4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ROZLYTREK, nörotrofik tirozin reseptör kinaz (NTRK) füzyon pozitif, lokal ileri veya metastatik solid tümörleri olup en az bir basamak tedavi ile progresyon gelişmiş ECOG 0-2, 12 yaş ve üzeri pediyatrik ve erişkin hastalarda monoterapi olarak endikedir.

ROZLYTREK, daha önce ROS1 inhibitörü ile tedavi edilmemiş, ROS1-pozitif, ECOG 0-2, lokal ileri veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) olan hastaların tedavisinde monoterapi olarak progresyona kadar endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

ROZLYTREK ile tedavi, anti-kanser ajanlarının uygulanması konusunda deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

Hasta Seçimi

NTRK füzyon-pozitif solid tümörler:

NTRK füzyon-pozitif, lokal ileri veya metastatik solid tümörleri olan hastaların seçilmesi için geçerliliği doğrulanmış bir test gereklidir. ROZLYTREK tedavisine başlanmadan önce NTRK füzyon-pozitifliği kanıtlanmalıdır.

ROS1-pozitif küçük hücreli dışı akciğer kanseri:

ROS1-pozitif KHDAK hastalarının seçilmesi için geçerliliği doğrulanmış bir test gereklidir.

ROZLYTREK tedavisine başlanmadan önce ROS1-pozitifliği kanıtlanmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Erişkin hastalar için:

Erişkinler için ROZLYTREK'in önerilen dozu, günde bir kez oral yolla verilen 600 mg'dır.

Pediyatrik hastalar için:

12 yaşından büyük pediyatrik hastalar için ROZLYTREK'in önerilen dozu, günde bir kez oral yolla verilen 300 mg/m2 vücut yüzey alanıdır (VYA) (pediyatrik dozlar için Tablo 1'e bakınız).

Tablo 1 - Pediyatrik hastalar için önerilen doz uygulamaları

Vücut yüzey alanı (VYA)	Günde bir doz
1,11-1,50 m	400 mg
≥ 1,51m	600 mg

Tedavi süresi:

Hastaların, hastalık progresyonuna ya da yönetilemeyen toksisiteye kadar ROZLYTREK ile tedaviye devam etmesi önerilir.

Geciken veya atlanan dozlar:

Eğer, ROZLYTREK'in planlı bir dozu atlanırsa, bir sonraki dozun alınma saatinin 12 saat içinde olmaması kaydıyla, hastalar atlanan dozu alabilirler. Eğer, ROZLYTREK alındıktan hemen sonra kusma olursa, hastalar bu dozu tekrar alabilir.

Doz modifikasyonları:

İstenmeyen etkilerin yönetimi (bkz. Tablo 4), hekimin hasta ile ilgili güvenlilik veya tolerabilite değerlendirmesine bağlı olarak, ROZLYTREK ile tedaviye geçici olarak ara verilmesini, doz azaltılması veya tedavinin kesilmesini gerektirebilir.

Erişkinler için:

Erişkinler için ROZLYTREK dozu, tolerabiliteye dayalı olarak 2 kata kadar azaltılabilir (bkz. Tablo 2). Hastalar şayet günde bir kez 200 mg dozu tolere edemiyorsa, ROZLYTREK tedavisinin bir daha başlanmamak üzere kesilmesi gerekir.

Tablo 2 - Erişkin hastalar için doz azaltma programı

Doz azaltma programı	Doz düzeyi
Önerilen doz	Günde bir kez 600 mg
İlk doz azaltma	Günde bir kez 400 mg
İkinci doz azaltma	Günde bir kez 200 mg

Pediyatrik hastalar için:

Pediyatrik hastalar için ROZLYTREK dozu, tolerabiliteye dayalı olarak 2 kata kadar azaltılabilir (bkz. Tablo 3).

Bazı hastalarda önerilen azaltılmış toplam haftalık pediyatrik dozu elde etmek için aralıklı bir doz uygulama programı gerekir. Eğer hastalar en düşük azaltılmış dozu tolere edemiyorsa, ROZLYTREK tedavisinin bir daha başlanmamak üzere kesilmesi gerekir.

Tablo 3 - Pediyatrik hastalar için doz azaltma programı

	VYA 1,11-1,50 m (günde 1 kez)	VYA ≥ 1,51m (günde 1 kez)
Önerilen doz	400 mg	600 mg
İlk doz azaltma	300 mg	400 mg
İkinci doz azaltma	200 mg, her hafta 5 gün boyunca*	200 mg
*Her hafta 5 gün: Pazartesi, Çarşamba, Cuma, Cumartesi ve Pazar

İstenmeyen etki durumunda erişkin ve pediyatrik hastalara yönelik ROZLYTREK doz modifikasyonları önerileri Tablo 4'te verilmektedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

Tablo 4 - Erişkin ve pediyatrik hastalarda görülen istenmeyen etkiler için önerilen doz modifikasyonları

Advers reaksiyon	Şiddeti*	Doz modifikasyonu
Konjestif kalp yetmezliği	Müdahalenin endike olduğu durumlar da dahil olmak üzere hafif ila orta derecede aktivite veya efor ile semptomatik (Derece 2 veya 3)
	İstirahat, minimum aktivite veya efor sırasında ya da müdahalenin endike olduğu şiddetli semptomlar (Derece 4)
Bilişsel bozukluklar	Tolere edilemeyen ancak günlük yaşam aktivitelerini orta düzeyde engelleyen değişimler (Tolere edilemeyen Derece 2)
	Günlük yaşam aktivitelerini sınırlayan ciddi değişimler (Derece 3)
	Yaşanan olay için acil

Derece 1 veya daha düşük bir dereceye kadar düzelme elde edilinceye dek ROZLYTREK tedavisine ara verilir

Tedaviye düşük dozda yeniden başlanır

Derece 1 veya daha düşük bir dereceye kadar düzelme elde edilinceye dek ROZLYTREK tedavisine ara verilir

Klinik olarak uygun olduğu şekilde, tedaviye düşük dozda yeniden başlanır veya tedavi sonlandırılır

Derece 1 veya daha düşük bir dereceye ya da başlangıç düzeyine kadar düzelme elde edilinceye dek ROZLYTREK tedavisine ara verilir

Klinik açıdan ihtiyaca göre, tedaviye aynı dozda ya da düşük dozda yeniden başlanır

Derece 1 veya daha düşük bir dereceye ya da başlangıç düzeyine kadar düzelme elde edilinceye dek ROZLYTREK tedavisine ara verilir

Tedaviye düşük dozda yeniden başlanır

Uzun süreli, şiddetli veya tolere

	müdahale endike olduğunda (Derece 4)	edilemeyen olayların görülmesi durumunda, klinik olarak uygun olduğu şekilde ROZLYTREK tedavisi sonlandırılır
Hiperürisemi	Semptomatik veya Derece 4
QT aralığı uzaması	QTc 481 ila 500 ms
	QTc > 500 ms
	Torsade de pointes; polimorfik ventriküler taşikardi: ciddi aritmi belirtileri/semptomları	kesilir
Transaminaz artışları	Derece 3	3. Derece olaylarda tedaviye düşük dozda devam edilir
	Derece 4

Ürat düşürücü ilaç tedavisine başlanır

Belirtiler veya semptomlarda iyileşme elde edilinceye kadar ROZLYTREK tedavisine ara verilir

ROZLYTREK tedavisine aynı dozda ya da düşük dozda yeniden başlanır

Başlangıç değerine dönünceye kadar ROZLYTREK tedavisine ara verilir

Tedaviye aynı dozda devam edilir

QTc aralığı başlangıç değerine dönünceye kadar ROZLYTREK tedavisine ara verilir

QT uzamasına neden olan faktörlerin saptanarak düzeltilmesi halinde tedaviye aynı dozda devam edilir

QT uzamasına neden olan diğer faktörlerin saptanamaması halinde tedaviye düşük dozda devam edilir

ROZLYTREK tedavisi kalıcı olarak

Derece 1 veya daha düşük bir dereceye ya da başlangıç düzeyine kadar düzelme elde edilinceye dek ROZLYTREK tedavisine ara verilir

4 hafta içinde düzelme sağlanması durumunda tedaviye aynı dozda devam edilir

İstenmeyen etki 4 hafta içinde düzelmezse tedavi kalıcı olarak kesilir

4 hafta içinde düzelen ancak tekrarlayan

Derece 1 veya daha düşük bir dereceye ya da başlangıç düzeyine kadar düzelme elde edilinceye dek ROZLYTREK tedavisine ara verilir

4 hafta içinde düzelme sağlanması

		durumunda tedaviye düşük dozda devam edilir
	ULN'nin 3 katından daha yüksek ALT veya AST düzeyi ile eş zamanlı olarak ULN'nin 2 katından daha yüksek toplam bilirubin düzeyi (kolestaz veya hemoliz yokluğunda)	kesilir
Anemi veya nötropeni	Derece 3 ya da 4
Diğer klinik olarak anlamlı istenmeyen etkiler	Derece 3 ya da 4
* Şiddet derecesi, Ulusal Kanser Enstitüsü Advers Olaylar İçin Ortak Terminoloji Kriterleri (NCI CTCAE) versiyon 4.0'a göre tanımlanmıştır

İstenmeyen etki 4 hafta içinde düzelmezse tedavi kalıcı olarak kesilir

Tekrarlayan Derece 4 olaylarda tedavi kalıcı olarak kesilir

ROZLYTREK tedavisi kalıcı olarak

Derece 2 veya daha düşük bir dereceye ya da başlangıç düzeyine kadar düzelme elde edilinceye dek ROZLYTREK tedavisine ara verilir

Klinik açıdan ihtiyaca göre, tedaviye aynı dozda ya da düşük dozda yeniden başlanır

İstenmeyen etki düzelinceye ya da Derece 1'e veya başlangıç değerine kadar iyileşinceye dek ROZLYTREK tedavisine ara verilir

4 hafta içinde düzelme sağlanması durumunda tedaviye aynı ya da düşük dozda devam edilir

İstenmeyen etki 4 hafta içinde düzelmezse tedavinin kalıcı olarak sonlandırılması düşünülür

Tekrarlayan Derece 4 olaylarda tedavi kalıcı olarak kesilir

Eşzamanlı güçlü veya orta derecede güçlü CYP3A inhibitörleri:

Erişkin ve 12 yaşından büyük pediyatrik hastalarda güçlü veya orta derecede güçlü CYP3A inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Erişkinlerde güçlü veya orta derecede güçlü CYP3A inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımından kaçınılamadığı durumlarda, beraber kullanım 14 gün ile sınırlandırılmalı ve ROZLYTREK dozu,

güçlü CYP3A inhibitörlerinde günde bir kez 100 mg'a

4.3. Kontrendikasyonlar

Entrektinibe veya Bölüm 6.1'de listesi bulunan yardımcı maddelerin herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tümör türleri genelinde etkililik:

ROZLYTREK tedavisinin yararı, tümörleri NTRK gen füzyonları sergileyen nispeten küçük bir hasta örneklemini içeren tek kollu araştırmalarda kanıtlanmıştır. ROZLYTREK'in olumlu etkileri, sınırlı sayıdaki tümör tipinde elde edilen genel yanıt oranı ve yanıt süresine dayalı olarak gösterilmiştir. Bu etki, tümör tipinin yanı sıra eşlik eden genomik alterasyonlara bağlı olarak kantitatif açıdan farklılık gösterebilir (bkz. Bölüm 5.1). Bu nedenlerle, ROZLYTREK yalnızca tatmin edici tedavi seçeneklerinin bulunmadığı durumlarda (yani klinik faydanın belirlenmediği veya bu tür tedavi seçeneklerinin tükendiği durumlarda) kullanılmalıdır.

Bilişsel bozukluklar:

ROZLYTREK ile klinik çalışmalarda konfüzyon, mental durum değişiklikleri ve halüsinasyonları içeren bilişsel bozukluklar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bu olaylar, genç hastalara kıyasla 65 yaşın üzerindeki hastalarda daha sık görülmüştür. Hastalar, bilişsel değişikliklerin belirtileri bakımından izlenmelidir.

Bilişsel bozukluğun şiddetine bağlı olarak, ROZLYTREK tedavisi, Bölüm 4.2'deki Tablo 2'de tarif edildiği şekilde düzenlenmelidir.

ROZLYTREK tedavisine bağlı potansiyel bilişsel değişiklikler konusunda hastalara danışmanlık verilmelidir. Hastalara bilişsel bozukluk belirtileri yaşamaları durumunda, semptomlar kaybolana kadar araç veya makine kullanmamaları konusunda talimat verilmelidir (bkz. Bölüm 4.7).

Kırıklar:

Klinik araştırmalarda ROZLYTREK ile tedavi edilen pediyatrik hastaların %21,9'unda (7/32) kırıklar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Kemik kırıkları 12 yaşın altındaki hastalarda bildirilmiş olup alt ekstremitede lokalizedir (kalça, uyluk kemiği ve tibiada görülme eğilimi söz konusudur). Pediyatrik hastalardaki kemik kırıkları genellikle minimal travma ile veya hiç travma olmaksızın meydana gelmiştir. Üç hastada birden fazla kez kırık meydana gelmiş, 3 hastada ise kırık nedeniyle ROZLYTREK tedavisine ara verilmiştir. Tüm hastalar ROZLYTREK tedavisine devam etmiş ve biri hariç tüm kırık olayları iyileşmiştir.

Kırık belirtileri veya semptomları bulunan hastalar (örn. ağrı, yürüyüşte anormallik, mobilitede değişimler, deformite) derhal değerlendirilmelidir.

Hiperürisemi

Entrektinib ile tedavi edilen hastalarda hiperürisemi gözlenmiştir. ROZLYTREK tedavisine başlamadan önce ve tedavi sırasında periyodik olarak serum ürik asit düzeyleri değerlendirilmelidir. Hastalar hiperürisemi belirti ve semptomları açısından izlenmelidir. Ürat düşürücü tıbbi ürünlerle tedavi, klinik olarak endike olduğu şekilde başlatılmalıdır; hiperürisemi belirti ve semptomlarının varlığında ROZLYTREK tedavisine ara verilmelidir. ROZLYTREK dozu, Bölüm 4.2'de yer alan Tablo 4'te belirtildiği şekilde şiddet derecesine göre modifiye edilmelidir.

Konjestif Kalp Yetmezliği:

ROZLYTREK ile klinik çalışmalarda konjestif kalp yetmezliği (KKY) bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bu reaksiyonlar, kalp hastalığı öyküsü olan veya olmayan hastalarda gözlenmiştir ve diüretik ile tedaviyle ve/veya ROZLYTREK tedavisinde doz azaltımı yapılarak/doza ara verilerek düzelmiştir.

KKY semptomları veya bilinen risk faktörleri bulunan hastalarda, ROZLYTREK tedavisine başlamadan önce sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu değerlendirilmelidir. ROZLYTREK kullanan hastalar dikkatle izlenmeli, nefes darlığı veya ödem dahil KKY'nin klinik işaret ve belirtilerine sahip olan hastalar klinik olarak uygun bir şekilde değerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir.

KKY şiddetine bağlı olarak ROZLYTREK tedavisi, Bölüm 4.2'deki Tablo 4'te tarif edildiği şekilde ayarlanmalıdır.

QTc aralığı uzaması:

Klinik çalışmalarda, ROZLYTREK ile tedavi edilen hastalarda QTc aralığının uzadığı gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Başlangıçtaki QTc aralığı 450 ms'den uzun olan hastalarda, konjenital uzun QTc sendromlu hastalarda ve QTc aralığını uzattığı bilinen tıbbi ürünleri kullanan hastalarda ROZLYTREK kullanımından kaçınılmalıdır.

Elektrolit dengesizlikleri veya yakın zamanda geçirilmiş miyokard enfarktüsü, konjestif kalp yetmezliği, kararsız anjina ve bradiaritmiler dahil olmak üzere önemli kardiyak hastalığı olan hastalarda ROZLYTREK tedavisinden kaçınılmalıdır. Tedaviyi uygulayan hekimin görüşüne göre, ROZLYTREK'in bu durumlardan herhangi birine sahip bir hastada potansiyel yararları potansiyel risklerinden daha ağır basıyorsa, ek izlem yapılmalı ve bir uzman konsültasyonu düşünülmelidir.

Başlangıçta ve 1 aylık ROZLYTREK tedavisinden sonra EKG ve elektrolitlerin değerlendirilmesi önerilir. Ayrıca, ROZLYTREK tedavisi boyunca klinik açıdan endike oldukça EKG'lerin ve elektrolitlerin periyodik olarak izlenmesi de önerilir.

QT uzamasının şiddetine bağlı olarak, ROZLYTREK tedavisi, Bölüm 4.2'deki Tablo 4'te tarif edildiği şekilde düzenlenmelidir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar:

ROZLYTREK gebe kadınlara uygulandığında fetal hasara neden olabilir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar ROZLYTREK ile tedavi süresince ve son dozu takiben 5 haftaya kadar etkili doğum kontrol yöntemi uygulamalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadın partnerleri olan erkek hastalar, ROZLYTREK ile tedavi sırasında ve son dozdan sonraki 3 ay boyunca yüksek etkili kontraseptif yöntemler kullanmalıdır (bkz. Bölüm 4.6 ve 5.3).

İlaç etkileşimleri:

ROZLYTREK'in güçlü veya orta derecede güçlü bir CYP3A inhibitörü ile birlikte uygulanması entrektinib plazma konsantrasyonlarını artırır (bkz. Bölüm 4.5), bu da advers reaksiyonların sıklığını veya şiddetini artırabilir. Erişkin ve 12 yaş üzeri pediyatrik hastalarda, ROZLYTREK'in güçlü veya orta derecede güçlü bir CYP3A inhibitörü ile birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır. Erişkin hastalarda, birlikte uygulama kaçınılmazsa, ROZLYTREK dozu azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

ROZLYTREK ile tedavi sırasında greyfurt ve greyfurt ürünlerinin tüketiminden kaçınılmalıdır.

ROZLYTREK'in güçlü veya orta derecede güçlü bir CYP3A ya da P-gp indükleyicisi ile birlikte uygulanması entrectinib plazma konsantrasyonlarını azaltır (bkz. Bölüm 4.5), ROZLYTREK'in etkililiğini azaltabileceğinden bundan kaçınılmalıdır.

Bu tıbbi ürün laktoz içerir. Galaktoz intoleransı, konjenital laktaz yetmezliği ya da glukoz- galaktoz malabsorpsiyon gibi nadir görülen kalıtımsal problemleri olan hastalar bu ilacı kullanmamalıdır.

Her bir 200 mg sert kapsül azo renklendirici madde olarak 0,6 mg E110 (gün batımı sarısı) içerir. Alerjik reaksiyonlara sebep olabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Entrektinibin diğer ilaçlar üzerindeki etkileri: Entrektinibin CYP substratları üzerindeki etkisi:

Entrektinib, zayıf bir CYP3A4 inhibitörüdür. Hastalarda günde bir kez 600 mg entrektinibin oral midazolam (duyarlı bir CYP3A substratı) ile birlikte uygulanması, midazolamın EAA değerini %50 oranında artırmış ancak midazolam Cdeğerini %21 oranında azaltmıştır. Entrektinib dar bir terapötik aralığa sahip duyarlı CYP3A4 substratları ile birlikte uygulandığında (örn. sisaprid, siklosporin, ergotamin, fentanil, pimozid, kinidin, takrolimus, alfentanil ve sirolimus) advers ilaç reaksiyonlara ilişkin riskin artması nedeniyle dikkatli olunmalıdır.

Entrektinibin P-gp substratları üzerindeki etkisi:

İn vitro veriler entrektinibin P-gp'ye karşı inhibitör potansiyeli olduğunu düşündürmektedir.

Bir klinik çalışmada, entrektinibin 600 mg'lık tek bir oral dozu ile duyarlı bir P-glycoprotein (P-gp) substratı olan digoksin ile bir arada uygulanması, digoksinin Cdeğerini yaklaşık

%28 ve toplam maruziyeti yaklaşık %18 oranında artırmıştır. Digoksinin renal klerensi, tek başına digoksin ile entrektinib ile bir arada uygulanan digoksin tedavileri arasında benzer olup bu durum digoksinin renal klerensi üzerinde entrektinibin minimal etkiye sahip olduğunu göstermektedir.

Entrektinibin digoksin absorpsiyonu üzerindeki etkisi klinik olarak anlamlı kabul edilmemektedir ancak entrektinibin dabigatran eteksilat gibi daha duyarlı oral P-gp substratları üzerinde daha etkili olup olmayacağı bilinmemektedir.

Entrektinibin BCRP substratları üzerindeki etkisi:

İn vitro çalışmalarda BCRP'nin inhibisyonu gözlenmiştir.

Bu inhibisyonun klinik açıdan önemi bilinmemektedir ancak duyarlı oral BCRP substratları (örneğin metotreksat, mitoksantron, topotekan, lapatinib) entrektinib ile birlikte uygulanırken absorpsiyon riskinde artış riski nedeniyle dikkatli olunmalıdır.

Entrektinibin diğer taşıyıcı substratlar üzerindeki etkisi:

İn vitro veriler, entrektinibin organik anyon taşıyan polipeptid (OATP) 1B1'e karşı zayıf inhibe edici potansiyele sahip olduğunu göstermektedir. Bu inhibisyonun klinik açıdan önemi bilinmemektedir ancak duyarlı oral OATP1B1 substratları (örneğin atorvastatin, pravastatin, rosuvastatin repaglinid, bosentan) entrektinib ile birlikte uygulanırken absorpsiyon riskinde artış riski nedeniyle dikkatli olunmalıdır.

Entrektinibin PXR tarafından düzenlenen enzimlerin substratları üzerindeki etkisi:

İn vitro çalışmalar, entrektinibin pregnan X reseptörü (PXR) tarafından düzenlenen enzimleri (örn. CYP2C ailesi ve UGT) indükleyebileceğini göstermektedir. Entrektinibin CYP2C8, CYP2C9 veya CYP2C19 substratları (örn. repaglinid, varfarin, tolbutamid veya omeprazol) ile birlikte uygulanması, bunların maruziyetini azaltabilir.

Oral kontraseptifler:

Entrektinibin sistemik etki gösteren hormonal kontraseptiflerin etkililiğini azaltıp azaltmadığı şu anda bilinmemektedir. Dolayısıyla, sistemik etki gösteren hormonal kontraseptif kullanan kadınların bir bariyer yöntemi eklemesi tavsiye edilir (bkz. Bölüm 4.6).

Diğer ilaçların entrektinib üzerindeki etkileri:

İn vitro verilere göre, entrektinibin metabolizmasına ve ana aktif metaboliti M5'in oluşumuna aracılık eden enzim CYP3A4'tür.

CYP3A veya P-gp indükleyicilerinin entrektinib üzerindeki etkisi:

Güçlü bir CYP3A indükleyicisi olan rifampinin çoklu oral dozlarının tek bir oral entrektinib dozu ile birlikte uygulanması, entrektinib EAAdeğerini %77 ve Cdeğerini %56 azaltmıştır.

Entrektinibin CYP3A/P-gp indükleyicileri (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifabutin, rifampisin, sarı kantaron -Hypericum perforatum-, apalutamid, ritonavir dahildir ancak bunlarla sınırlı değildir) ile birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır.

CYP3A veya P-gp inhibitörlerinin entrektinib üzerindeki etkisi:

Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan itrakonazolün tek bir oral entrektinib dozu ile birlikte uygulanması, EAAdeğerini %600 ve Cdeğerini %173 oranında artırmıştır.

Güçlü ve orta derecede güçlü CYP3A inhibitörlerinin (ritonavir, sakinavir, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, greyfurt veya turunç dahil ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere) birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır. Güçlü veya orta derecede güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin eş zamanlı kullanımı kaçınılmazsa, entrektinib için doz ayarlaması yapılması gerekir (bkz. Bölüm 4.2).

İnhibitör P-gp tıbbi ürünlerinin entrektinib farmakokinetiği üzerinde belirgin bir etkisinin olması beklenmemesine rağmen, entrektinib maruziyetinde artış riski nedeniyle, güçlü veya orta derecede güçlü P-gp inhibitörleri (örn. verapamil, nifedipin, felodipin, fluvoksamin, paroksetin) ile entrektinib birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).

Mide pH değerini yükselten tıbbi ürünlerin entrektinib üzerindeki etkisi:

Bir proton pompası inhibitörü (PPI) olan lansoprazolün tek bir 600 mg entrektinib dozu ile birlikte uygulanması, entrektinibin EAA değerini %25 ve Cdeğerini %23 oranında düşürmüştür.

Entrektinib, PPI'lar veya mide pH'ını yükselten diğer ilaçlarla (örneğin H2 reseptör antagonistleri veya antasitler) birlikte uygulandığında dozun ayarlanmasına gerek yoktur.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi:D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli taşıyan kadın hastalar için, ROZLYTREK tedavisine başlamadan önce bir sağlık mesleği mensubu gözetiminde bir gebelik testi yapılmış olmalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli taşıyan kadınlar ROZLYTREK ile tedavi süresince ve son dozunu takiben en az 5 hafta boyunca yüksek etkili doğum kontrol yöntemi uygulamalıdır.

Entrektinibin sistemik etki gösteren hormonal kontraseptiflerin etkililiğini azaltıp azaltmadığı şu anda bilinmemektedir (bkz. Bölüm 4.5). Dolayısıyla, sistemik etki gösteren hormonal kontraseptif kullanan kadınlara, kullandıkları kontrasepsiyon yöntemlerine bir bariyer yöntemi eklemeleri tavsiye edilmelidir.

Partnerleri çocuk doğurma potansiyeli taşıyan erkek hastalar, tedavi sırasında ve son ROZLYTREK dozunu takip eden en az 3 ay boyunca yüksek etkili kontraseptif yöntemler kullanmalıdır (bkz. Bölüm 5.3).

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda entrektinib kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır. Hayvan çalışmalarına ve etki mekanizmasına bağlı olarak, entrektinib, gebe bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.3).

ROZLYTREK gebelik sırasında ve çocuk doğurma potansiyeline sahip, doğum kontrol yöntemlerini kullanmayan kadınlarda önerilmez.

ROZLYTREK alan kadın hastalar, fetüse potansiyel hasarı konusunda bilgilendirilmelidir. Kadın hastalara gebelik oluşması durumunda doktora başvurmaları tavsiye edilmelidir.

Laktasyon dönemi

Entrektinibin veya metabolitlerinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

Emzirilen bebekler için risk olasılık dışı bırakılamamaktadır. ROZLYTREK ile tedavi esnasında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

ROZLYTREK'in etkisini değerlendirmek için hayvanlarda fertilite çalışmaları yapılmamıştır (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ROZLYTREK, araç ve makine kullanma becerisini etkileyebilir. Hastalara, ROZLYTREK tedavisi sırasında bilişsel istenmeyen etkiler, senkop, bulanık görme veya sersemlik hali yaşamaları halinde, semptomlar kaybolana kadar araç ve makine kullanmamaları talimatı verilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti:

En yaygın görülen advers reaksiyonlar (≥%20) yorgunluk, konstipasyon, disguzi, ödem, baş dönmesi, diyare, bulantı, dizestezi, dispne, anemi, kilo artışı, kan kreatininde artış, ağrı, bilişsel bozukluklar, kusma, öksürük ve pireksi olmuştur. En sık görülen ciddi advers reaksiyonlar (≥% 2) akciğer enfeksiyonu (%5,2), dispne (%4,6), bilişsel bozukluk (%3,8) ve plevral efüzyon (%2,4) olmuştur. Hastaların %4,4'ünde advers reaksiyon nedeniyle tedavi kalıcı olarak sonlandırılmıştır.

İstenmeyen etkilerin tablo halinde listesi:

Tablo 5 ve 6'da erişkinlerde (ALKA, STARTRK-1, STARTRK-2) ve pediyatrik popülasyonda (STARTRK-NG) gerçekleştirilen klinik çalışmalarda ROZLYTREK ile tedavi edilen erişkin ve pediyatrik hastalarda meydana gelen istenmeyen etkiler (İE'ler) özetlemektedir. ROZLYTREK'e medyan maruziyet süresi 5,5 ay olmuştur.

Klinik çalışmalardan bildirilen advers ilaç reaksiyonları MedDRA sistem organ sınıfına göre listelenmektedir. Aşağıdaki sıklık kategorileri kullanılmıştır: çok yaygın ≥1/10, yaygın (≥1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100), seyrek (≥1/10.000 ila < 1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 5 - Klinik çalışmalarda ROZLYTREK ile tedavi edilen erişkin ve pediyatrik hastalarda meydana gelen istenmeyen etkiler (N=504)

Sistem organ sınıfı / İstenmeyen etki	Tüm Dereceler (%)	Derece 3 a€“ 4 (%)	Sıklık kategorisi (tüm dereceler)
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Akciğer enfeksiyonu	13,1	6	Çok yaygın
İdrar yolu enfeksiyonu	12,7	2,6	Çok yaygın
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Anemi	28,2	9,7	Çok yaygın
Nötropeni	11,3	4,4	Çok yaygın
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Kilo artışı	26,4	7,3	Çok yaygın
İştah azalması	11,9	0,2	Çok yaygın
Hiperürisemi	9,1	1,8	Yaygın
Dehidrasyon	7,9	1	Yaygın
Tümör lizis sendromu	0,2	0,2	Yaygın olmayan
Sinir sistemi hastalıkları
Disguzi	42,3	0,4	Çok yaygın
Sersemlik hali	39,7	1,2	Çok yaygın
Hissizlik	29	0,2	Çok yaygın
Bilişsel bozukluklar	24,2	4,4	Çok yaygın
Baş ağrısı	17,5	1	Çok yaygın
Periferik duyu nöropatisi	15,7	1	Çok yaygın
Ataksi	15,7	0,8	Çok yaygın
Uyku bozuklukları	13,5	0,4	Çok yaygın
Duygu durum bozuklukları	9,1	0,6	Yaygın
Senkop	4,6	3	Yaygın
Göz hastalıkları
Bulanık görme	11,9	0,4	Çok yaygın
Kardiyak hastalıklar
Konjestif kalp yetmezliği	3	2,2	Yaygın
Elektrokardiyogramda QT uzaması	2	0,6	Yaygın
Vasküler hastalıklar
Hipotansiyon	16,5	2,4	Çok yaygın
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Dispne	27	5,8*	Çok yaygın
Öksürük	21,4	0,6	Çok yaygın
Plevral efüzyon	6,9	2,8	Yaygın
Gastrointestinal hastalıklar
Kabızlık	42,9	0,4	Çok yaygın
İshal	33,5	2,6	Çok yaygın
Bulantı	32,1	0,8	Çok yaygın
Kusma	23,2	1,2	Çok yaygın
Karın ağrısı	11,1	0,6	Çok yaygın
Disfaji	10,1	0,4	Çok yaygın
Hepato-bilier hastalıklar
AST artışı	17,5	3,6	Çok yaygın
ALT artışı	16,1	3,4	Çok yaygın

Deri ve deri altı doku hastalıkları
Döküntü	11,5	1,4	Çok yaygın
Fotosensitivite reaksiyonu	2,8	0	Yaygın
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Miyalji	19,6	0,6	Çok yaygın
Artralji	19	0,6	Çok yaygın
Kas güçsüzlüğü	12,3	1,2	Çok yaygın
Kırıklar	6,2	2,4	Yaygın
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Kan kreatinin artışı	25,4	0,6	Çok yaygın
Üriner retansiyon	10,9	0,6	Çok yaygın
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yorgunluk	45	5	Çok yaygın
Ödem	37,3	1,4	Çok yaygın
Ağrı	24,4	1,6	Çok yaygın
Yüksek ateş	20	0,8	Çok yaygın
* Ölümcül advers reaksiyonlar dahil olmak üzere Derece 3 ila 5 (2 pnömoni reaksiyonu, 2 dispne reaksiyonu ve 1 tümör lizis sendromu reaksiyonu dahil).

Tablo 6: Klinik araştırmalarda ROZLYTREK ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda meydana gelen advers ilaç reaksiyonları

Sistem organ sınıfı	Sıklık	Adolesanlar(N=7)	Tüm pediyatrik hastalar (N=32)
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Çok yaygın		İdrar yolu enfeksiyonu (%18,8), Akciğer enfeksiyonu (%12,5),
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Çok yaygın	Anemi (%57,1), Nötropeni (%42,9)	Anemi (%59,4), Nötropeni (%43,8)
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Çok yaygın	Kilo artışı (%57,1), İştahta azalma (%14,3)	Kilo artışı (%50), İştahta azalma (%31,3) Dehidrasyon (%25)
Sinir sistemi hastalıkları	Çok yaygın	Disguzi (%42,9), Dizestezi (%28,6), Duygudurum bozuklukları (%28,6), Bilişsel bozukluklar (%14,3), Baş ağrısı (%14,3), Senkop (%14,3), Periferik duyusal nöropati (%14,3), Uyku bozuklukları (%14,3)	Baş ağrısı (%31,3), Disguzi (%21,9), Duygudurum bozuklukları (%28,1), Ataksi (%15,6), Uyku bozuklukları (%13,3), Baş dönmesi (%12,5), Periferik duyusal nöropati (%12,5),
Göz hastalıkları	Çok yaygın	Bulanık görme (%14,3)
Vasküler hastalıklar	Çok yaygın	Hipotansiyon (%14,3)	Hipotansiyon (%18,8)
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar	Çok yaygın	Dispne (%28,6), Öksürük (%28,6)	Dispne (%18,8), Öksürük (%50), Plevral efüzyon (%12,5)
Gastrointestinal hastalıklar	Çok yaygın	Bulantı (%71,4), Abdominal ağrı (%28,6), Konstipasyon (%28,6)	Bulantı (%46,9), Abdominal ağrı (%28,1), Konstipasyon (%43,8), Kusma (%34,4), Diyare (%37,5)
Hepatobiliyer bozukluklar	Çok yaygın	AST artışı (%57,1), ALT artışı (%42,9),	AST artışı (%50), ALT artışı (%50),
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Çok yaygın		Döküntü (%25)
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları	Çok yaygın	Artralji (%14,3), Miyalji (%14,3)	Kırıklar (%21,9)
	Çok yaygın	Kas güçsüzlüğü (%28,6)	Kas güçsüzlüğü (%18,8)
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	Çok yaygın	Kan kreatinin düzeyinde artış (%57,1)	Kan kreatinin düzeyinde artış (%43,8), Üriner retansiyon (%21,9)
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Çok yaygın	Yorgunluk (%42,9), Ağrı (%57,1), Pireksi (%57,1)	Yorgunluk (%43,8), Ağrı (%46,9), Pireksi (%56,3), Ödem (%18,8)

% sembolü tüm dereceleri ifade eder

1Adolesanlar (12 ila <18 yaş): Bildirilen Derece ≥3 reaksiyonlar nötropeni ve baş ağrısı olmuştur

Seçilmiş istenmeyen etkiler hakkında açıklama:

Bilişsel bozukluklar:

Klinik çalışmalarda çeşitli bilişsel semptomlar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Bunlar, bilişsel bozukluklar (%6,3), konfüzyonel durum (%7,3), dikkat dağınıklığı (%3,8), hafıza bozukluğu (%4,2), hafıza kaybı (%2,8), mental durum değişiklikleri (%1,2), halüsinasyon (%1), sayıklama (%0,8) ve görsel halüsinasyon (%0,4) ve mental bozukluğu (%0,2) içermiştir. Derece 3 olaylar hastaların %4,4'ünde bildirilmiştir. Bu advers reaksiyonların sıklığının, başlangıçta MSS hastalığı bulunan erişkin hastalarda (%29,7), MSS hastalığı bulunmayanlara (%23,1) kıyasla daha yüksek olduğu görülmüştür. Bilişsel bozuklukların ortaya çıkmasına kadar geçen medyan sürenin 0,92 ay olduğu bulunmuştur.

Kırıklar:

Erişkin hastaların %5,3'ünde (25/475) ve pediyatrik hastaların %21,8'inde (7/32) kırıklar meydana gelmiştir. Genel itibariyle, kırık bölgesindeki tümör tutulumuna ilişkin yeterli değerlendirme yapılmamıştır. Bununla birlikte, bazı erişkin hastalarda muhtemelen tümör tutulumunun göstergesi olan radyolojik anormallikler bildirilmiştir. İki pediyatrik hastada bilateral femur boyun kırığı meydana gelmiştir. Hem erişkin hem de pediyatrik hastalarda, kırıkların çoğunun kalça veya diğer alt ekstremite kırıkları olduğu görülmüştür (örn. femoral veya tibial şaft). ROZLYTREK tedavisini kırık nedeniyle bırakan hasta olmamıştır.

Erişkin hastalarda, hastalıktan etkilenen bölgede düşme veya başka bir travma durumunda bazı kırıklar meydana gelmiştir. Erişkinlerde kırık ortaya çıkana kadar geçen medyan süre 3,4 ay olarak belirlenmiştir (aralık: 0,26 ay ila 18,5 ay). Kırık yaşayan erişkinlerin %36'ında ROZLYTREK tedavisine ara verilmiştir.

Pediyatrik hastalardaki kırıkların tamamı, travması minimal düzeyde olan veya travması olmayan hastalarda meydana gelmiştir. Yedi pediyatrik hastada toplam 11 adet kırık advers reaksiyonu bildirilmiştir. Pediyatrik hastalarda kırık ortaya çıkana kadar geçen medyan süre 4,3 ay olmuştur (aralık: 2,46 ay ila 7,39 ay). Kırık yaşayan erişkinlerin %42,9'unda (3/7) ROZLYTREK tedavisine ara verilmiştir. Bu kırıklardan üçünün Derece 2 ve dördünün ise Derece 3 olduğu görülmüştür. Derece 3 kırıklardan üçünün ciddi olduğu belirlenmiştir. Kırık bölgesinde tümör tutulumu bildirilmemiştir. Biri hariç tüm kırık olayları iyileşmiştir.

Ataksi:

Hastaların %15,7'sinde ataksi (ataksi, denge bozukluğu ve yürüme bozuklukları dahil) bildirilmiştir. Ataksi ortaya çıkana kadar geçen medyan sürenin 0,4 ay olduğu (aralık: 0,03 ay ila 28,19 ay) ve medyan 0,7 ay boyunca sürdüğü (aralık: 0,03 ay ila 11,99 ay) belirlenmiştir. Hastaların çoğunda (%67,1) ataksi düzelmiştir. Ataksiyle ilişkili advers reaksiyonlar yaşlı hastalarda (%23,8) 65 yaşın altındaki hastalara (%12,8) kıyasla daha sık görülmüştür.

Senkop:

Hastaların %4,6'sında senkop bildirilmiştir. Bazı hastalarda, eş zamanlı hipotansiyon, dehidrasyon veya QTc uzamasıyla birlikte senkop bildirilirken diğer hastalarda eş zamanlı ilişkili herhangi bir durum bildirilmemiştir.

QT aralığı uzaması:

Klinik araştırmalarda entrektinib alan 504 hasta arasında, en az bir adet başlangıç sonrası EKG değerlendirmesine sahip 17 (%4) hastanın entrektinibe başladıktan sonra QTcF aralığında >60 ms uzama yaşadığı ve 12 (%2,8) hastada QTcF aralığının ≥500 ms'ye çıktığı bulunmuştur (bkz. Bölüm 4.4).

Periferik duyusal nöropati:

Hastaların %15,7'sinde periferik duyusal nöropati bildirilmiştir. Periferik duyusal nöropati ortaya çıkana kadar geçen medyan sürenin 0,49 ay olduğu (aralık: 0,03 ay ila 20,93 ay) ve medyan 0,8 ay boyunca sürdüğü (aralık: 0,07 ay ila 6,01 ay) bulunmuştur. Hastaların büyük bölümünde (%55,7) periferik nöropati düzelmiştir.

Göz hastalıkları:

Klinik araştırmalarda bildirilen göz bozuklukları arasında bulanık görme (%8,5), diplopi (%2,6) ve görme bozukluğu (%1,6) yer almıştır. Göz bozuklukları ortaya çıkana kadar geçen medyan süre 1,9 ay olmuştur (aralık: 0,03 ay ila 21,59 ay). Göz hastalıkları medyan 1 ay boyunca sürmüştür (aralık: 0,03 ay ila 14,49 ay). Hastaların büyük bölümünde (%61,7) göz bozukluğu advers reaksiyonları düzelmiştir.

Pediyatrik popülasyon:

ROZLYTREK'in pediyatrik popülasyondaki genel güvenlilik profili, erişkinlerdeki güvenlilik profiline benzerdir.

ROZLYTREK'in pediyatrik hastalardaki güvenliliği, NTRK gen füzyonu barındıran solid tümörlü erişkin hastalarda yapılan üç adet açık etiketli, tek kollu klinik araştırmadan (ALKA, STARTRK-1 ve STARTRK-2) ve 32 pediyatrik hastadan (STARTRK-NG çalışmasına kaydedilmiş 30 hasta ve STARTRK-2 çalışmasına kaydedilmiş 2 hasta) elde edilen verilerin ekstrapolasyonuna dayalı olarak belirlenmiştir. Bunlar arasında 2 hastanın 2 yaşından küçük, 23 hastanın 2 ila 11 yaşında, 7 hastanın ise 12 ila 17 yaşında olduğu belirlenmiştir.

Pediyatrik hastalarda erişkin hastalara kıyasla daha sık (insidansta en az %5 artış) meydana gelen Derece 3 veya 4 şiddetindeki advers reaksiyonlar ve laboratuvar anormallikleri nötropeni (%28,1'e karşı %3,4), kilo artışı (%21,9'a karşı %6,9), baş ağrısı (%6,3'e karşı %0,6) ve kemik kırıkları (%12,5'e karşı %1,9) olmuştur.

Adolesan bireylerde kaydedilen güvenlilik verileri sınırlı olmakla birlikte, adolesanlardaki güvenlilik profili ROZLYTREK'in genel güvenlilik profiline benzerdir. Adolesanlarda bildirilen Derece ≥3 advers reaksiyonlar nötropeni ve baş ağrısı olmuştur.

Geriyatrik popülasyon:

Klinik araştırmalarda entrektinib alan 504 hastadan 130'unun (%25,8) 65 yaş ve üzerinde, 34'ünün (%6,7) ise 75 yaş ve üzerinde olduğu belirlenmiştir. Entrektinibin yaşlı hastalardaki genel güvenlilik profili, 65 yaşın altındaki hastalarda gözlemlenen güvenlilik profiline benzerdir. Yaşlı hastalarda 65 yaş altı hastalara kıyasla daha sık görülen yan etkiler baş dönmesi (%48,5'e karşı %36,6), kan kreatinin düzeyinde artış (%31,5'e karşı %23,3) ve hipotansiyon (%21,5'e karşı %14,7), ataksi (%23,8'e karşı %12,8) olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks:0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı yaşayan hastalar yakından izlenmeli ve destekleyici bakım başlatılmalıdır. ROZLYTREK için bilinen bir antidot bulunmamaktadır.