4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Hemofili B (konjenital faktör IX eksikliği) hastalarında kanamanın tedavisi ve profilaksisinde endikedir.

RIXUBIS, tüm yaş gruplarındaki hastalarda endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, hemofili tedavisi alanında deneyimli bir hekimin gözetiminde uygulanmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavinin izlenmesi

Tedavi esnasında uygulanacak dozun ve tekrarlanan enjeksiyonların sıklığının belirlenmesi için uygun plazma faktör IX seviyelerinin tayin edilmesi önerilmektedir. Farklı hastaların faktör IX'a verdikleri yanıt yarılanma ömrü ve recovery değerlerinin (düzelme) farklı olması nedeniyle değişkenlik gösterebilir. Vücut ağırlığı düşük veya yüksek olan hastalarda, belirlenen dozda düzenlemeler yapılması gerekebilir. Özellikle majör cerrahi müdahalelerde, plazma faktör IX aktivite tayini ile yerine koyma tedavisinin tam takibi gerekmektedir.

İstenen plazma faktör IX seviyesinin elde edildiğinden emin olmak için, uygun bir faktör IX aktivite tayini kullanılarak değerlerin dikkatle izlenmesi tavsiye edilmektedir ve gerekli görülmesi halinde, dozda ve tekrarlanan infüzyonların sıklığında uygun düzenlemeler yapılmalıdır. Faktör IX aktivitesini belirlemek için aktive parsiyel tromboplastin zamanına (aPTT) dayanan tek aşamalı pıhtılaşma tayininde plazma faktör IX aktivitesi sonuçları kullanılan aPTT reaktifinin tipinden ve tayinde kullanılan referans standarttan anlamlı ölçüde etkilenebilmektedir. Bu durum, tayin yapan laboratuvarın ve/veya tayinde kullanılan reaktifin değiştirilmesi durumunda özellikle göz önünde bulundurulmalıdır.

Pozoloji:

Replasman tedavisinin dozu ve süresi, faktör IX eksikliğinin ciddiyetine, kanama yerine, büyüklüğüne, hastanın klinik durumuna, yaşına ve faktör IX'un recovery değeri ve yarılanma ömrü gibi farmakokinetik parametrelerine bağlıdır.

Uygulanan faktör IX dozu, faktör IX ürünleri için geçerli Dünya Sağlık Örgütü (WHO) standardına uygun olarak Uluslararası Ünite (IU) şeklinde ifade edilir. Plazmadaki faktör IX aktivitesi, yüzde olarak (normal insan plazmasına göre) ya da Uluslararası Ünite (plazmadaki faktör IX'a ilişkin Uluslararası Standarda göre) olarak ifade edilir.

Bir Uluslararası Ünite (IU) faktör IX aktivitesi, bir mL normal insan plazmasındaki faktör IX miktarına eşdeğerdir.

Yetişkin popülasyonu Kanadıkça tedavi

Gerekli faktör IX dozu için yapılan hesaplama, 1 kg vücut ağırlığı başına 1 Uluslararası Ünite (IU) faktör IX'un plazma faktör IX aktivitesini 0,9 IU/dL (aralık: 0,5 a€“ 1,4 IU/dL) ya da 12 yaş ve üzerindeki hastalarda normal aktivitenin %0,9'u oranında arttırdığı yönündeki ampirik bulguya dayanır (daha ayrıntılı bilgi için bkz. Bölüm 5.2).

Gereken doz aşağıdaki formül kullanılarak belirlenir: 12 yaş ve üzerindeki hastalar

Gerekli doz	=	vücut ağırlığı (kg)	x	istenen faktör IX artışı (%) veya	x	gözlenen düzelmenin resiprokali/ gözlenen düzelmenin karşılığı
				(IU/dL)		(dL/kg)

IU/kg başına 0,9 IU/dL recovery değeri elde etmek için, doz aşağıda belirtildiği şekilde hesaplanır:

Gerekli doz

=

vücut ağırlığı (kg)

x

istenen faktör IX artışı (%) veya (IU/dL)

x

1,1 dL/kg

Uygulanacak doz ve uygulama sıklığı, her hastanın kliniğine göre bireysel olarak belirlenmelidir.

Aşağıdaki hemorajik olayların varlığı durumunda, faktör IX aktivitesi, ilgili dönemde belirtilen plazma aktivite düzeyinin (normalin %'si veya IU/dl olarak) altına düşmemelidir. Kanama epizodları ve cerrahi girişimlerde uygulanacak dozun belirlenmesi için aşağıdaki tablo kullanılabilir:

Kanamanın derecesi / Cerrahi prosedür tipi	Gereken faktör IX düzeyi (%) veya (IU/dL)	Doz sıklığı (saat) / Tedavi süresi (gün)
Kanama Erken dönem hemartroz, kas içi kanama veya ağız içi kanama	20 a€“ 40	Uygulama her 24 saatte bir tekrarlanır. Ağrı ile kendini gösteren kanama epizodu düzelinceye kadar veya iyileşme görülünceye kadar en az 1 gün.
Daha yaygın hemartroz, kas içi kanama veya hematom	30 a€“ 60	Ağrı ve akut hareket kısıtlılığı düzelinceye kadar 3-4 gün veya daha uzun süreyle her 24 saatte bir tekrarlanan infüzyon.
Hayatı tehdit eden kanamalar	60 a€“ 100	Tehlike geçinceye kadar her 8 ila 24 saatte bir tekrarlanan infüzyon.
Cerrahi Minör: diş çekimi dahil	30 a€“ 60	İyileşme görülünceye kadar en az 1 gün, her 24 saatte bir.
Majör cerrahi	80 a€“ 100 (pre- ve postoperatif)	Yeterli yara iyileşmesi görülünceye kadar her 8-24 saatte bir tekrarlanan infüzyon, daha sonra faktör IX aktivitesini % 30 ile % 60 (IU/dl) seviyesinde korumak için en az 7 gün süreyle tedavi devamı.

Majör cerrahi veya hayatı tehdit eden kanama durumlarında replasman tedavisinin dikkatle izlenmesi özellikle önemlidir.

Profilaksi

Ağır hemofili B hastalarında kanamaya karşı uzun süreli profilaksi için, 12 yaş ve üzerindeki hastalarda olağan dozlar, 3-4 gün arayla vücut ağırlığı başına 40 - 60 IU faktör IX'dur. Bazı durumlarda, hastanın farmakokinetik özelliklerine, yaşına, kanama fenotipine ve fiziksel aktiviteye bağlı olarak doz aralığının azaltılması ya da uygulanan dozun artırılması gerekebilir.

Uygulama şekli:

İntravenöz kullanım.

Ürünün hastanın kendisi ya da sağlık personeli olmayan bir kişi tarafından uygulanması için uygun eğitimin alınması gerekmektedir. Uygulama hızı dakikada 10 mL'yi geçmeyecek şekilde hastanın rahat edeceği bir hızda olmalıdır.

Sulandırmadan sonra elde edilen çözelti berrak ve renksizdir, yabancı partiküller içermez ve pH değeri 6,8 ile 7,2 arasındadır. Ozmolalitesi 240 m osmol/kg'dan daha yüksektir.

Uygulama öncesi tıbbi ürünün sulandırılmasına ilişkin talimatlar için bkz. Bölüm 6.6. Bu ürünle yalnızca plastik luer-lock enjektörler kullanılmalıdır.

Devamlı infüzyon

RIXUBIS'i sürekli infüzyon şeklinde uygulamayınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Yeterli veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Pozoloji, yetişkinlerde ve 12-17 yaş arasındaki pediatrik popülasyonda aynıdır.

12 yaşından küçük pediyatrik hastalar için; Kanadıkça tedavi:

Gereken faktör IX dozu için yapılan hesaplama, 1 kg vücut ağırlığı başına 1 Uluslararası Ünite (IU) faktör IX'un plazma faktör IX aktivitesini 0,7 IU/dL (aralık: 0,31 - 1,0 IU/dL) ya da 12 yaşından küçük hastalarda normal aktivitenin %0,7'si oranında arttırdığı yönündeki ampirik bulguya dayanır (daha ayrıntılı bilgi için bkz. Bölüm 5.2).

Gerekli doz aşağıdaki formül kullanılarak belirlenir:

12 yaşından küçük hastalar:

Gerekli doz	=	vücut ağırlığı (kg)	x	istenen faktör IX artışı (%) veya	x	gözlenen düzelmenin resiprokali/ gözlenen düzelmenin karşılığı
				(IU/dL)		(dL/kg)

IU/kg başına 0,7 IU/dL recovery değeri elde etmek için, doz aşağıda belirtildiği şekilde hesaplanır:

Gerekli doz

=

vücut ağırlığı (kg)

x

istenen faktör IX artışı (%) veya (IU/dL)

x

1,4 dL/kg

Kanama epizodları ve cerrahi girişimlerde uygulanacak dozun belirlenmesi için erişkin hastalar için sunulan doz önerileri tablosu (yukarıdaki bölüme bakınız) kullanılabilir.

Profilaksi:

12 yaşından küçük pediyatrik hastalar için önerilen doz aralığı, 3-4 gün arayla 40 a€“ 80 IU/kg faktör IX'dur. Bazı durumlarda, hastanın farmakokinetik özelliklerine, yaşına, kanama fenotipine ve fiziksel aktiviteye bağlı olarak doz sıklığının azaltılması ya da uygulanan dozun artırılması gerekebilir.

Geriyatrik popülasyon:

RIXUBIS ile yapılan klinik çalışmalara 65 yaş ve üzerindeki hastalar dahil edilmemiştir. Yaşlı bireylerin tedaviye genç hastalardan farklı yanıt verip vermediği bilinmemektedir. Tüm hastalarda olduğu gibi, yaşlı hastalar için de doz seçimi hastaya özel yapılmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

RIXUBIS, ürünün etkin maddesine, Bölüm 6.1'de sıralanmış yardımcı maddelere ya da fare veya hamster proteinlerine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Aşırı Duyarlılık

RIXUBIS ile alerjik tipte aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. Ürün eser miktarda hamster proteinleri içermektedir. Hastalara ya da bakıcılarına, aşırı duyarlılık semptomları ortaya çıkması durumunda tıbbi ürün kullanımını derhal durdurmaları ve doktorlarıyla iletişime geçmeleri tavsiye edilmelidir. Hastalar kurdeşen, yaygın ürtiker, göğüste sıkışma, hırıltılı solunum, hipotansiyon gibi aşırı duyarlılık reaksiyonlarının erken belirtileri ve anafilaksi konusunda bilgilendirilmelidir.

Risk, özellikle yüksek riskli gen mutasyonları taşıyan hastalar olmak üzere, daha önce tedavi almamış hastalarda (PUP), faktör IX konsantreleri için ilk maruziyetin erken fazlarında en yüksek düzeydedir. Literatürde, özellikle yüksek riskli gen mutasyonu taşıyan hastalarda faktör

IX inhibitörü ile alerjik reaksiyonların ortaya çıkması arasında bir ilişki olduğunu gösteren bildirimler mevcuttur. Bu nedenle, alerjik reaksiyonların ortaya çıktığı hastalar inhibitör varlığı açısından değerlendirilmelidir.

Anaflaktik şok durumunda şok tedavisine yönelik mevcut standart medikal tedaviler uygulanmalıdır.

İnhibitör Gelişimi

Hastalar, insan koagülasyon faktörü IX (rDNA) ürünlerinin kullanıldığı tekrarlanan tedavilerden sonra, nötralize edici antikorların (inhibitörlerin) gelişimi açısından takip edilmelidir. Bu inhibitörlerin titresi uygun biyolojik tayin yöntemi kullanılarak Bethesda Ünitesi (BU) cinsinden ölçümlenmektedir.

Literatürde, faktör IX inhibitörü ile alerjik reaksiyonların ortaya çıkması arasında bir ilişki olduğunu gösteren bildirimler mevcuttur. Bu nedenle, alerjik reaksiyonların ortaya çıktığı hastalar inhibitör varlığı açısından değerlendirilmelidir. Faktör IX inhibitörü saptanan hastalarda, daha sonraki faktör IX uygulamalarıyla anafilaksi riskinin artabileceği göz önünde bulundurulmalıdır.

Faktör IX konsantreleri ile alerjik reaksiyon riskinden dolayı faktör IX'un ilk uygulamaları,

tedaviyi yürüten hekimin takdirine göre, alerjik reaksiyonlar için uygun tıbbi bakımın sağlanabileceği yerlerde ve tıbbi gözetim altında yapılmalıdır.

Nefrotik sendrom

Faktör IX inhibitörü olan hemofili B hastalarında, immün tolerans indüksiyonu girişimini takiben nefrotik sendrom bildirilmiştir.

Tromboembolizm

Karaciğer hastalığı olanlarda, post-operatif dönemdeki hastalara, yenidoğanda veya trombotik fenomen ya da DIC riski altındaki hastalara bu ürün uygulandığında, potansiyel trombotik komplikasyon riskinden dolayı, trombotik ve tüketim koagülopatisinin erken bulguları için uygun biyolojik testi içeren klinik gözetim başlatılmalıdır. Bu durumların her birinde, RIXUBIS tedavisinin sağladığı yarar, söz konusu komplikasyonların riski ile karşılaştırılarak değerlendirilmelidir.

Kardiyovasküler olaylar

Kardiyovasküler risk faktörlerinin bulunduğu hastalarda, FIX replasman tedavisi kardiyovasküler riski artırabilir.

Kateterle ilişkili komplikasyonlar

Uygulama için Santral Venöz Kateter (SVK) kullanımının gerekli olduğu durumlarda, lokal enfeksiyonlar, bakteremi ve kateter bölgesinde trombozu içeren SVK ile ilişkili komplikasyon riski göz önünde bulundurulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Belirtilen uyarılar ve önlemler hem erişkin hem de çocuklar hastalar için geçerlidir.

Yardımcı maddelerle ilgili değerlendirmeler

Sulandırma sonrasında flakon başına 0,83 mmol sodyum (19 mg) içermektedir. RIXUBIS'in pozolojisine ve vücut ağırlığına bağlı olarak hastalar birden fazla flakon alabilir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

İzlenebilirlik

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İnsan koagülasyon faktörü IX (rDNA) ürünleri ile diğer tıbbi ürünler arasında etkileşim bildirilmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik Kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Yeterli veri yoktur.

Gebelik dönemi

Faktör IX'un hamile kadınlarda kullanımına ilişkin veri yoktur veya sınırlı miktardadır. Faktör IX ile hayvan üreme çalışmaları gerçekleştirilmemiştir. Bu nedenle faktör IX hamilelikte ve emzirme döneminde, yalnızca gerçekten gerekiyor ise kullanılmalıdır.

RIXUBIS gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Nonakog alfanın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Bu nedenle faktör IX emzirme döneminde, yalnızca gerçekten gerekiyor ise kullanılmalıdır.

RIXUBIS gerekli olmadıkça emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği /Fertilite

RIXUBIS'in fertilite üzerindeki etkilerine ilişkin veri yoktur.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

RIXUBIS'in araç ve makine kullanımı üzerine herhangi bir etkisi bulunmamaktadır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Seyrek olarak aşırı duyarlılık ya da alerjik reaksiyonlar (anjiyoödem, infüzyon yerinde yanma ve batma, üşüme, yüz ve boyunda kızarma, yaygın ürtiker, baş ağrısı, kurdeşen, hipotansiyon, letarji, bulantı, huzursuzluk, taşikardi, göğüste sıkışma, karıncalanma, kusma, hırıltılı solunum dahil) gözlenmiştir ve bu vakaların bazıları şiddetli anafilaksiye (şok dahil) ilerlemiştir. Bu reaksiyonların şiddetli anafilaksiyle seyrettiği bazı hastalarda faktör IX inhibitörlerinin gelişimi ile yakın zamansal ilişki ortaya çıkmıştır (bkz. bölüm 4.4).

Alerjik reaksiyon öyküsü olan ve faktör IX inhibitörü olan hemofili B hastalarında, immün tolerans tedavisi girişimini takiben nefrotik sendrom bildirilmiştir.

Çok seyrek olarak hamster proteinine karşı antikor gelişimi ile birlikte aşırı duyarlılık reaksiyonları gözlemlenmiştir.

Hemofili B hastalarında, faktör IX'e karşı nötralizan antikorlar (inhibitörler) gelişebilir. Bu tür inhibitörlerin oluşması durumu klinik yanıtın yetersiz olmasıyla anlaşılmaktadır. Böyle durumlarda uzmanlaşmış bir hemofili merkezine başvurulması önerilmektedir.

Faktör IX ürünlerinin uygulanmasını takiben potansiyel tromboembolik epizod riski söz konusudur ve bu risk düşük saflıktaki preparatlar için daha yüksektir. Düşük saflıktaki faktör IX ürünlerinin kullanımı, miyokard infarktüsü, dissemine intravasküler koagülasyon, venöz tromboz ve pulmoner embolizm olaylarıyla bağlantılı bulunmuştur. Saflık düzeyi yüksek faktör IX kullanımı seyrek olarak bu tür advers reaksiyonlarla bağlantılıdır.

Advers reaksiyonların listelenmesi

RIXUBIS ile yapılan klinik çalışmalara, en az bir kez RIXUBIS'e maruz kalmış olan 99 hasta dahil edilmiştir ve toplam 5 advers reaksiyon bildirilmiştir. Aşağıda sunulan tablo MedDRA sistem organ sınıflamasına (SOC ve Tercih Edilen Dönem Seviyesi) uygun olarak hazırlanmıştır.

İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir: çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100), seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden tahmin edilemiyor).

Advers reaksiyonlar, her bir sıklık grubunda azalan ciddiyet sıralamasına göre sunulmaktadır.

Klinik araştırmalara ve spontan bildirimlere dayanan Advers İlaç Reaksiyonları Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Aşırı duyarlılıka)

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Disguzi (tat alma bozukluğu)

Kas-iskelet ve bağ doku hastalıkları

Yaygın: Ekstremitede ağrı

a) Bu ADR aşağıda yer alan bölümde açıklanmıştır.

Seçilen advers reaksiyonları tanımı

Aşırı Duyarlılık

Alerjik tip reaksiyonlar dispne, pruritus, yaygın ürtiker ve döküntü ile kendini göstermiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklardaki advers reaksiyonların sıklığı, tipi ve şiddetinin erişkinlerle aynı olması beklenmektedir. Bununla birlikte, klinik çalışmalara yalnızca daha önce tedavi almış hastalar kaydedildiğinden, daha önce tedavi almamış hastalara ilişkin veri mevcut değildir; dolayısıyla, risk altındaki bu popülasyonda inhibitör gelişimine ilişkin immünojenisite araştırması

yapılmamıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Tıpaları alkollü bezle temizleyiniz. Flakonları düz ve temiz bir yüzeye koyunuz.

Enjektöre kelebek iğne takınız. İntravenöz yolla enjekte ediniz. Çözelti, dakikada 10 mL'yi aşmayacak şekilde, hastanın kendini rahat hissetmesiyle belirlenen hızda yavaşça uygulanmalıdır.