4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Romatoid artrit

RINVOQ, erişkinlerde orta veya şiddetli aktif romatoid artritte bir veya daha fazla TNF blokeri kullanımına yetersiz cevap olması veya intolerans olması durumunda endikedir.

Diğer JAK inhibitörleri, biyolojik hastalık modifiye edici antiromatizmal ilaçlar (DMARD'lar), azatioprin ve siklosporin gibi potent immunsüpresiflerle birlikte kullanılması uygun değildir.

Psöriatik artrit

RINVOQ, erişkinlerde aktif psöriatik artrit tedavisinde bir veya daha fazla TNF blokeri kullanımına yetersiz cevap olması veya intolerans olması durumunda endikedir.

Diğer JAK inhibitörleri, biyolojik DMARD'lar, azatioprin ve siklosporin gibi potent immunsüpresiflerle birlikte kullanılması uygun değildir.

Aksiyal spondiloartrit

Radyografik olmayan aksiyal spondiloartrit (nr-axSpA)

RINVOQ, bir veya daha fazla TNF blokeri kullanımına yeterli cevap alınamayan veya intoleransı olan, objektif enflamasyon bulgularına sahip erişkin hastalarda aktif radyografik olmayan aksiyal spondiloartritin tedavisinde endikedir.

Diğer JAK inhibitörleri, biyolojik DMARD'lar, azatioprin ve siklosporin gibi potent immunsüpresiflerle birlikte kullanılması uygun değildir.

Ankilozan spondilit (AS, radyografik aksiyal spondiloartrit)

RINVOQ, bir veya daha fazla TNF blokeri kullanımına yeterli cevap alınamayan veya intoleransı olan aktif ankilozan spondilitli erişkin hastaların tedavisinde endikedir.

Diğer JAK inhibitörleri, biyolojik DMARD'lar, azatioprin ve siklosporin gibi potent immunsüpresiflerle birlikte kullanılması uygun değildir.

Atopik dermatit

RINVOQ, diğer sistemik tedavilere yeterli yanıt alınamayan ya da diğer sistemik tedavilerin kontraendike olduğu orta/şiddetli atopik dermatit tedavisinde endikedir.

Diğer JAK inhibitörleri, biyolojik immunomodülatörler veya diğer immunsüpresifler ile birlikte kullanılması uygun değildir.

Ülseratif kolit

RINVOQ, konvansiyonel tedaviye ve bir biyolojik ajana yetersiz yanıt veren, yanıtın kaybedildiği veya intolerans gösteren orta ila şiddetli aktif ülseratif koliti bulunan erişkin hastaların tedavisinde endikedir.

Diğer JAK inhibitörleri, ülseratif kolit için kullanılan biyolojik terapiler veya azatioprin ve siklosporin gibi potent immunsüpresifler ile birlikte kullanılması uygun değildir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Upadasitinib tedavisi, upadasitinibin endike olduğu durumların tanı ve tedavisinde deneyimli hekimler tarafından başlatılmalı ve denetlenmelidir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Romatoid artrit, psöriyatik artrit, aksiyal spondiloartrit

Önerilen upadasitinib dozu günde bir kez 15 mg'dır.

16 haftalık tedaviden sonra klinik yanıt elde edilemeyen ankilozan spondilitli aksiyal spondiloartrit hastalarda tedavinin sonlandırılması düşünülmelidir. Başlangıçta tedaviye kısmi yanıt veren bazı hastalarda, 16 haftadan sonra tedaviye devam edilmesi durumunda sonradan iyileşme görülebilir.

Atopik dermatit

Yetişkinler

Tavsiye edilen upadasitinib dozu, hastanın bireysel durumuna göre günde bir kez 15 mg (1 adet 15 mg tablet) veya 30 mg (2 adet 15 mg tablet)'dır.

Venöz tromboembolizm (VTE), majör advers kardiyovasküler olay (MAKO) ve malignite riski daha yüksek olan hastalarda kullanılması isteniyorsa mümkün olan en düşük doz (15 mg) dikkatli kullanılmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Upadasitinib, yalnızca aşağıdaki hastalarda uygun tedavi alternatifleri bulunmuyorsa kullanılmalıdır:

65 yaş ve üzeri;

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer tıbbi ürünlerin upadasitinib farmakokinetiğini etkileme potansiyeli

Upadasitinib, temel olarak CYP3A4 aracılığıyla metabolize edilir. Bu nedenle, upadasitinib plazma maruziyetleri, CYP3A4'ü güçlü bir şekilde inhibe eden veya indükleyen tıbbi ürünlerden etkilenebilir.

CYP3A4 inhibitörleri ile eşzamanlı kullanım

Upadasitinib maruziyeti, güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle (ketokonazol, itrakonazol,

posakonazol, vorikonazol, klaritromisin ve greyfurt gibi) birlikte uygulandığında artar. Bir

klinik çalışmada, upadasitinibin ketokonazolle birlikte uygulanması, upadasitinib için Cve EAA (eğri altındaki alan) düzeylerinde sırasıyla %70 ve %75 artışa neden olmuştur. Güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile kronik tedavi uygulanan hastalarda günde bir kez 15 mg upadasitinib dikkatle kullanılmalıdır. Güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile kronik tedavi uygulanan atopik dermatitli hastalarda günde bir kez 30 mg upadasitinib önerilmemektedir. Güçlü CYP3A4 inhibitörleri kullanmakta olan ülseratif kolitli hastalarda önerilen indüksiyon dozu günde bir kez 30 mg (16 haftaya kadar) ve önerilen idame dozu ise günde bir kez 15 mg'dır (bkz. Bölüm 4.2). Uzun süreli olarak kullanıldığında güçlü CYP3A4 inhibitör tedavilerine alternatif düşünülmelidir. Upadasitinib ile tedavi sırasında greyfurt içeren yiyecek veya içeceklerden kaçınılmalıdır.

CYP3A4 indükleyicileri ile eşzamanlı kullanım

Upadasitinib maruziyeti, upadasitinibin terapötik etkisinin azalmasına yol açabilecek güçlü CYP3A4 indükleyicileri (rifampin ve fenitoin gibi) ile birlikte uygulandığında azalır. Bir klinik çalışmada, çoklu rifampisin (güçlü CYP3A indükleyicisi) dozlarının uygulanmasından sonra, birlikte upadasitinib uygulanması, upadasitinib için belirlenen Cve EAA düzeylerinde sırasıyla yaklaşık %50 ve %60 düşüşe neden olmuştur. Upadasitinib güçlü CYP3A4 indükleyicileri ile birlikte uygulandığında hastalar, hastalık aktivitesindeki değişiklikler açısından izlenmelidir.

Metotreksat ve pH modifiye edici tıbbi ürünlerin (örn., antasitler veya proton pompası

inhibitörleri) upadasitinib plazma maruziyetleri üzerinde bir etkisi yoktur.

Upadasitinibin diğer tıbbi ürünlerin farmakokinetiğini etkileme potansiyeli

Sağlıklı bireylere günde bir kez uygulanan upadasitinib 30 mg veya 45 mg çoklu dozunun, midazolam (CYP3A için hassas substrat) plazma maruziyetleri üzerinde sınırlı bir etki göstermiştir (midazolam EAA ve C'ta % 24-26 azalma) ve bu, günde bir kez verilen 30 mg veya 45 mg upadasitinibin CYP3A üzerinde zayıf bir indüksiyon etkisinin olabileceğini göstermektedir. Bir klinik çalışmada rosuvastatin ve atorvastatinin EAA değerleri sırasıyla %33 ve %23 azalmıştır ve sağlıklı bireylere günde bir kez uygulanan çoklu upadasitinib 30 mg dozlarını takiben rosuvastatinin Cdüzeyi %23 azalmıştır. Upadasitinib, atorvastatinin Cdüzeyi ya da orto-hidroksi atorvastatinin (atorvastatin için majör aktif metabolit) plazma maruziyeti üzerinde önemli bir etki göstermemiştir. Sağlıklı bireylerde günde bir kez 45 mg şeklinde verilen upadasitinib çoklu doz uygulaması dekstrometorfanın (hassas CYP2D6 substratı) EAA ve Cdeğerlerinde sırasıyla %30 ve %35 oranında sınırlı bir artışa yol açmış olup bu durum günde bir kez 45 mg upadasitinibin CYP2D6 üzerinde zayıf bir inhibitör etkisi olabileceğine işaret etmektedir. Upadasitinib ile birlikte kullanıldığında CYP3A substratları, CYP2D6 substratları, rosuvastatin veya atorvastatin için doz ayarlaması önerilmemektedir.

Upadasitinibin; etinilestradiol, levonorgestrel, metotreksat ya da CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 veya CYP2C19 aracılığıyla metabolizma için substrat olan tıbbi ürünlerin plazma maruziyetleri üzerinde anlamlı herhangi bir etkisi bulunmamaktadır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye:

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar /Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Üreme potansiyeli olan kadınlara, tedavi sırasında ve upadasitinibin son dozunu takip eden 4 hafta boyunca etkili bir kontrasepsiyon kullanılması gerektiği tavsiye edilmelidir. Kız çocukları ve/veya ebeveynleri/bakımını üstenen kişiler, upadasitinib kullanırken hastada menarş meydana geldikten sonra tedaviyi uygulayan hekimle iletişime geçmeleri gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir.

Gebelik dönemi

Upadasitinibin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veri mevcut değildir ya da sınırlı veri mevcuttur. Hayvanlardaki çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Upadasitinibin sıçanlar ve tavşanlardaki in utero maruziyetinde, sıçan fetüslarının kemiklerinde ve tavşan fetüslarının kalbinde teratojenik etkisi olmuştur.

Gebelik sırasında upadasitinib kullanılması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Upadasitinib tedavisi uygulanan bir hastanın gebe kalması durumunda, ebeveynler fetüsun maruz kalabileceği potansiyel risk hakkında bilgilendirilmelidir.

Laktasyon dönemi

Upadasitinib/metabolitlerinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlarda elde edilen farmakodinamik/toksikolojik veriler upadasitinibin süte geçtiğini göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Yenidoğanlar/infantlar için risk göz ardı edilemez.

Emzirme döneminde upadasitinib kullanılmamalıdır. Çocuk için emzirmenin yararı ve kadın için tedavinin yararı göz önünde bulundurularak, emzirmenin kesilmesi veya upadasitinib tedavisinin kesilmesi yönünde karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Upadasitinibin insan doğurganlığı üzerindeki etkisi değerlendirilmemiştir. Hayvan çalışmaları

fertilite ile ilgili etkiler göstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Upadasitinibin araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde etkisi yoktur veya ihmal edilebilir

bir etkiye sahiptir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Plasebo kontrollü romatoid artrit, psöriyatik artrit ve aksiyal spondiloartrit klinik çalışmalarında, 15 mg upadasitinib ile en yaygın olarak bildirilen advers reaksiyonlar (belirtilen endikasyonlar arasında en yüksek orana sahip endikasyonlardan en az birinde hastaların ≥%2'si) üst solunum yolu enfeksiyonları (%19,5), kan kreatin fosfokinaz (CPK) artışı (%8,6), alanin transaminaz artışı (%4,3), bronşit (%3,9), bulantı (%3,5), nötropeni (%2,8), öksürük (%2,2), aspartat transaminaz artışı (%2,2) ve hiperkolesterolemi (%2,2) olmuştur.

Plasebo kontrollü atopik dermatit klinik çalışmalarında, 15 mg veya 30 mg upadasitinib ile en yaygın olarak (hastaların ≥%2'sinde) bildirilen advers reaksiyonlar üst solunum yolu enfeksiyonu (%25,4), akne (%15,1), herpes simpleks (%8,4), baş ağrısı (%6,3), CPK düzeyinde

artış (%5,5), öksürük (%3,2), folikülit (%3,2), abdominal ağrı (%2,9), bulantı (%2,7), nötropeni

(%2,3), yüksek ateş (%2,1) ve influenza (%2,1) olmuştur.

En yaygın ciddi advers reaksiyonlar, ciddi enfeksiyonlardır (bkz. Bölüm 4.4).

Upadasitinibin uzun süreli tedaviyle gözlemlenen güvenlilik profili, genel olarak tüm endikasyonlar genelinde plasebo kontrollü dönemde görülen güvenlilik profiliyle benzer bulunmuştur.

Ülseratif kolit hastalarında plasebo kontrollü, indüksiyon ve idame tedavilerinin araştırıldığı klinik çalışmalarda, 45 mg, 30 mg veya 15 mg upadasitinib ile en yaygın olarak (hastaların ≥

%3'ünde) bildirilen advers reaksiyonlar üst solunum yolu enfeksiyonu (%19,9), kan CPK

düzeyinde artış (%7,6), akne (%6,3), nötropeni (%6), döküntü (%5,2), herpes zoster (%4,4),

hiperkolesterolemi (%4), folikülit (%3,6), herpes simpleks (%3,2) ve influenza (%3,2)

olmuştur.

Advers reaksiyonların tablosal özeti

Aşağıda listelenen advers reaksiyonlar, klinik çalışmalardan elde edilen deneyime dayanmaktadır. Aşağıda listelenen advers reaksiyonların sıklığı şu düzen kullanılarak tanımlanmaktadır: Çok yaygın: (≥1/10); yaygın: (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan: (≥1/ 1000 ila <1/100); seyrek: (≥1/10000 ila <1/1000) ve çok seyrek: (<1/10000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Tablo 3'te verilen sıklıklar, romatizmal hastalık (15 mg), atopik dermatit (15 mg ve 30 mg) veya ülseratif kolit (15 mg, 30 mg ve 45 mg) ile ilgili klinik çalışmalarda upadasitinib ile bildirilen advers reaksiyon oranlarının daha yüksek olanlarına dayanmaktadır. Endikasyonlar arasında sıklık bakımından dikkate değer farklılıkların gözlemlendiği durumlar, tablonun altında yer alan dipnotlarda sunulmuştur.

Tablo 3: Advers reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Üst solunum yolu enfeksiyonları (URTI)	Bronşit Herpes zoster Herpes simpleks Folikülit İnfluenza İdrar yolu enfeksiyonu	Pnömoni Oral kandidiyazis Divertikülit Sepsis
(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu, kötü huylu ve belirlenmemiş neoplazmalar		Melanom dışı cilt kanseri
Bağışıklık sistemi hastalıkları		Ürtiker	Ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları
Kan ve lenf sistemi hastalıkları		Anemi Nötropeni Lenfopeni
Metabolizma ve beslenme hastalıkları		Hiperkolesterolemi Hiperlipidemi	Hipertrigliseridemi

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar		Öksürük
Gastrointestinal hastalıklar		Karın ağrısı Mide bulantısı
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Akne	Döküntü
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar		Yorgunluk Yüksek ateş
Araştırmalar		Kan CPK artması ALT yükselmesi AST yükselmesi Kilo artışı
Sinir sistemi hastalıkları		Baş ağrısı

Seçilen advers reaksiyonların tanımı

Romatoid artrit

Enfeksiyonlar

Arka planı DMARD'lar olan plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, 12/14 hafta boyunca enfeksiyon sıklığı, plasebo grubunda %20,9 iken upadasitinib 15 mg grubunda %27,4 idi. Metotreksat (MTX) kontrollü çalışmalarda, 12/14 hafta boyunca enfeksiyon sıklığı MTX grubunda %24, upadasitinib 15 mg monoterapi grubunda ise %19,5 idi. Beş Faz 3 klinik çalışmanın tamamında (2630 hasta) upadasitinib 15 mg grubu için uzun süreli genel enfeksiyon oranı, 100 hasta-yılı başına 93,7 olaydır.

Arka planı DMARD'lar olan plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, 12/14 hafta boyunca ciddi enfeksiyon sıklığı plasebo grubunda %0,6 iken upadasitinib 15 mg grubunda %1,2 idi. MTX kontrollü çalışmalarda, 12/14 hafta boyunca ciddi enfeksiyon sıklığı MTX grubunda %0,4, upadasitinib 15 mg monoterapi grubunda ise %0,6 idi. Beş Faz 3 klinik çalışmanın tamamında upadasitinib 15 mg grubu için uzun süreli genel ciddi enfeksiyon oranı, 100 hasta-yılı başına 3,8 olay olmuştur. En yaygın ciddi enfeksiyon pnömoni idi. Ciddi enfeksiyonların oranı uzun süreli maruz kalma ile sabit kalmıştır.

Fırsatçı enfeksiyonlar (tüberküloz hariç)

Arka planı DMARD'lar olan plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, 12/14 hafta boyunca fırsatçı enfeksiyonların sıklığı, plasebo grubunda %0,3 iken upadasitinib 15 mg grubunda %0,5 idi. MTX kontrollü çalışmalarda, upadasitinib 15 mg monoterapi grubunda 12/14 hafta boyunca fırsatçı enfeksiyon görülmemiş, MTX grubunda ise %0,2 oranında görülmüştür. Beş Faz 3 klinik çalışmanın tamamında upadasitinib 15 mg grubu için uzun süreli genel fırsatçı enfeksiyon oranı, 100 hasta-yılı başına 0,6 olaydır.

Beş Faz 3 klinik çalışması boyunca upadasitinib 15 mg grubu için uzun süreli herpes zoster oranı, 100 hasta-yılı başına 3,7 olay olmuştur. Herpes zoster olaylarının çoğu tek bir dermatom içermiştir ve ciddi olarak değerlendirilmemiştir.

Karaciğer transaminaz yükselmeleri

Arka planı DMARD'lar olan plasebo kontrollü çalışmalarda, 12/14 haftaya kadar en az bir ölçümde alanin transaminaz (ALT) ve aspartat transaminaz (AST) yükselmelerinin ≥ 3 x normal üst sınırı (ULN), sırasıyla plasebo ile tedavi edilen hastaların %1,5 ve %0,7'sinde gözlenirken, upadasitinib 15 mg ile tedavi edilen hastaların %2,1 ve %1,5'inde gözlenmiştir. Hepatik transaminaz yükselme vakalarının çoğu asemptomatik ve geçicidir.

MTX kontrollü çalışmalarda, 12/14 haftaya kadar en az bir ölçümde ALT ve AST yükselmeleri

≥ 3 x ULN, sırasıyla MTX ile tedavi edilen hastaların %1,9 ve %0,9'unda, upadasitinib 15 mg ile tedavi edilen hastaların %0,8 ve %0,4'ünde gözlemlenmiştir.

ALT/AST'de yükselme paterni ve insidansı, uzun süreli uzatma çalışmaları da dahil olmak üzere zaman içerisinde sabit kalmıştır.

Lipid yükselmeleri

Upadasitinib 15 mg tedavisi; total kolesterol, trigliseritler, LDL kolesterol ve HDL kolesterol dahil olmak üzere lipid parametrelerinde artışlarla ilişkilendirilmiştir. LDL/HDL oranında herhangi bir değişiklik yoktur. Yükselmeler tedavinin 2. haftası ila 4. haftası arasında gözlenmiştir ve uzun süreli tedavi ile sabit kalmıştır. Kontrollü çalışmalarda başlangıç değerleri belirtilen sınırların altında olan hastalar arasında, 12/14 hafta boyunca en az bir kez belirtilen sınırların üstüne çıktığı gözlemlenen hastaların sıklığı aşağıda belirtilmektedir (izole yüksek değer saptanan hastalar dahil):

Toplam kolesterol ≥ 5,17 mmol/L (200 mg/dL): Upadasitinib 15 mg ve plasebo gruplarında sırasıyla %62'ye karşı %31

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Upadasitinib, klinik çalışmalarda günde bir kez 60 mg uzatılmış salımlı ile günlük EAA'ye eşdeğer dozlara kadar uygulanmıştır. Advers reaksiyonlar, daha düşük dozlarda görülenlerle karşılaştırılabilirdir ve hiçbir spesifik toksisite tespit edilmemiştir. Sistemik dolaşımdaki upadasitinibin yaklaşık %90'ı 24 saatlik doz uygulama süresi içerisinde (klinik çalışmalarda değerlendirilen doz aralığında) atılmaktadır. Doz aşımı durumunda, hastanın advers

reaksiyonların belirtileri ve semptomları açısından izlenmesi tavsiye edilmektedir. Advers reaksiyonlar gelişen hastalar, uygun tedaviyi almalıdır.