5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Psikostimülanlar, santral etkili sempatomimetikler ATC kodu: N06BA04

Etki mekanizması: RİTALİN LA motor aktivitelerden çok mental aktiviteler üzerinde etkili

olan hafif bir MSS uyarıcısıdır. İnsanlardaki etki biçimi tam olarak anlaşılamamıştır, ancak uyarıcı etkilerinin dopamin salıverilmesini tetiklemeden striatumda dopamin geri alımının inhibisyonuna bağlı olduğu düşünülmektedir.

RİTALİN LA'in çocuklardaki mental ve davranış üzerine etki mekanizması açıklığa kavuşmamış olduğu gibi bu etkilerin merkezi sinir sistemi ilintili etkilerine işaret eden bir kanıt da saptanmamıştır.

Ritalin d-metilfenidat ve l-metilfenidatın 1:1 rasemik karışımıdır. l-enantiyomerinin farmakolojik olarak inaktif olduğu düşünülmektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Günde iki kez verilen Ritalin tabletlerine kıyasla günde bir kez verilen Riatlin LA kapsül için doruk ve dip plazma metilfenidat konsantrasyonları arasındaki dalgalanmalar daha küçüktür.

Dağılım:

Kanda metilfenidat ve metabolitleri plazmada (%57) ve eritrositlerde (%43) dağılır. Metilfenidat ve metabolitlerinin plazma proteinlerine bağlanma oranı düşüktür (%10-33). Dağılım hacmi d-MPH için 2,65±1,11 L/kg ve l-MPH için 1,80±0,91 L/kg bulunmuştur.

Gıdaların Etkileri:

Ritalin LA, gıdalarla birlikte veya gıdalar olmadan uygulanabilir. Yağ yönünden zengin bir kahvaltı ya da elma püresi ile alınan Ritalin LA ile aç karnına alınan Ritalin LA'nın biyoyararlanımı arasında herhangi bir farklılık görülmemiştir. Gıda bulunmadığında doz yığılması olduğunun kanıtı bulunmamaktadır.

Kapsülü yutamayan hastalarda, kapsül içeriği yumuşak gıdaların (örneğin elma püresi gibi) üzerine serpilerek uygulanabilir.

Biyotransformasyon:

Metilfenidatın karboksilesteraz CES1A1 aracılığıyla biyotransformasyonu hızlı ve kapsamlıdır. α-fenil-2-piperidil asetik asidin (ritalinik asit) (PPAA) doruk konsantrasyonlarına metilfenidat uygulandıktan yaklaşık 2 saat sonra ulaşılır ve değişmemiş maddenin değerleri ile karşılaştırıldığında 30-50 kat daha yüksektir. PPAA'nın yarılanma ömrü, metilfenidatın yarılanma ömründen kabaca iki kat daha uzundur ve ortalama sistemik klirens 0,17 litre/saat/kg'dır. Hidroksillenmiş metabolitlerin (örn. hidroksimetilfenidat ve hidroksiritalinik asit) sadece küçük miktarları tespit edilebilir düzeylerdedir. Terapötik etkinliğinin esas olarak ana maddeye bağlı olduğu izlenimi mevcuttur.

Eliminasyon:

Metilfenidat plazmadan ortalama 2 saatlik bir yarılanma ömür ile elimine edilir. Sistemik klirens d-MPH için 0,4±0,12 L/saat/kg ve l-MPH için 0,73±0,28 L/saat/kg'dır. 48-96 saat içinde uygulanan dozun %78-97'si idrara ve %1-3'ü feçese metabolitler formunda atılır. Değişikliğe uğramamış metilfenidat ancak küçük miktarlarda (<% 1) idrarda görülür. Dozun çoğunluğu, idrara PPAA şeklinde atılır (%60-86).

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Yaklaşık 40 nmol/litre (11 ng/ml) olan doruk plazma konsantrasyonlarına, 0,3 mg/kg uygulandıktan ortalama yaklaşık 1-2 saat sonra ulaşılır. Bununla birlikte doruk plazma konsantrasyonları hastalar arasında büyük farklılık göstermektedir. Konsantrasyon-zaman eğrisi altındaki alan (EAA) ve doruk plazma konsantrasyonu (C) dozla orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Metilfenidatın hiperaktif çocuklarda ve sağlıklı erişkin gönüllülerde farmakokinetik davranışları arasında görünür fark yoktur.

Normal böbrek fonksiyonuna sahip hastalardan elde edilen eliminasyon verileri, değişikliğe uğramamış metilfenidatın böbrekle atılımımın, bozulmuş böbrek fonksiyonu varlığında hemen hemen hiç azalmayacağını düşündürmektedir. Diğer yandan PPAA'nın böbrekle atılması azalabilir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenisite

Sıçanlarda ve farelerde gerçekleştirilen yaşam boyu karsinojenisite çalışmalarında, yalnızca erkek farelerde olmak üzere malignan karaciğer tümörlerinin sayısında bir artış belirlenmiştir. Bu bulgunun insanlar açısından önemi bilinmemektedir.

Metilfenidat klinik dozun düşük katlarında, üreme performansı ya da fertiliteyi etkilememiştir.

Gebelik-embriyonal/fetal gelişim:

Metilfenidatın tavşanlarda teratojenik olabileceği düşünülmektedir. 200 mg/kg/gün dozda iki ayrı batında doğan yavrularda malrotasyonlu arka uzuvlarla birlikte spina bifida gözlenmiştir. Bu dozdaki maruziyet (EAA), 60 mg olarak belirlenmiş maksimum önerilen insan dozunda (MHRS) ekstrapolasyonla belirlenmiş maruziyetten yaklaşık 5,1 kat daha yüksektir. Spina bifidanın gözlenmediği, bir sonraki daha düşük dozdaki maruziyet, MRHD'de ekstrapolasyonla belirlenmiş maruziyetin 0,7 katı olmuştur. İkinci bir çalışma, maternal olarak toksik olarak değerlendirilen 300 mg/kg'lık yüksek bir dozla gerçekleştirilmiştir. Hayatta kalan, 12 batında doğan yavrularda (92 fetüs) spina bifida görülmemiştir. 300 mg/kg'daki maruziyet (EAA), MRHD'de ekstrapolasyonla belirlenmiş değerin 7,5 katıdır.

Genotoksisite çalışmalarında insanlar açısından özel bir riskin mevcut olduğu sonucu çıkarılamaz.

Jüvenil Hayvan Toksisite Verileri

Genç sıçanlar üzerinde yürütülen bir çalışmada metilfenidat, postnatal dönemin erken bir aşamasında (postnatal 7. gün) başlatılıp cinsel olgunlaşmaya kadar (postnatal 10. hafta) sürdürülecek şekilde, 9 hafta boyunca 100 mg/kg/gün dozlara kadar olmak üzere oral yoldan uygulanmıştır. Bu hayvanlar erişkinlikte (postnatal 13. ila 14. haftalar) test edildiklerinde, daha önce 50 mg/kg/gün (mg/m bazında MRHD'nin yaklaşık 6 katı) ya da daha yüksek bir dozla tedavi edilmiş erkekler ve dişilerde spontan lokomotor aktivitede azalma gözlenmiştir ve en yüksek doza (mg/m bazında MRHD'nin 12 katı) maruz bırakılmış dişilerde spesifik bir öğrenme görevinin ediniminin kusurlu olduğu görülmüştür. Sıçanlarda jüvenil nörodavranışsal gelişim için etkinin gözlenmediği düzey 5 mg/kg/gün'dür (mg/m bazında MRHD'nin yarısı). Sıçanlarda gözlenen uzun süreli davranışsal etkilerin klinik önemi bilinmemektedir.

Metilfenidat sıçanlarda teratojenik olarak değerlendirilmemiştir. Sıçanlarda maternal toksik dozlarda, fetal (örn. Yavruların tamamının kaybı) ve maternal toksisiteye rastlanmıştır.