5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Nazal dekonjestanlar ATC kodu: R05CA10

Etki Mekanizması: Psödoefedrin, direkt ve indirekt sempatomimetik aktiviteye sahiptir ve etkili bir üst solunum yolları dekonjestanıdır. Psödoefedrin, sistolik kan basıncının yükseltilmesinde ve taşikardi yaratılmasında efedrinden önemli oranda daha az etkilidir ve merkezi sinir sisteminin uyarılmasında da etkisi daha düşüktür.

Guaifenesin, ekspektoran bir etkiye sahiptir. Bu etkinin bronşiyal salgının hacmini ve su muhtevasını arttırarak salya vistozitesini azaltmak ve böylece salyanın ekspektorasyonunu sağlamak olduğu düşünülmektedir. Psödoefedrin, 4 saat süren dekonjestan etkisine 30 dakika içinde ulaşır. Guaifenesin ekspektoran etkisini 24 saat içerisinde gösterir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Psödoefedrin, oral alımı takiben bağırsaklardan absorbe olur. Sağlıklı yetişkin gönüllülerde, 60mg psödoefedrinin verilmesi yaklaşık 1.5 saat sonra (T) yaklaşık 180 ng/ml'lik bir doruk plazma konsantrasyonu (C) yaratmıştır.

Psödoefedrin, dolaylı olarak etki eden sempatomimetik bir amin olup epimeri olan efedrine göre daha az doğrudan adrenerjik etkiye sahiptir. S(+)-psödoefedrin doğal olarak meydana gelen ve klinik uygulamalarda kullanılan izomerdir.

Guaifenesin, Sağlıklı yetişkin gönüllülerde 600 mg guaifenesin uygulaması sonrasında, Cyaklaşık 1.4 mcg/ml olmuş ve Tilacın uygulanmasından yaklaşık 15 dakika sonra gerçekleşmiştir. Guaifenesinin plazma yarı ömrü yaklaşık 1 saat olmuş ve 8 saat sonra kanda tespit edilememiştir.

Dağılım:

Psödoefedrinin görünen dağılım hacmi (V/F) yaklaşık 2.8 l/kg'dır. Guaifenesinin insanlarda dağılımı ile ilgili bilgi mevcut değildir.

Biyotransformasyon:

Psödoefedrin karaciğerde N-demetilasyon yoluyla aktif bir metabolit olan norpsödoefedrine kısmen metabolize olmaktadır. Guaifenesin hem oksidasyon, hem de demetilasyona uğrar. Sağlıklı yetişkin gönüllülerde, 60mg psödoefedrinin verilmesi yaklaşık 2 saat sonra (T) yaklaşık 180 ng/ml'lik bir pik plazma konsantrasyonu (C) yaratmıştır. Plazma yarılanma ömrü yaklaşık 5.5 saattir (idrar pH'ı 5.0 ile 7.0 arasında kalır). Psödoefedrinin plazma

yarılanma ömrü idrarın asitleşmesiyle önemli ölçüde azalır ve alkalinizasyon ile artar. Sağlıklı yetişkin gönüllülerde 600 mg guaifenesin verildikten sonra Cyaklaşık 1.4 µg/ml, Tise ilacın verilmesinden itibaren 15 dakikadır. Guaifenesinin plazma yarılanma ömrü yaklaşık 1 saattir ve 8 saat sonra kanda görülmez.

Psödoefedrin 60 mg'ın, nazal hava akımı ile ölçüldüğünde, soğuk algınlığı ve riniti olan hastalardaki ve normal deneklerdeki histamin uygulaması sonrasında ve alerjik riniti olan hastalarda etkili bir nazal dekonjestan olduğu gösterilmiştir.

Guaifenesinin hem oksidasyona hem de demetilasyona maruz kaldığı görülmektedir.

Eliminasyon:

Psödoefedrin ve metaboliti idrar ile atılır, dozun %55 ile 75'i herhangi bir değişikliğe uğramadan atılır. İdrar asitlendiğinde psödoefedrinin idrar ile dışarı atılma hızı artar. Bunun tersine idrar pH'ı arttıkça idrar ile dışarı atılma hızı azalır.

Psödoefedrin, zayıf bir baz olarak, böbrek yoluyla atılım oranı üriner pH'a bağlıdır. Düşük üriner pH'da, tübüler reabsorpsiyon minimal olup idrar akış hızı ilacın klirensini etkilemeyecektir. Yüksek pH'da (>7.0), psödoefedrin büyük oranda renal tübülde yeniden absorbe olacak ve renal klirens idrar akış hızına bağlı olacaktır. Guaifenesin idrar ile atılmaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Değişen derecelerde renal yetmezliği olan hastalara 60 mg psödoefedrin + 8 mg akrivastin uygulanmasını takiben, sağlıklı gönüllülerdeki ile karşılaştırıldığında orta şiddette renal yetmezliği olan hastalarda psödoefedrin için C1.5 kat daha fazla çıkmıştır. Trenal yetmezlikten etkilenmemiştir. Sağlıklı gönüllülerdeki ile karşılaştırıldığında t, hafif-şiddetli renal yetmezliği olan hastalarda sırasıyla 3-12 kat artmıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Hepatik yetmezliği olan hastalarda psödoefedrin/guaifenesin ile yapılmış hiçbir spesifik çalışma yoktur.

Yaşlı hastalarda:

Yaşlı hastalarda 60 mg psödoefedrin + 8 mg akrivastin uygulanmasını takiben psödoefedrin için görülen tsağlıklı gönüllülerdekinin 1.4 katı olmuştur. Görünen Cl/F sağlıklı gönüllülerdekinin 0.8 katı olmuştur ve V/F değişmemiştir. Psödoefedrin/guaifenesin tablet ile yaşlılarda yapılmış spesifik bir çalışma yoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Mutajenite: Bakteri ve memelilere yapılan in vivo ve in vitro tahlillerinde psödoefedrinin genotoksik olmadığı saptanmıştır.

Karsinojenite: Psödoefedrinin karsinojenik potansiyeli olup olmadığı hakkında yeterli bilgi yoktur.

Teratojenite: Psödoefedrin, sıçanlarda 432 mg/kg/gün oral doza veya tavşanlarda 200 mg/kg/gün oral doza kadar teratojenik etki göstermemiştir.