RILACE PLUS 20/25 mg 28 tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Lisinopril ve diüretikler

ATC kodu: C09BA03

RİLACE PLUS, bir anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörü olan lisinopril ve tiyazid grubu bir diüretik olan hidroklorotiyazid içeren bir sabit doz kombinasyonudur. Her iki bileşenin birbirini tamamlayıcı etkileri vardır ve aditif bir antihipertansif etki gösterirler.

Lisinopril

Etki mekanizması

Lisinopril bir peptidil dipeptidaz inhibitörüdür. Lisinopril, anjiyotensin Fin bir vazokonstriktör peptid olan anjiyotensin II’ye dönüşmesini katalize eden anjiyotensin dönüştürücü enzimi (ADE) inhibe eder. Anjiyotensin II ayrıca adrenal korteksten aldosteron salgılanmasını da stimüle eder. ADE’nin inhibisyonu, anjiyotensin IFnin konsantrasyonunu azaltır; bu da vazopressör aktivitenin ve aldosteron salgılanmasının

Aldosteron salgılanmasının azalması serum potasyum konsantrasyonunda bir artışa neden olabilir.

Farmakodinamik etkiler

Lisinoprilin kan basıncını, öncelikle renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin supresyonu mekanizmasıyla düşürdüğü düşünülmekteyse de, lisinopril düşük-renin hipertansiyonlu hastalarda bile antihipertansiftir. ADE, bradikinini degradasyona uğratan bir enzim olan kininaz II ile özdeştir. Kuvvetli bir vazodilatör peptid olan bradikininin artan düzeylerinin, lisinoprilin terapötik etkilerinde bir rol oynayıp oynamadığı açıklığa kavuşturulması gereken bir konudur.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Renin-anjiyotensirı sistemi (RAS)-etkili ilaçlar

İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bir ADE-inhibitorünün bir anjiyotensin II reseptör blokeriyle kombine kullanımını incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diyabetes mellitus hastalarında yürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diyabetes mellitus hastalığı olan ve diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veya hipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkate alındığında bu sonuçlar diğer ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri için de anlamlıdır.

Bu nedenle ADE-inhibitorleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri diyabetik nefropali bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunan tip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE inhibitorü ya da bir anjiyotensin II reseptörü blokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan bir çalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erken sonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inme vakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddi advers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebo grubuna göre daha sık bildirilmiştir.

Hidroklorotiyazid

Etki mekanizması

Hidroklorotiyazid diüretik ve antihipertansif bir ajandır. Elektrolit reabsorpsiyonunun distal renal tübüler mekanizmasını etkiler ve sodyum ile klorür atıhmım eşit miktarlarda artırır. Natriürez, bir miktar potasyum ve bikarbonat kaybıyla birlikte olabilir. Tiyazidlerin antihipertansif etki mekanizması bilinmemektedir.

Farmakodinamik etkiler

Tiyazidler genellikle normal kan basıncını etkilemez.

Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlı bir ilişki gözlenmiştir. Yapılan bir çalışmaya, sırasıyla 1.430.833 ve 172.462 popülasyon kontrolleriyle eşleştirilmiş 71.533 bazal hücreli karsinom vakası ve 8629 skuamöz hücreli karsinom vakasından oluşan bir popülasyon dahil edilmiştir. Yüksek düzeyde hidroklorotiyazid kullanımı (>50,000 mg kümülatif) bazal hücreli karsinom için 1,29 (%95 güven aralığı (CI): 1,23 - 1,35) ve skuamöz hücreli karsinom için 3,98 (%95 CI: 3,68 - 4,31) düzeyinde düzeltilmiş maruziyet olasılıkları oranı (OR;Odds Ratio) ile ilişkilendirilmiştir. Hem bazal hücreli karsinom, hem de skuamöz hücreli karsinom için belirgin bir kümülatif doz-yanıt ilişkisi gözlenmiştir. Başka bir çalışma, dudak kanseriyle hidroklorotiyazid maruziyetinin ilişkili olabileceğini göstermiştir: 633 dudak kanseri vakası bir riskli-küme örnekleme stratejisi kullanılarak 63.067 kontrolle eşleştirilmiştir. 2,1 (%95 CI: 1,7 - 2,6) düzeyinde ayarlanmış bir olasılık oranıyla (OR) ile kümülatif doz-yanıt ilişkisi kanıtlanmış olup, uzun zamandır yüksek düzeyde kullananlar için (-25.000 mg) OR 3,9’a (3,0 - 4,9) ve en yüksek kümülatif doz için (-100.000 mg) 7,7’ye (5,7 - 10,5) yükselmektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

 Genel özellikler

Lisinopril ve hidroklorotiyazidin birlikte uygulanmasının bu iki ilacın biyoyararlanımı üzerine hiçbir etkisi yoktur veya çok az etkisi vardır. Kombinasyon tableti ayrı ayrı bileşenlerin birlikte uygulanması ile biyoeşdeğerdir.

Lisinopril

Emilim:

Lisinoprilin oral yoldan uygulanmasının ardından 7 saat içinde pik serum konsantrasyonlarına ulaşılır. Bununla birlikte akut miyokardiyal enfarktüslü hastalarda pik serum konsantrasyonu için geçen zaman küçük bir gecikme eğilimi göstermiştir. Üriner geri kazanıma dayanarak, lisinopril absorpsiyonunun ortalama miktarı, çalışılan doz aralığında (5-80 mg), %6-60 oranında bir hastalar arası değişkenlik ile birlikte, yaklaşık %25’dir. Mutlak biyoyararlanım kalp yetmezliği olan hastalarda yaklaşık %16 azalmıştır. Lisinopril absorpsiyonu gıda mevcudiyetinden etkilenmez.

Dağılım:

Lisinopril dolaşımdaki anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) dışında serum proteinlerine bağlanmamaktadır. Sıçanlarda yapılan çalışmalar lisinoprilin kan-beyin bariyerini düşük oranda geçtiğini göstermektedir.

Biyotransformasvon:

Lisinopril metabolize olmamaktadır.

Eliminasvon:

Lisinopril metabolizmaya girmez ve tümü idrarla değişmeksizin atılır. Çoklu dozda lisinopril, 12,6 saatlik bir efektif yarılanma ömrüne sahiptir. Sağlıklı kişilerde lisinoprilin klerensi yaklaşık 50 mL/dk’dır. Azalan serum konsantrasyonları uzayan bir terminal faz , , gösterir h,u durum ilaç birikimine katkıda, bulunmaz. ,Bu termjnal faz muhtemelen,ADE’ye

Bu belge ‘5j070 sayılıBleRtronıkImza Kanunu uyarınça elektronik olarak imzalanmıştır. Dokümanhttps://ebs.tıtck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinde005iiiiUilafcriib0ğvailİliiaJfbıt§İHiSİ]ad]la5)faıfl3KtQ£atflfeıMğfc©ddI’.lYnUyZW56ZmxXZmxXMOFyYnUyZlAx

Hastalardaki karakteristik özellikler Karaciğer yetmezliği:

Sirotik kişilerde karaciğer fonksiyon bozukluğu, sağlıklı kişilere kıyasla azalmış klerense bağlı olarak, lisinopril absorpsiyonunda azalmaya (üriner geri kazanıma göre tayin edildiğinde yaklaşık %30), maruziyette ise artışa (yaklaşık %50) neden olur.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyon bozukluğu böbrekler yoluyla atılan lisinoprilin eliminasyonunu azaltır. Ancak bu azalma sadece glomerüler fıltrasyon hızı 30 mL/dk’nm altında olduğunda klinik olarak önemlidir.

30-80 mL/dk kreatinin klerensi ile ortalama EAA sadece %13 artarken, 5-30 mL/dk kreatinin klerensi değeri ile ortalama EAA’da 4-5 kat artış gözlenmiştir.

Lisinopril diyaliz ile uzaklaştırılabilir. 4 saat süreli hemodiyaliz sırasında, 40 ve 55 mL/dk diyaliz klerensi ile plazma lisinopril konsantrasyonları ortalama %60 azalmıştır.

Kalp yetmezliği:

Kalp yetmezliği olan hastaların sağlıklı kişilere kıyasla lisinoprile maruziyetleri daha yüksektir (EAA’da ortalama %125 artış). Ancak lisinoprilin üriner geri kazanımı esas alındığında, sağlıklı kişilere kıyasla absorpsiyonda yaklaşık %16 azalma olur.

Yaslılar:

Yaşlı hastaların kan düzeyleri ve plazma konsantrasyonu zaman eğrisi altındaki alan değerleri genç hastalarınkinden daha yüksektir (yaklaşık %60 daha yüksek).

Hidroklorotiyazid

Emilim:

Oral yolla alındığında süratle emilir ve diüretik etkisi 2 saat içinde başlar, yaklaşık 4 saatte pik yapar.

Dağılım:

Hidroklorotiyazid plasenta bariyerini geçer, fakat kan-beyin bariyerini geçmez. Biyotransformasvon:

Bu belge MMroklöfastiyftird;¹ H?i’etaböli^|Fe’-’^|dl^|m’a^|d^ıa!n^a|id^ırarta^m’atıliE^kD<5Ain n±ate8<%64YMb8aaYi^|çihde

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1 YnUyZW56ZmxXZmxXM0FyYnUyZlAx

değişmeden elimine edilir.

Eliminasvon:

Plazma düzeyleri en az 24 saat boyunca izlendiğinde, plazma yarı ömrünün 5,6 - 14,8 saat arasında değiştiği gözlenmiştir. İlacın diüretik etkisi 6-12 saat sürer.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Lisinopril ve hidroklorotiyazid, hem ayrı ayrı hem de kombine halde kapsamlı klinik deneyimin elde edildiği ilaçlardır. Reçeteleme amaçlı tüm bilgiler KÜB’de verilmiştir.