RIMANS 2 mg/ml oral çözelti Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antikolinesteraz ATC kodu: N06D A03

Rivastigmin, fonksiyonel bakımdan sağlam kolinerjik nöronların salgıladığı asetilkolinin parçalanmasını yavaşlatarak kolinerjik nöroiletiyi kolaylaştırdığı düşünülen, karbamat tipi bir asetil -ve butiril kolinesteraz inhibitörüdür. Böylece rivastigmin, Alzheimer hastalığı ve Parkinson hastalarında gelişen demansta, kolinerjik sistem aracılığıyla gelişen kognitif kusurları düzeltici etkiye sahip olabilir.

Rivastigmin, hedef enzimlere kovalen bağlar ile bağlanarak bu enzimleri geçici olarak inaktive eder. Sağlıklı genç erkeklerde, oral 3.0 mg dozu, uygulamadan sonraki ilk 1.5 saat içinde beyin omurilik sıvısındaki (BOS) asetilkolinesteraz (AKE) aktivitesini yaklaşık % 40 oranında azaltır. Maksimum inhibitör etkinin elde edilmesinden yaklaşık 9 saat sonra enzim aktivitesi başlangıç seviyelerine döner. Alzheimer hastalığı bulunan hastalarda, rivastigmin ile BOS’ta asetilkolinesteraz inhibisyonu, test edilen en yüksek doz olan günde iki kez 6 mg uygulamasına kadar doza bağımlıdır. 14 Alzheimer hastasında yapılan çalışmada BOS’taki butirilkolinestreaz aktivitesindeki inhibisyonun asetilkolinesteraz aktivitesindeki inhibisyona benzer olduğu görülmüştür.

Alzheimer Hastalığına bağlı Demansda yapılan klinik çalışmalar

Rivastigminin etkililiği, 6 aylık tedavi dönemi süresince düzenli aralıklarla uygulanan bağımsız, alana özgü değerlendirme araçlarının kullanımıyla kanıtlanmıştır. Bu değerlendirme araçları, ADAS Cog (bilişselliğin performansa dayalı bir ölçütü), CIBIC plus (hastanın bakımdan sorumlu kişinin katılımına izin verecek şekilde, hastanın hekim tarafından kapsamlı genel değerlendirmesi), PDS (kişisel hijyen, beslenme, giyinme, alışveriş gibi ev işleri, kişinin kendini çevreye uydurma ve finansal etkinliklere katılma yeteneğinin elde tutulması gibi gündelik yaşam aktivitelerinin hastanın bakımınından sorumlu kişi tarafından değerlendirilmesi) dir.

Hastalar MMSE (mini mental değerlendirme) ölçeğinde 10-24 arasında değerlendirilmiştir. Hafif ve orta Alzheimer hastalığına bağlı demansı olan hastalarda yapılan 3 çok merkezli 26 haftalık pivotal çalışmanın dışında, İki fleksibl doz çalışmasından alınan ve klinik düzelme

açısından değerlendirilen sonuçlar aşağıdaki tabloda verilmiştir. Bu alışmalarda klinik düzelme, ADAS-Cog ölçeğinde en az 4 puan, CIBIC-plus ölçeğinde gelişim, PDS ölçeğinde en az %10 gelişme olarak tanımlanmıştır.

Buna ek olarak, yanıtların post-hoc tanımları aynı tabloda belirtilmektedir. Yanıtın ikinci tanımı, ADAS-Cog’da 4 puan ve üzeri, CIBIC-Plus’da ve PDS’de kötüleşmeme olarak kabul edilmiştir. 612 mg/gün doz grubunda, ortalama günlük doz, 9,3 mg olmuştur. Buradaki önemli bir notta, endikasyonda kullanılan ölçeklerin değişikliği ve farklı ilaçlar ile alınan sonuçların doğrudan karşılaştırılmasının geçerli olmadığıdır.

	Klinik açıdan anlamlı yanıt alınan hastalar (%)
	Tedavi Edilmesi Amaçlanmış Hastalar		İleriye Taşınan Son Gözlem
Yanıt ölçümü	Rivastigmin 6-12 mg N=473	Plasebo N=472	Rivastigmin 6-12 mg N=379	Plasebo N=444
ADAS-Cog: en az 4 puanlık iyileşme	21***	12	25***	12
CIBIC-Plus: gelişme	29***	18	32***	19
PDS: en az 10% iyileşme	26***	17	30***	18
ADAS-Cog’da en az 4 puan iyileşme ve CIBIC-Plus ve PDS’de kötüleşmeme	10*	6	12**	6

*<0.05, **p<0.01, *** p<0.001

Parkinson hastalığına bağlı Demans’da yapılan klinik çalışmalar

Parkinsona bağlı gelişen Demans’da Rivastigmin etkinliği, 24 haftalık çift kör, çok merkezli, plasebo kontrollü bir esas çalışma ve ardından 24 haftalık açık uzatma çalışmasında değerlendirilmiştir. Bu çalışmaya MMSE (mini mental durum değerlendirilmesi) sonuçları 10-24 olan hastalar dahil edilmiştir. Etkinlik, 6 aylık tedavi boyunca düzenli aralıklar ile iki bağımsız skala ile (Bir bilişsellik ölçeği olan ADAS-Cog ve ADSC-CGIC (Alzheimer Disease Cooperative

Study-Clinicaian’s global Impression of Change)) değerlendirilmiştir. Sonuçlar aşağıdaki tablolardadır.

Parkinson hastalığına bağlı Demans	ADAS-Cog Rivastigmin	ADAS-Cog Plasebo	ADCS-CGIC Rivastigmin	ADCS-CGIC Plasebo
ITT + RDO popülasyon	(n=329)	(n=161)	(n=329)	(n=165)
Ortalama başlangıç değer ± SD	23.8 ± 10.2	24.3 ± 10.5	n/a	n/a
24’üncü haftada ortalama değişim ± SD	2.1 ± 8.2	-0.7 ± 7.5	3.8 ± 1.4	4.3 ± 1.5
Uyarlanmış tedavi farklılığı	2.881		n/a
p-değeri vs. plasebo	<0.0011		0.0072
ITT - LOCF popülasyon	(n=287)	(n=154)	(n=289)	(n=158)
Ortalama başlangıç değer ± SD	24.0 ± 10.3	24.5 ± 10.6	n/a	n/a
24’üncü haftada ortalama değişim ± SD	2.5 ± 8.4	-0.8 ± 7.5	3.7 ± 1.4	4.3 ± 1.5
Uyarlanmış tedavi farklılığı	3.541		n/a
p-değeri vs. plasebo	<0.0011		<0.0012

1 ANCOVA gore tedavi ve ülke faktörler, başlangıçtaki ADAS-Cog kovaryanttır. Pozitif

değişiklikler klinik düzelmeyi göstermektedir

9

Gösterilen ortalama verilerin uygunluğu için, van Elteren testi kullanılarak kategorisel analiz yapıldı

ITT: Tedavi Edilmesi Amaçlanmış Hastalar; RDO: Çalışmayı Bırakanlar Yeniden Değerlendirilmiştir; LOCF: İleriye Taşınan Son Gözlem n/a: Uygulanabilir Değil

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Rivastigmin hızla ve tamamen emilmektedir. Doruk plazma konsantrasyonlarına yaklaşık 1 saat içinde ulaşılabilmektedir. İlacın hedef-enzimleriyle girdiği etkileşimler nedeniyle biyoyararlanım oranındaki artış, doz artışına bakılarak beklenenin yaklaşık 1.5 katıdır. 3 mg doz ardından mutlak biyoyararlanım %36±%13’tür. Yemek ile birlikte alım, emilimi (tmx) yaklaşık 90 dakika geciktirir. Cmax’ı azaltır ve AUC’u %30 oranında artırır. Rivastigmin oral çözeltinin yiyecek ile alımı; tmax’ı 74 dakika; Cmax’ı %43 azaltır ve AUC’u %9 oranında artırır.

Dağılım:

Rivastigminin plazma proteinlerine bağlanma oranı %40’dır. Kan beyin engelini kolayca geçer ve dağılım hacmi 1,8-2,7 L/kg’dir.

Biyotransformasyon:

Rivastigmin hızla ve ileri düzeyde esas olarak kolinesteraz aracılıyla hidrolize olur ve dekarbamile metabolitine metabolize edilir. (plazma yarılanma ömrü 1 saattir). Bu metabolit in vitro olarak, minimal asetil kolinesteraz inhibisyonunu gösterir (<%10). İn vitro çalışmalar ve hayvan deneylerinden elde edilen kanıtlara göre, majör sitokrom P450 enzimleri rivastigmin metabolizasyonunda minimum rol oynar. Rivastigminin total plazma klirensi 0,2 mg intravenöz doz ardından 130 L/saat, 2,7 mg intravenöz doz ardından 70 L/kg’dır.

Eliminasyon:

Hızlı metabolizasyon nedeniyle idrarda değişmemiş rivastigmin bulunmaz. Metabolitlerin temel atılım yolu renaldir. C14 rivastigmin uygulaması ardından, renal eliminasyonun hızlı olduğu (%90’ı 24 saat içinde) görülmüştür. Uygulanan dozun %1’inden azı dışkı ile atılır. Alzheimer hastalarında, rivastigmin ve dekarbamile metabolitinin birikimi olmamaktadır. Yaşlılar:

Rivastigminin biyoyararlanımı yaşlılarda, sağlıklı gençlere göre daha fazla olmasına karşın, 50-92 yaş arasındaki Alzheimer’lı hastalarda biyoyararlanımda yaşa göre bir değişiklik görülmemiştir.

Hepatik yetmezlik:

Rivastigminin, orta dereceli hepatik yetmezlikli hastalarda, sağlıklı gönüllülere göre, Cmax yaklaşık %60 ve AUC değerleri iki kattan daha yüksektir. Renal Yetmezlik:

Sağlıklı deneklerle kıyaslandığında, orta dereceli renal yetmezlikli hastalarda rivastigminin Cmax ve AUC değerleri iki kattan daha fazladır. Bununla birlikte ileri düzeyde yetmezlikli hastalarda rivastigminin Cmax ve AUC değerlerinde bir farklılık yoktur.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum: Herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

5.3.   Klinik öncesi güvenilirlik verileri

Tekrarlanan - doz toksisite

Sıçan, fare ve köpeklerde tekrarlayan doz toksisite çalışmaları, sadece artmış farmakolojik etki göstermektedir. Hedef organ toksisitesi gözlenmemiştir. Kullanılan hayvan modellerinin duyarlılığına bağlı olarak hayvan çalışmaları sonucunda, insanlar için güvenlik sınırları belirlenememiştir. Üreme toksisitesi

Hayvanlarda, rivastigmin plasentayı geçmekte ve anne sütüne geçmektedir. Hamile tavşan ve

sıçanlarda, teratojenik potansiyel bulunmamıştır.

Mutajenisite

In vitro ve in vivo çalışmalar, rivastigminin mutajenik olmadığını göstermektedir. İnsan periferik lenfositlerinde kromozomal aberasyon testinde normal dozun 104 katı dozda pozitif bulunmuştur. In vivo mikronükleus testi negatif bulunmuştur. Karsinojenisite

Sıçan ve farelerde maksimum tolere edilen dozda karsinojenisite bulgusuna rastlanmamıştır. Vücut yüzey alanına göre normalize edildiğinde, rivastigmin ve metabolitleri, maksimum önerilen insan dozuna eşdeğer olsa da hayvanlarda ulaşılan dozun 6 katıdır.