5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Tetrasiklinler, Doksisiklin ATC kodu: J01AA02

Etki mekanizması:

Doksisiklin ribosomların 30S alt birimi ile bağlanarak protein sentezini yavaşlatır. Doksisiklin, hücre içi mikroorganizmalar dahil Gram-pozitif ve Gram-negatif geniş spektrumlu bakteriostatik etki gösterir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Doksisiklin oral yoldan alındıktan sonra hemen tamamıyla emilir. Gıda ve süt alımının emilim konusunda önemli bir etkisi yoktur.

İlk gün alınan 200 mg ve arkasından günde 100 mg'lık dozlarla serum içindeki Doksisiklin konsantrasyonu 1,5 mg/l'den 3 mg/l'ye çıkmıştır. Serum içinde 2,6 mg/l'den 3 mg/l'ye kadar olan aralıkta ortalama maksimum konsantrasyon 2 saat sonra gözlenmiştir. 24 saat geçtikten sonra konsantrasyon yaklaşık 1,5 mg/l'ye düşmektedir.

Dağılım:

Doksisiklin plazma proteinleriyle yakl. %90 oranında birleşir. Dağıtım hacmı yaklaşık 1,6 l/kg'dır. Doksisiklin beyin-omurilik sıvısı hariç, bünye içinde doku ve sıvılara iyi yayılır. Beyin- omurilik sıvısı içindeki konsantrasyonu menenjit sırasında yükselir.

Doksisiklin çene kemiklerinde ve dişlerde (fetüs dahil) birikir.

Doksisiklin plasenta üzerinden sızmak suretiyle geçer ve anne sütüne karışır.

Fetüs kanı ve amniotik sıvı içinde ve Doksisiklin konsantrasyonu, anne kanı içinde ulaştığı konsantrasyonun yakl. 0,3'ü kadardır. İnsan sütünde ise plazma içi konsantrasyonun %30-40 değerlerdedir.

Biyotransformasyon

Doksisiklin, yüksek derecede lipit çözünürlüğüne ve kalsiyum için düşük afiniteye sahiptir. Normal insan serumunda oldukça stabildir. Doksisiklin bir epianhidro formuna dönüşmez.

Eliminasyon:

Doksisiklinin serum içindeki yarı ömrü yaklaşık 20 saattir. Emilen Doksisiklin dozunun

%40'tan fazlası glomerüler filtrasyon yoluyla bir değişime uğramadan böbreklerden atılır. Doksisiklin dışkı ile birlikte, dışkının inaktif bir bileşeni şeklinde de vücuttan atılır.

Az bir miktar Doksisiklin ise safra ile atılır. Karaciğerin işlevini doğru yapıyor olması halinde safra içindeki Doksisiklin konsantrasyonu plazmaya oranla 5-10 kat daha büyüktür.

Metabolizma:

Doksisiklin metabolizmasının ana güzergahları tanımlanmış olmamakla birlikte enzim indüktörleri Doksisiklin yarı ömrünü kısaltmaktadır.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum Veri yoktur

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğerde fonksiyon bozuklukları

Karaciğerinde fonksiyon bozuklukları olan hastalarda Doksisiklin uygulaması ile ilgili ayrıntılı farmakokinetik veri yoktur.

Böbreklerde fonksiyon bozuklukları

Böbrekleri doğru işleyen hastalarda Doksisiklinin yaklaşık %40'ı 72 saat içinde atılır. Böbrek fonksiyonlarında ağır bozukluklar (kreatin klirensi 10 ml/dak.'dan küçük) olan hastalarda atılma 72 saat içinde %1-5'e düşebilir. Deneyler göstermiştir ki, Doksisiklinin plazma içindeki yarı ömrü dikkate alındığında böbrek fonksiyonlarında bir bozukluk olmayan hastalarla olan hastalar arasında önemli bir fark göstermemektedir. Bunun nedeni böbreklerden yapılan atımın yerin dışkı yolunun almasıdır.

Hemodiyaliz Doksisiklinin yarı ömrünü etkilemez.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvanlarda birkaç kez kullanma sonucu aşağıdaki yan etkiler gözlenmiştir: Tiroit hiperpigmentasyonu ve böbrek kanalları dejenerasyonu. Bu etkiler insanda tedavi gerektiren seviyede bulaşım sonrası gözlenmiştir. Bu gözlemlerin klinik anlamı henüz bilinmemektedir. Doksisiklin mutajenik etki göstermez ve potansiyel klastojenik etkisini gösteren inandırıcı bir delil de yoktur.

Sıçanlarda kanserojen etkisi incelenmiş ve dişilerinde meme (fibroadenom), rahim (polip) ve tiroid (adenom, C hücreleri) dokusunda iyi huylu tümörlere rastlanmıştır.

Sıçanlarda Doksisiklin vücut kütlesine göre günde 50 mg/kg hesapla verildiğinde sperm hücrelerinin lineer hızında azalmaya neden olmuş, ancak ne sperm morfolojisine, ne de dişilerin doğurganlığına bir etkisi olmamıştır. Doz vücut kütlesine göre günde 50 mg/kg'ın üstüne çıkartıldığında sıçanların doğurganlığı ve üreme kabiliyetleri olumsuz etkilenmiştir. Sıçanlarda doğum sırasında ve sonrasında toksik etkisi açısından yapılan testlerde tedavi dozları uygulandığında önemli değişimler tespit edilmemiştir. Doksisiklin plasentadan geçer ve literatür verileri tetrasiklinlerin gelişmekte olan fetüs üzerinde olumsuz etki (dişlerin renginde değişiklik ve fetüs gelişiminde gecikme) yaptığını göstermektedir.