5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antiepileptikler. ATC kodu: N03AX12

Etki mekanızması:

Gabapentin kolaylıkla beyne girer ve bir takım epilepsi hayvan modellerinde nöbetleri engeller. Gabapentin GABAveya GABAreseptörlerine afinite göstermez ve GABA metabolizmasını değiştirmez. Beynin diğer nörotransmiter reseptörlerine bağlanmaz ve sodyum kanalları ile etkileşime girmez. Gabapentin, beyinde voltaja duyarlı kalsiyum kanallarının alfa2delta alt üniteleri ile ilişkili bağlanma bölgelerine yüksek afinite ile bağlanır ve alfa2delta alt ünitelerine olan bu bağlanmanın gabapentinin hayvanlarda antiepileptik etkisinin sebebi olduğu düşünülebilir. Geniş tarama paneli alfadelta dışında herhangi bir ilaç hedefi önermez.

Çeşitli klinik öncesi modellerden elde edilen veriler, gabapentinin farmakolojik aktivitesinin alfadelta'ya bağlanma aracılığıyla merkezi sinir sistemindeki uyarıcı nörotransmiterlerin salınmasındaki azalma ile meydana gelebileceği konusunda bilgi verir. Bu durum gabapentinin antiepileptik aktivitesinin temelini oluşturur. Gabapentinin bu aktiviteleri ile insanlardaki antikonvülsan etkileri arasındaki ilişki araştırma konusudur.

Gabapentin ayrıca birçok klinik öncesi hayvan ağrı modellerinde etkililik gösterir. Gabapentinin alfadelta alt ünitelerine spesifik olarak bağlanmasının hayvan modellerindeki analjezik aktiviteden sorumlu olabilecek çeşitli faaliyetler ile sonuçlanabileceği düşünülmektedir. Gabapentinin analjezik aktivitesi, spinal kord ve beynin üst merkezindeki inen ağrı inhibitör yolakları ile meydana gelir. Bu preklinik özelliklerin insanlardaki etkisi bilinmemektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Yaşları 3 ila 12 arasında değişen parsiyel konvülsiyonlu pediyatrik hastaların ek tedavisi için yürütülen bir klinik çalışmada plasebo ile karşılaştırıldığında gabapentin lehine; %50 cevap oranında sayı ile ifade edilebilen ancak istatistiksel olarak anlamlı olmayan bir fark göstermiştir. Yaşa bağlı yanıt oranının ek post - hoc analizinde, hem devamlı veya hem de

ikiye ayrılmış değişkende ( 3-5 ve 6-12 yaş gruplarında) yaşın istatistiksel olarak anlamlı bir etkisi ortaya çıkmamıştır. Ek post-hoc analizinden alınan veriler aşağıdaki tabloda özetlenmiştir.

Tedaviye cevap (≥ %50 iyileşme) ve yaş MITT* popülasyonu
Yaş kategorisi	Plasebo	Gabapentin	P değeri
< 6	4/21 (%19,0)	4/17 (%23,5)	0,7362
6 ila 12 yaş arası	17/99 (%17,2)	20/96 (%20,8)	0,5144

* Modifiye edilmiş tedavi yönelmeli popülasyon, hem başlangıçta hem de çift kör fazda, 28 gün boyunca nöbet kayıt günlüğü tutulan ve çalışma ilacına randomize edilmiş tüm hastalar olarak tanımlanmıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Gabapentin, oral yoldan uygulandıktan sonra, pik plazma gabapentin konsantrasyonuna 2a€“3 saatte ulaşır. Doz arttıkça gabapentin biyoyararlanımı (absorbe edilen dozun fraksiyonu) düşmektedir. Oral yoldan uygulanan 300 mg'lık gabapentinin mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %60'tır. Yüksek yağ içerikli diyet dahil olmak üzere yemeğin gabapentinin farmakokinetiği üzerine etkisi yoktur.

Tekrarlanan doz uygulamalarında, gabapentinin farmakokinetiği değişmez.

Klinik çalışmalarda plazma gabapentin konsantrasyonları genellikle 2 mikrogram/mL ve 20 mikrogram/mL arasında olmakla birlikte, bu konsantrasyonlar güvenirlilik veya etkinlik açısından bir gösterge değildir. Farmakokinetik parametreler aşağıda Tablo 3'te verilmiştir.

Tablo 3: Her 8 saatte bir uygulamanın ardından gabapentinin ortalama (% Varyasyon katsayısı) kararlı durum farmakokinetik parametreleri

Farmakokinetik parametre	300 mg (N=7)		400 mg (N=14)		800 mg (N=14)
	Ortalama	% Varyasyon katsayısı	Ortalama	% Varyasyon katsayısı	Ortalama	% Varyasyon katsayısı
C (mikrogram/mL)	4,02	(24)	5,74	(38)	8,71	(29)
t(saat)	2,7	(18)	2,1	(54)	1,6	(76)
t(saat)	5,2	(12)	10,8	(89)	10,6	(41)
EAA (mikrogram x saat /mL)	24,8	(24)	34,5	(34)	51,4	(27)
Ae (%)	*	*	47,2	(25)	34,4	(37)

C: En yüksek kararlı durum plazma konsantrasyonu. t: En yüksek plazma konsantrasyonuna ulaşma süresi. t: Eliminasyon yarılanma ömrü.

EAA0a€“8 saatlerinde doz sonrası plazma konsantrasyonu/zaman eğri altı alanı.

Ae : 0a€“8 saatlerinde doz sonrası idrarla değişmeden atılan gabapentin yüzdesi.

* : Ölçülmemiştir.

Dağılım:

Gabapentin plazma proteinlerine bağlanmaz ve dağılım hacmi 57,7 litredir. Epilepsili hastalarda, beyina€“omurilik sıvısındaki konsantrasyonu, kararlı durumdaki plazma konsantrasyonlarının yaklaşık %20'sidir. Gabapentin, emziren kadınlarda anne sütünde bulunur.

Biyotransformasyon:

Gabapentinin insanlarda metabolize edilmesi ile ilgili kanıt yoktur. Gabapentin ilaç metabolizmasından sorumlu karma fonksiyonlu hepatik oksidaz enzimlerini indüklemez.

Eliminasyon:

Gabapentin değişmeden renal atılım ile elimine edilir. Gabapentinin eliminasyon yarılanma

ömrü (t) 5a€“7 saattir ve doza bağlı değildir.

Yaşlı hastalarda ve böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda gabapentin plazma klirensi azalır. Gabapentin eliminasyon hız sabiti, plazma klirensi ve böbrek klirensi, kreatinin klirensi ile doğru orantılıdır.

Gabapentin, hemodiyaliz ile plazmadan uzaklaştırılabilir. Böbrek fonksiyonları kısıtlanmış hastalarda veya hemodiyaliz tedavisi uygulananlarda gabapentin dozunun ayarlanması önerilir (bkz. Bölüm 4.2)

Çocuklarda gabapentin farmakokinetiği, yaşları 1 aya€“12 yıl arasında değişen 50 sağlıklı gönüllü üzerinde çalışılmıştır. Genel olarak mg/kg temelinde doz verildiğinde 5 yaşın üzerindeki çocuklarda plazma gabapentin konsantrasyonları erişkinlerdekine benzer olmuştur. Yaşları 1 ay ile 48 ay arasında değişen 24 sağlıklı yenidoğan ve çocuk üzerinde yapılan farmakokinetik bir çalışmada, 5 yaşından daha büyük çocuklara kıyasla yaklaşık olarak %30 daha düşük maruziyet (EAA) elde edilmiş olup, Cdaha düşük ve vücut ağırlığı başına klerens daha yüksek gözlenmiştir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Gabapentin biyoyararlanımı (absorbe edilen doz oranı), artan doz ile azalır; bu da biyoyararlanım parametresini (F) (örn. %Ae, CL/F, Vd/F) içeren farmakokinetik

parametrelerde doğrusal olmama durumuna neden olur. Eliminasyon farmakokinetiği (CLr ve tgibi F'yi içermeyen farmakokinetik parametreler), en iyi şekilde doğrusal farmakokinetikle açıklanır. Kararlı durum plazma gabapentin konsantrasyonları, tek doz verilerinden öngörülebilir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenez:

Gabapentinin karsinojenik etkileri, oral yoldan (diyetle birlikte) iki yıl boyunca farelere 200, 600 ve 2000 mg/kg/gün dozunda, sıçanlara 250, 1000 ve 2000 mg/kg/gün dozunda uygulanarak araştırılmıştır. Sadece en yüksek doz grubundaki erkek sıçanlarda, pankreas tümörlerinin (asiner hücre tümörleri) sıklığında istatistiksel açıdan anlamlı bir artış gözlenmiştir. 2000 mg/kg/gün dozunda sıçanlarda oluşan doruk plazma konsantrasyonları, günde 3600 mg/gün verilen insanlarda oluşan plazma konsantrasyonlarından 10 kat fazladır.

Erkek sıçanlardaki bu pankreas asiner hücre tümörleri, düşük-seviye malignitelerdir, hayatta kalmayı etkilememiş, metastaz yapmamış veya komşu dokulara invazyon göstermemiştir ve eş zamanlı kontrollerde görülenlerle benzer olmuştur. Erkek sıçanlardaki bu pankreas asiner hücre tümörlerinin insanlarda karsinojenik risk ile ilgisi belirsizdir.

Mutajenez:

Gabapentin genotoksik potansiyel göstermemiştir. İn vitro olarak memeli hücreleri veya bakteri kullanılarak yapılan standart miktar tayini testlerinde gabapentin mutajenik olmamıştır.

Gabapentin memeli hücrelerinde in vitro veya in vivo olarak yapısal kromozom bozukluklarına neden olmamıştır, hamsterlarda kemik iliğinde mikronukleus oluşumunu tetiklememiştir.

Fertilite Bozukluğu:

2000 mg/kg'a kadar olan dozlarda, sıçanların fertilite veya üremeleri üzerinde hiçbir advers etki gözlenmemiştir (mg/m'lik vücut yüzeyi alanına göre maksimum günlük insan dozunun yaklaşık beş katı).

Teratojenez:

Gabapentin kontrollerle karşılaştırıldığında, fare, sıçan veya tavşan yavrularında, 3600 mg olan günlük insan dozunun sırasıyla 50, 30 ve 25 katı dozlarda malformasyon insidansını arttırmamıştır (mg/m insan dozunun sırasıyla 4, 5 veya 8 katı).

Gabapentin kemirgenlerde; kafatası, vertebralar ile ön ve arka bacaklarda, fetal büyüme geriliğine işaret eden gecikmiş kemikleşmeyi indüklemiştir. Bu etkiler, gebe fareler organogenez sırasında 1000 veya 3000 mg/kg/gün oral dozlar aldığında ve sıçanlara, çiftleşme öncesinde, çiftleşme süresince ve gebelik boyunca 2000 mg/kg verildiğinde ortaya çıkmıştır. Bu dozlar, mg/m esasına göre 3600 mg'lık insan dozunun yaklaşık 1 ila 5 katıdır. 500 mg/kg/gün dozu verilen gebe farelerde hiçbir etki gözlenmemiştir (mg/m esasına göre günlük insan dozunun yaklaşık yarısı).

Sıçanlara 2000/mg/kg/gün dozun verildiği bir fertilite ve genel üreme çalışmasında; 1500 mg/kg/gün dozun verildiği bir teratoloji çalışmasında; 500, 1000 ve 2000 mg/kg/gün dozların verildiği bir doğum öncesi ve doğum sonrası çalışmasında hidroüreter ve/veya hidronefroz insidansında artış gözlenmiştir. Bu bulguların önemi bilinmemektedir; fakat, bunlar gelişim gecikmesi ile ilişkilendirilmiştir. Bu dozlar da mg/m esasına göre 3600 mg'lık insan dozunun yaklaşık 1 ila 5 katıdır.

Tavşanlarda yapılan bir teratoloji çalışmasında, organogenez sırasında verilen 60, 300 ve 1500 mg/kg/gün dozlarında implantasyon sonrası fetal kayıp insidansında artış ortaya çıkmıştır. Bu dozlar, mg/m esasına göre 3600 mg'lık günlük insan dozunun yaklaşık 0,3 ila 8 katıdır. Güvenirlik marjları bu etkilerin insanlarda oluşturduğu riskleri göz ardı etmek için yetersizdir