ROTARIX oral sus.haz.için liyofilize toz içeren flakon Farmakolojik Özellikler

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Viral aşılar

ATC kodu: J07BH01

Etki mekanizması

ROTARIX’in rotavirüs gastroenteritine karşı koruyucu immünolojik mekanizma tam olarak anlaşılamamıştır. Rotavirüs aşılamasına karşı antikor cevapları ve rotavirüs gastroenteritine karşı koruma arasındaki ilişki kanıtlanmamıştır

Koruyucu etkililik

Klinik çalışmalarda, rotavirüsün en yaygın genotipleri olan G1P[8], G2P[4], G3P[8], G4P[8] ve G9P[8]’in sebep olduğu gastroenterite karşı etkililik gösterilmiştir. Ayrıca, yaygın olmayan rotavirüs genotipleri G8P[4]’e (şiddetli gastroenterit) ve G12P[6]’e (herhangi bir gastroenterit) karşı etkililik gösterilmiştir. Bu suşlar tüm dünyada yaygın olarak bulunmaktadır.

Avrupa, Latin Amerika ve Afrika’da ROTARIX’in herhangi bir ve şiddetli rotavirüs gastroenteritine karşı koruyucu etkililiğini değerlendirmek için klinik çalışmalar yapılmıştır.

Gastroenteritin şiddeti, aşağıdaki iki farklı krittere göre tanımlanır:

- ishal ve kusmanın şiddeti ve süresi, ateşin ve dehidratasyonun şiddeti ve tedavi gerekliliği göz önünde bulundurularak rotavirüs gastroenteritinin tam klinik tablosunu değerlendiren Vesikari 20 puan skalasına göre

Veya

- Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) kriteri doğrultusunda klinik vaka tanımına göre

Klinik koruma, ilgili etkililik takibi periyoduna giren ATP güvenlilik kohortundaki tüm gönüllüleri içeren ATP etkililik kohortunda değerlendirilmiştir.

Avrupa’da koruyucu etkililik

Avrupa’da yapılan bir klinik çalışmada, 4000 bebekte farklı Avrupa aşı takvimlerine göre (2., 3. aylar; 2.,4. aylar; 3.,4. aylar; 3.,5. aylar) verilen ROTARIX uygulaması değerlendirilmiştir.

İki doz ROTARIX sonrası, yaşamın birinci ve ikinci yılında gözlenen koruyucu aşı etkililiği aşağıdaki tabloda sunulmaktadır:

	Yaşamın 1. yılında ROTARIX N=2572; Plasebo N=1302		Yaşamın 2. yılında ROTARIX N=2554; Plasebo N=1294
Herhangi bir şiddette ve şiddetli rotavirüs gastroenteritine karşı aşı etkililiği (%) [% 95 GA]
Genotip	Herh angi şiddet te	Şiddetli ^†	Herha ngi şiddett e	Şiddetli ^†
G1P[8]	95.6 [87.9; 98.8]	96.4 [85.7;99.6 ]	82.7 [67.8;9 1.3]	96.5 [86.2;99.6]
G2P[4]	62.0* [<0.0; 94.4]	74.7* [<0.0;99.6 ]	57.1 [<0.0;8 2.6]	89.9 [9.4;99.8]
G3P[8]	89.9 [9.5;9 9.8]	100 [44.8;100]	79.7 [<0.0;9 8.1]	83.1* [<0.0;99.7]
G4P[8]	88.3 [57.5; 97.9]	100 [64.9;100]	69.6* [<0.0;9 5.3]	87.3 [<0.0;99.7]
G9P[8]	75.6 [51.1; 88.5]	94.7 [77.9;99.4 ]	70.5 [50.7;8 2.8]	76.8 [50.8;89.7]
P[8] genotipli suşlar	88.2 [80.8; 93.0]	96.5 [90.6;99.1 ]	75.7 [65.0;8 3.4]	87.5 [77.8;93.4]
Sirküle eden rotavirus suşları	87.1 [79.6; 92.1]	95.8 [89.6;98.7 ]	71.9 [61.2;7 9.8]	85.6 [75.8;91.9]
Tıbbi müdahale gerektiren rotavirüs gastroenteritine karşı aşı etkililiği (%) [% 95 GA]
Sirküle eden rotavirus suşları	91.8 [84;96.3]		76.2 [63.0;85.0]
Hastanede tedavi gerektiren rotavirüs gastroenteritine karşı aşı etkililiği (%) [% 95 GA]
Sirküle eden rotavirus suşları	100 [81.8;100]		92.2 [65.6;99.1]

^† Şiddetli gastroenterit Vesikari skalasında 11 ve üzeri puanlar olarak tanımlanmaktadır.

* İstatistiksel olarak anlamlı değildir (p≥0.05). Bu veriler dikkatle yorumlanmalıdır.

Yaşamın ilk yılındaki aşının etkililiği hastalık şiddeti arttıkça dereceli olarak artmış, ≥17 Vesikari skoru olanlar için %100 (%95 GA: 84.7;100)’e ulaşmıştır.

Latin Amerika’da koruyucu etkililik

Latin Amerika’da yapılan bir klinik çalışmada ROTARIX 20.000’den fazla bebekte değerlendirilmiştir. Gastroenterit şiddeti DSÖ kriterine göre tanımlanmıştır. Hastanede yatış tedavi ve/veya tıbbi bir merkezde rehidrasyon tedavisi gerektiren şiddetli rotavirüs gastroenteritine karşı koruyucu aşı etkililiği ve iki doz ROTARIX sonrası tip spesifik aşı etkililiği aşağıdaki tabloda verilmiştir:

Genotip	Şiddetli rotavirüs gastroenteriti^†(yaşamın 1. yılında) ROTARIX N=9009; Plasebo N=8858	Şiddetli rotavirüs gastroenteriti^†(yaşamın 2. yılında) ROTARIX N=7175 Plasebo N=7062
	Etkililik (%) [%95 GA ]	Etkililik (%) [%95 GA ]
Tüm Rotavirüs Gastroenteritleri (RVGE)	84.7 [71.7;92.4]	79.0 [66.4;87.4]
G1P[8]	91.8 [74.1;98.4]	72.4 [34.5;89.9]
G3P[8]	87.7 [8.3;99.7]	71.9* [<0.0;97.1]
G4P[8]	50.8#* [<0.0;99.2]	63.1 [0.7;88.2]
G9P[8]	90.6 [61.7;98.9]	87.7 [72.9;95.3]
P[8] genotipi suşları	90.9 [79.2;96.8]	79.5 [67.0;87.9]

^† Şiddetli gastroenterit hastaneye yatış ve /veya tıbbi bir merkezde rehidratasyon tedavisi gerektiren, kusma ile beraber veya kusma olmaksızın görülen bir diyare epizodu olarak tanımlanmaktadır (DSÖ kriteri).

* İstatistiksel olarak anlamlı değildir (p≥0.05). Bu veriler dikkatle yorumlanmalıdır.

# G4P[8]’e karşı etkililiğin değerlendirildiği vaka sayısı çok azdır. (ROTARIX grubunda 1 vaka, plasebo grubunda 2 vaka)

Beş etkililik çalışmasının* havuzlanmış analizi, yaşamın ilk yılında G2P[4] tipi rotavirüsün sebep olduğu şiddetli rotavirüs gastroenteritine karşı (Vesikari skoru ≥11) %71.4 (%95 GA:20.1;91.1) etkililik göstermiştir.

*Bu çalışmalarda, nokta tahminleri ve güven aralıkları sırasıyla: %100 (%95 GA: -1858.0;100), %100 (%95 GA: 21.1;100), %45.4 (%95 GA: -81.5;86.6), 74.7 (%95 GA: -386.2;99.6). Diğer çalışmalar için nokta tahmini yoktur.

Afrika’da koruyucu etkililik

Afrika’da gerçekleştirilen bir klinik çalışmada (ROTARIX: N = 2,974; plasebo: N = 1,443), yaklaşık 10 ve 14 hafta (2 doz) veya 6, 10 ve 14 haftalık (3 doz) bebeklere verilen ROTARIX değerlendirilmiştir. Yaşamının ilk yılında şiddetli rotavirüs gastroenteritinde aşı etkililik oranı %61,2 idi (%95 GA: 44.0;73.2). Herhangi bir veya şiddetli rotavirüs gastroenteritinde gözlemlenen koruyucu aşı etkililiği (birleştirilmiş doz) aşağıdaki tabloda sunulmaktadır:

Genotip	Herhangi bir rotavirüs gastroenteriti ROTARIX N=2974 Plasebo N=1443	Şiddetli rotavirüs gastroenteriti^†ROTARIX N=2974 Plasebo N=1443
	Etkililik (%) [%95 GA]	Etkililik (%) [%95 GA]
G1P[8]	68.3 [53.6;78.5]	56.6 [11.8;78.8]
G2P[4]	49.3 [4.6;73.0]	83.8 [9.6;98.4]
G3P[8]	43.4* [<0.0;83.7]	51.5* [<0.0;96.5]
G8P[4]	38.7* [<0.0;67.8]	63.6 [5.9;86.5]
G9P[8]	41.8* [<0.0;72.3]	56.9* [<0.0;85.5]
G12P[6]	48.0 [9.7;70.0]	55.5* [<0.0; 82.2]
P[4] genotipli suşlar	39.3 [7.7;59.9]	70.9 [37.5;87.0]
P[6] genotipli suşlar	46.6 [9.4;68.4]	55.2* [<0.0;81.3]
P[8] genotipli suşlar	61.0 [47.3;71.2]	59.1 [32.8;75.3]

^† Şiddetli gastroenterit Vesikari skalasında 11 ve üzeri puanlar olarak tanımlanmaktadır.

* İstatistiksel olarak anlamlı değildir (p ≥ 0,05). Bu veriler dikkatle yorumlanmalıdır.

Asya çalışmasında 3 yaşına kadar sürekli etkililik

Asya’da (Hong Kong, Singapur ve Tayvan) 10000’den fazla bebek ile yapılan bir klinik çalışmada (Toplam aşılanan kohort: Rotarix: N = 5,359; plasebo: N = 5,349), farklı programlara (2, 4 aylık; 3, 4 aylık) göre uygulanan ROTARIX değerlendirilmiştir.

İlk yıl sırasında 2. dozdan 2 hafta sonra başlayıp 1 yaşına kadar olan sürede, plasebo grubuna kıyasla ROTARIX grubunda anlamlı olarak daha az gönüllü dolaşımdaki yabani tip rotavirüse bağlı şiddetli rotavirüs gastroenteriti bildirmiş olup (%0.3’e karşı %0.0), aşı etkililiği %100’dür (%95 GA: 72.2; 100).

İki doz ROTARIX verildikten sonra, 2 yaşına kadar gözlemlenen koruyucu aşı etkililiği aşağıdaki tabloda sunulmuştur.

	2 yaşına kadar etkililik ROTARIX N= 5263 Plasebo N= 5256
Şiddetli rotavirüs gastroenteritinde aşı etkililik oranı (%95 GA)
Suş	Şiddeti^†
G1P[8]	100 (80.8;100.)
G2P[4]	100* (<0.0;100.0)
G3P[8]	94.5 (64.9;99.9)
G9P[8]	91.7 (43.8;99.8)
P[8] genotipli suşlar	95.8 (83.8;99.5)
Sirküle rotavirüs suşları	96.1 (85.1;99.5)

Hastaneye yatışı gerektiren veya bir tıbbi merkezde rehidratasyon tedavisi gerektiren şiddetli rotavirüs gastroenteritinde aşı etkililik oranı [%95 GA]
Sirküle rotavirüs suşları	94.2 (82.2;98.8)

† Şiddetli gastroenterit, Vesikari ölçeğinde >11 skoru ile tanımlanmıştır.

* İstatistiksel olarak anlamlı değildir (p ≥ 0,05). Bu veriler dikkatle yorumlanmalıdır.

Yaşamın üçüncü yılı sırasında plasebo grubunda (N=4,185) 13 (%0.3) şiddetli rotavirüs gastroenterit vakası gözlenirken, buna karşılık ROTARIX grubunda hiçbir vaka gözlenmemiştir (N=4,222). Aşı etkililiği %100.0’dır (%95 GA: 67.5; 100.0). Şiddetli rotavirüs gastroenterit vakaları rotavirüs suşları G1P[8], G2P[4], G3P[8] ve G9P[8]’den kaynaklanmıştır. Tek tek genotiplerle ilişkili şiddetli rotavirüs gastroenterit insidansı etkililik hesabına izin vermeyecek kadar küçüktür. Hastaneye yatış gerektiren şiddetli rotavirüs gastroenterite karşı etkililik %100’dür (%95: 72.4; 100.0).

İmmün yanıt

Aşağıdaki tabloda, ROTARIX liyofilize formülasyonu ile yürütülen farklı çalışmalarda, ikinci doz aşı veya plasebodan 1 ila 2 ay sonrası gözlenen serum anti-rotavirüs IgA antikor titreleri ≥ 20U/ml olan gönüllü yüzdesi (ELISA ile) gösterilmiştir.

Program	Çalışma merkezleri	Aşı		Plasebo
Program	Çalışma merkezleri		% ≥ 20U/ml [%95 GA]		% ≥ 20U/ml [%95 GA]
2. , 3. Ay	Fransa, Almanya	23	82.8 [77.5;8 7.4]	12 7	8.7 [4.4;15. 0]
2. , 4. Ay	İspanya	18 6	85.5 [79.6;9 0.2]	89	12.4 [6.3;21. 0]
3. , 5. Ay	Finlandiya, İtalya	18 0	94.4 [90.0;9 7.3]	11	3.5 [1.0;8.7 ]
3. , 4. Ay	Çek Cumhuriyet	18	84.6 [78.5;8 9.5]	90	2.2 [0.3;7.8 ]
2. , 3. ay ila 4. Ay	Latin Amerika; 11 ülke	39 3	77.9% [73.8;8 1.6]	34	15.1% [11.7;1 9.0]
10., 14. haftalar ve 6., 10., 14. haftalar (havuzlan mış)	Güney Afrika, Malavi	22	58.4 [51.6;6 4.9]	11	22.5 [15.1;3 1.4]

Preterm bebeklerde immün cevap

Hamileliğin en az 27. gebelik haftasından sonra doğmuş olan preterm bebeklerde gerçekleştirilen bir klinik çalışmada, Rotarix’in immünojenitesi 147 gönüllüden oluşan bir altkümede değerlendirilmiş ve ROTARIX’in bu popülasyonda immünojenik olduğu gösterilmiştir; ikinci doz aşılamanın bir ay sonrasında serum anti-rotavirüs IgA antikor titreleri ≥ 20U/ml (ELISA ile) olan gönüllü yüzdesi %85.7’dir (%95 GA: 79.0;90.9).

Etkililik

Gözlemsel çalışmalarda, hastaneye yatışa yol açan şiddetli gastroenterite neden olan rotavirüsün en yaygın genotipleri G1P[8], G2P[4], G3P[8], G4P[8] ve G9P[8] ve yaygın olmayan rotavirüs genotipleri G9P[4] ve G9P[6]’e karşı aşı etkinliği gösterilmiştir. Bu suşlar tüm dünyada yaygın olarak bulunmaktadır.

Hastaneye yatışa yol açan şiddetli rotavirüs gastroenteritine karşı 2 doz sonrası ROTARIX’in etkililiği

Ülkeler Periyod	Yaş aralığı	N ⁽¹⁾ (vaka/kontrol)	Suşlar	Etkililik % [95% GA]
Yüksek gelirli ülkeler
Belçika 2008-2010⁽²⁾	< 4 yaş 3-11 ay	160/198	Hepsi	90 [81; 95] 91 [75; 97]
	< 4 yaş	41/53	G1P[8]	95 [78; 99]
	< 4 yaş 3-11 ay	80/103	G2P[4]	85 [64; 94] 83 [11; 96] (3)
	< 4 yaş		G3P[8]	87* [<0;98]⁽³⁾
	< 4 yaş		G4P[8]	90 [19;99] ⁽³⁾
Singapur 2008-2010⁽²⁾	< 5 yaş	136/272	Hepsi	84 [32;96]
Singapur 2008-2010⁽²⁾	< 5 yaş	89/89	G1P[8]	91[30;99]
Tayvan 2009-2011	< 3 yaş	275/1,623⁽⁴⁾	Hepsi G1P[8]	92 [75;98] 95 [69;100]
ABD 2010-2011	< 2 yaş	85/1,062⁽⁵⁾	Hepsi G1P[8] G2P[4]	85 [73;92] 88 [68;95] 88 [68;95]
ABD 2010-2011	8-11 ay	85/1,062⁽⁵⁾	Hepsi	89 [48;98]
ABD 2009-2011	< 5 yaş	74/255⁽⁴⁾	G3P[8]	68 [34;85]
Orta gelirli ülkeler
Bolivya	< 3 yaş 6-11 ay	300/974	Hepsi	77 [65;84]⁽⁶⁾

2010-2011				77 [51;89]
	< 3 yaş 6-11 ay		G9P[8]	85 [69;93] 90 [65;97]
	< 3 yaş		G3P[8]	93 [70;98]
			G2P[4]	69 [14;89]
			G9P[6]	87 [19;98]
Brezilya 2008-2011	< 2 yaş	115/1,481	Hepsi	72 [44;85]⁽⁶⁾
			G1P[8]	89 [78;95]
			G2P[4]	76 [64;84]
Brezilya 2008-2009 ( 2)	< 3 yaş 3-11 ay	249/249 ⁽⁵⁾	Hepsi	76 [58; 86] 96 [68; 99]
Brezilya 2008-2009 ( 2)	< 3 yaş 3-11 ay	222/222 ⁽⁵⁾	G2P[4]	75 [57; 86] 95 [66; 99] (3)
El Salvador 2007-2009	< 2 yaş 6-11 ay	251/770 ⁽⁵⁾	Hepsi	76 [64; 84] (6) 83 [68; 91]
Guatemala 2012-2013	< 4 yaş	_NA(7)	Hepsi	63 [23;82]
Meksika 2010	< 2 yaş	9/17⁽⁵⁾	G9P[4]	94 [16;100]
Düşük Gelirli Ülkeler
Malavi 2012-2014	< 2 yaş	81/234⁽⁵⁾	Hepsi	63 [23;83]

* İstatistiksel olarak anlamlı değildir (P ≥ 0.05). Bu veriler dikkatle yorumlanmalıdır.

⁽¹⁾ Tam olarak (2 doz) aşılanan ve aşılanmayan vakalar ve kontrollerin sayıları verilmektedir.
⁽²⁾ GSK sponsorluğunda yürütülen çalışmalar
⁽³⁾ Post-hoc analiz verileri
⁽⁴⁾ Aşı etkililiği rotavirüs-negatif hastane kontrol katılımcıları kullanılarak hesaplanmıştır.

Tayvan verileri rotavirüs-negatif hastane kontrol ve ishal olmayan hastane kontrol katılımcılarının kombinasyonu kullanılarak hesaplanmıştır.

⁽⁵⁾ Aşı etkililiği yakın kontrollerin kullanımı ile hesaplanmıştır.
⁽⁶⁾ Tam doz aşılanmayan kişilerde tek doz aşıdan sonraki etkililik %51 (95% GA: 26;67, El Salvador) ila %60 (95% GA: 37;75, Brezilya)’dir.
⁽⁷⁾ NA: mevcut değil Aşı etkililik tahminleri tamamiyle 41 aşı vakası ve 171 aşı kontrollerine dayanmaktadır.

Mortalite üzerindeki etki^§

Panama, Brezilya ve Meksika’da ROTARIX ile yürütülen etki çalışmaları aşının uygulanmasından sonraki 2 ila 4 yıl içinde 5 yaşından küçük çocuklarda ishale bağlı tüm ölümlerde %17 ila %73 arasında değişen bir azalmayı göstermiştir.

Hastaneye yatış üzerindeki etki^§

Belçika’da 5 yaşındaki ve daha küçük çocuklarda yürütülen retrospektif veritabanı çalışmasında, ROTARIX aşısının rotavirüs ile ilişkili hastaneye yatış üzerindeki doğrudan ve dolaylı etkisi aşının uygulanmasından iki yıl sonra %64 (%95 GA: 49;76) ila %80 (%95 GA: 77;83) arasında değişmiştir. Ermenistan, Avustralya, Brezilya, Kanada, El Salvador ve Zambiya’da yürütülen benzer çalışmalar aşının uygulanmasından sonraki 2 ila 4 yılda %45 ila %93 azalma göstermiştir.

Ayrıca, Afrika ve Latin Amerika’da yürütülen tüm nedenlerden diyare ile hastaneye yatırılmaya ilişkin 9 etki çalışması aşının uygulanmasından sonraki 2 ila 5 yılda %14 ila %57’lik bir azalmayı göstermiştir.

^§NOT: Etki çalışmaları, hastalık ve aşılama arasında nedensel değil zamansal bir ilişki belirlemeyi amaçlamaktadır. Gözlenen zamansal etkiye hastalığın insidansındaki doğal dalgalanmalar da etki edebilir.

5.2. Farmakokinetik özellikler
Aşılar için farmakokinetik özelliklerin değerlendirilmesi gerekmemektedir.
- 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
  Tekrarlanan doz toksisitesine yönelik geleneksel çalışmaları baz alındığında, klinik dışı çalışmalarda insanlar için özel bir risk yoktur.
  - 6.

ROTARIX oral sus.haz.için liyofilize toz içeren flakon Farmakolojik Özellikler

5.1. Farmakodinamik özellikler

5.2. Farmakokinetik özellikler

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri