5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anterior pituiter lob hormonları ve analogları ATC kodu: H01AC01

SAİZEN, memeli hücrelerinden genetik mühendisliğiyle üretilmiş rekombinant insan büyüme hormonu içerir.

Biyoaktivitesi, izomerik yapısı, moleküler ağırlığı, izoelektrik noktası ve peptid haritasının yanısıra aminoasit dizilimi ve niteliği açısından da 191 aminoasitlik peptid yapısı ile insan hipofiz büyüme hormonuna eşdeğer bir yapı gösterir.

Büyüme hormonu, hipofiz büyüme hormonu geni eklenerek modifiye edilmiş murin hücre serilerinde sentezlenir.

SAİZEN sadece büyüme üzerine değil, ayrıca vücut bileşim ve metabolizması üzerine de etkisi olan anabolik ve antikatabolik bir ajandır. Miyositler, hepatositler, adipositler, lenfositler ve hematopoetik hücreleri de içeren değişik hücre tipleri üzerinde özel reseptörlerle etkileşir. Etkilerin bir kısmı somatomedinler olarak bilinen bir diğer hormon sınıfı aracılığı ile olur (IGF-1 ve IGF-2).

SAİZEN uygulaması, doza bağlı olarak, IGF-1, IGFBP-3, esterlenmemiş yağ asitleri ve gliserol değerlerinde yükselmeye yol açarken; kan üresinde düşmeye ve idrarla nitrojen, sodyum ve potasyum atımında azalmaya neden olur. Büyüme hormonu seviyelerindeki artışın süresi, etkinin büyüklüğünü belirlemede rol oynayabilir. Yüksek dozlarda SAİZEN'in etkilerinde rölatif bir satürasyon oluşması olasıdır. Ancak bu durum, yalnızca yüksek dozlar sonrası (20 mg) belirgin olarak artan glisemi ve üriner C-peptid atımı açısından geçerli değildir.

Düşük Doğum Ağırlığı (SGA) ile doğan puberte öncesi kısa çocuklarda, 0,067 mg/kg/gün doz uygulaması ile yapılan ve 3 yıllık tedaviyi içeren randomize bir klinik çalışmada, ortalama

+1,8 boy-SDS elde edilmiştir. 3 yıl sonrasında tedavi almayan çocuklarda, tedavinin faydalarının bir kısmı kaybolmuştur, ancak hastalar son boy değerlerinde +0,7 boy-SDS gibi anlamlı bir kazanımı muhafaza etmişlerdir (başlangıca kıyasla p<0,01). Değişken bir gözlem döneminden sonra ikinci tedavi kürünü alan hastalar son boy yüksekliğinde toplam +1,3 boy- SDS elde etmişlerdir. (Ortalama kümülatif tedavi süresi son grupta 6,1 yıldır). Son boy değerlerine göre, bu grupta elde edilen boy-SDS (+1,3 ± 1,1), sadece 3 yıl ortalama tedavi alan birinci grubun boy-SDS'na göre (+0,7 ± 0,8), anlamlı farklılık göstermiştir.

İkinci bir klinik çalışma, 4 yıl boyunca iki farklı doz rejimini incelemiştir. Gruplardan birisi, 2 yıl boyunca 0,067 mg/kg/gün dozu ile tedavi edilmiş ve sonraki 2 yıl boyunca tedavi almaksızın gözlenmiştir. İkinci gruba ise, birinci ve üçüncü yıllarda 0,067 mg/kg/gün dozu ile tedavi uygulanmış, ikinci ve dördüncü yıllarda ise tedavi uygulanmamıştır. Her iki tedavi rejimi de, 4 yıllık çalışma dönemi boyunca, 0,033 mg/kg/günlük kümülatif doz uygulaması ile sonlanmıştır. Her iki grup, 4 yıllık çalışma dönemi sonunda, karşılaştırılabilir büyüme ivmelenmeleri ve sırasıyla +1,55 (p<0,0001) ve +1,43 (p<0,0001) gibi boy-SDS'larında anlamlı gelişmeler göstermişlerdir. Uzun dönem güvenlik verileri hala sınırlıdır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim: Subkutan ve intramusküler uygulama sonrası mutlak biyoyararlanım %70-90'dır. Maksimum serum büyüme hormonu konsantrasyonlarına yaklaşık 4 saat sonra ulaşılır ve serum büyüme hormonu seviyeleri 24 saat içinde bazal seviyeye döner, bu tekrarlayan uygulamalar sırasında büyüme hormonu birikimi oluşmayacağına işaret eder.

Dağılım: İntravenöz uygulamayı takiben sağlıklı gönüllülerde dağılım hacmi sabit durumda yaklaşık 7L'dir.

Biyotransformasyon: Renal klerens gözardı edilebilir düzeyde olup, toplam metabolik klerens yaklaşık 15L/saat'tir.

Eliminasyon: İlacın eliminasyon yarı ömrü 20-35 dakikadır. (SAİZEN'in tek doz subkutan ve intramusküler uygulamasını takiben, görülen terminal yarılanma ömrü daha uzun olup yaklaşık 2-4 saattir. Bu emilim işleminin sınırlı hızından ötürüdür.)

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum: SAİZEN'in farmakokinetiği en az 8 IU (2,67 mg) doza kadar doğrusal'dır. Daha yüksek dozlarda (60 IU/20 mg) klinik sonuç olumsuz etkilenmeden, doğrusallıkta bir bozulma görülebilir.

Subkutan yolla uygulanan SAİZEN enjeksiyonluk çözeltilerin (5,83 ve 8 mg/ml) 8 mg liyofilize formülasyon ile biyoeşdeğer olduğu gösterilmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Böbrek yetmezliği:

Somatropin klirensinin böbrek yetmezliği olan hastalarda azaldığı bilinmektedir. Bununla birlikte, bu bulgunun klinik önemi bilinmemektedir.

Kronik böbrek yetmezliğine bağlı büyüme yetersizliği olan prepubertal çocuklar için spesifik bir pozoloji önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda somatropin klirensinin azaldığı bilinmektedir. Bununla birlikte, SAİZEN karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışılmadığından, bu bulgunun klinik önemi bilinmemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

SAİZEN enjeksiyonluk çözeltinin enjeksiyon yeri başına 1 mL hacimde ve 8 mg/mL konsantrasyonda , hayvanlara enjekte edildiği zaman lokal toleransın iyi olduğu gösterilmiş ve subkutan uygulama için uygun bulunmuştur.

Konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisite ve genotoksisite çalışmalarına dayanılarak klinik dışı veriler, insanlarda özel bir zararın olmadığını ortaya koymuştur. Karsinojenite biyodenemeleri yapılmamıştır. Bu, etkin maddenin protein yapısını ve genotoksisite testinin negatif sonuçlarını göstermektedir. Rekombinant insan büyüme faktörü (rhGH)'nün önceden var olan tümörlerin büyümesi üzerindeki potansiyel etkileri sıçanlarla yapılan in vitro ve in vivo deneyler aracılığıyla 15 mg/kg/gün dozda (yetişkinlerde günlük normal maksimum klinik dozun 120 katından fazla ve çocuklarda 60 katından fazla) değerlendirilmiştir. Bu deneyler rekombinant insan büyüme hormonunun hastalarda tümörlere

neden olması veya tümörleri uyarması beklenmediğini göstermiştir.

Sıçanlar ve tavşanlarda 3,3 mg/kg/gün doza (yetişkinlerde günlük normal maksimum klinik dozun 25 katından fazla ve çocuklarda 14 katından fazla) kadar uygulanan üreme toksikolojisi çalışmaları, embriyo-fetal gelişim üzerinde ve F1 jenerasyon gelişimi ve fertilitesi üzerinde advers etki göstermemiştir. Yetişkin erkek ve dişi sıçanların fertilitesi bozulmamıştır.