parestezi, baş ağrısı, sersemlik, periferik nöropati
Kardiyak hastalıklar
Yaygın: Kan basıncında hafif yükselme Seyrek: Kan basıncında ciddi yükselme
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Seyrek: Fatal olabilen intersitisyel akciğer hastalıkları (intersitisyel pnömonit dahil) Gastrointestinal hastalıklar
Yaygın: Diyare, bulantı, kusma, oral mukoza bozuklukları (örn. aftöz stomatit, ağız ülserasyonları), abdominal ağrı Yaygın olmayan: Tat bozuklukları Çok seyrek: Pankreatit
Hepatobilier hastalıklar
Yaygın: Karaciğer enzimlerinde yükselme (transaminazlar [özellikle ALT], daha az sıklıkla gamma-GT, alkalen fosfataz, bilirübin)
Seyrek: Hepatit, sarılık/kolestaz
Çok seyrek: Öldürücü olabilen akut karaciğer nekrozu ve karaciğer yetersizliği gibi ciddi hepatik hasar
Deri ve deri altı dokusu hastalıkları
Yaygın: Saç dökülmesinde artma, ekzema, döküntü (makulopapüler döküntüyü de içeren), kaşıntı, kuru cilt Yaygın olmayan: Ürtiker
Çok seyrek: Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, eritema multiforme Bilinmiyor: Kütanöz lupus eritematoz, püstüler psöriyaz, psöriyazda kötüleşme ve eozinofıli ve sistemik semptomlarla birlikte ilaç reaksiyonu (DRESS) (Bkz. Bölüm 4.4)
Kas-iskelet sistemi bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Yaygın: Tenosinovit
Yaygın olmayan: Tendon rüptürü
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Bilinmiyor: Böbrek yetersizliği
Üreme sistemi ve meme bozuklukları
Bilinmeyen: Sperm konsantrasyonu, toplam sperm sayısı ve hızlı progresif hareketlilikte maıjinal (geri dönüşümlü) azalma
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygın: Anoreksi, kilo kaybı (genellikle belirsiz), halsizlik
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonların raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:tufam@titck.gov.tr; tel:0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)
Semptomlar
Önerilen günlük dozun beş katma varan günlük dozlarda REUMİL alan hastalarda kronik doz aşımı bildirimleri ve erişkin veya çocuklarda akut doz aşımı bildirimleri yapılmıştır. Doz aşımı olgu bildirimlerinin büyük çoğunluğunda herhangi bir advers olay bildirilmemiştir. Advers olaylar leflunomidin güvenlilik profili ile tutarlılık göstermiştir; en sık gözlenen advers olaylar abdominal ağrı, bulantı, diyare, karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme, anemi, lökopeni, kaşıntı ve döküntü olmuştur.
Tedavi
İlgili doz aşımı veya toksisite durumunda eliminasyonu hızlandırmak için, kolestiramin veya aktif kömür verilmesi önerilir. Üç sağlıklı gönüllüye 24 saat süreyle oral yoldan günde üç kez 8 g dozda verilen kolestiramin, A771726 plazma düzeylerini 24 saatte yaklaşık %40 ve 48 saatte %49-65 oranında azaltmıştır.
Oral yolla ya da nazogastrik tüp ile (24 saat süre ile her 6 saatte bir 50 g) verilen aktif kömürün (süspansiyon haline getirilmiş toz), aktif metabolit A771726’yı 24 saatte %37 ve 48 saatte %48 azalttığı gösterilmiştir.
Bu işlemler, klinik olarak gerekirse tekrarlanabilir.
Hem hemodiyaliz hem de KAPD (kronik ambulatuvar periton diyalizi) ile yapılan araştırmalar, leflunomidin primer metaboliti olan A771726’nm diyalize edilemediğini göstermektedir.