SANTAX 160 mg/16 ml IV infüzyon için konsantre çözelti IVEREN flakon Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar ATC Kodu: L01CD02

Etki mekanizması

Dosetaksel yaşamsal hücresel fonksiyonlar için gerekli olan mikrotübüler ağı bozmak suretiyle etki gösteren bir antineoplastik ajandır. Dosetaksel tubulinin stabil mikrotübüller olarak toplanmasını teşvik ederken, aynı zamanda bunların dağılmasını da inhibe eder. Bu sayede serbest tubulinin önemli ölçüde azalmasına neden olur. Dosetaksel’in mikrotübüllere bağlanması, bağlanmış mikrotübüllerdeki protofılament sayısını değiştirmez.

Dosetaksel’in farelerdeki ve insanlardaki çeşitli tümör hücresi dizilerine ve klonojen tayinlerde yeni eksize edilmiş tümör hücrelerine karşı in vitro olarak sitotoksik olduğu tespit edilmiştir.

Dosetaksel yüksek intraselüler konsantrasyonlara ulaşıp, burada uzun süre kalır. Buna ek olarak, dosetaksel’in birçok ilaca direnç gösteren gen tarafından kodlanan p-glikoproteinini fazla miktarda açığa çıkaran hücre dizilerinin bazıları üzerinde aktivite gösterdiği tespit edilmiştir.

Dosetaksel’in in vivo olarak fare ve insan greftli ilerlemiş tümörlerde deneysel antitümör aktivitesinin geniş olduğu gösterilmiştir.

Klinik Çalışmalar

Meme kanseri Adjuvan meme kanseri

• Dosetaksel ile doksorubisin ve siklofosfamid kombinasyonu Öpere edilebilir, nod-pozitif meme kanseri olan hastalar (TAX 316)

Çok merkezli, açık etiketli, randomize olan bu çalışmadan elde edilen veriler, Dosetaksel’in öpere edilebilir lenf düğümü-pozitif meme kanseri ve KPS >%80 olan, 18 ve 70 yaş arasındaki hastaların adjuvan tedavisi için kullanılmasını desteklemektedir.

Pozitif lenf düğümü sayısına göre gruplandırılan (1-3, 4+), 1491 hasta, doksorubisin 50 mg/m2 ve siklofosfamid 500 mg/m2,den 1 saat sonra uygulan Dosetaksel 75 mg/m2 (TAC kolu) ya da doksorubisin 50 mg/m2 ve ardından florourasil 500 mg/m2 ve siklofosfamid 500 mg/m2 (FAC kolu) almak üzere randomize olarak ayrılmıştır. Her iki tedavi rejimi de 6 siklus olarak her 3 haftada bir uygulanmıştır. Dosetaksel 1 saatlik infüzyon olarak uygulanmış, tüm diğer ilaçlar 1. günde IV bolus olarak verilmiştir. G-CSF, komplike nötropeni (febril nötropeni, uzayan nötropeni veya enfeksiyon) gelişen hastalara ikincil profılaksi olarak uygulanmıştır. TAC grubundaki hastalara, her bir siklusun 5. gününde başlamak üzere 10 gün süreyle oral yolla günde iki kez 500 mg siprofloksasin (ya da eşdeğeri) ile antibiyotik profılaksisi uygulanmıştır.

55 haftalık medyan takip sonrası bir ara analiz gerçekleştirilmiştir. TAC kolu için, FAC koluna kıyasla anlamlı ölçüde daha uzun hastalıksız sağkalım gösterilmiştir. TAC uygulanan hastalarda 5. yıldaki relaps insidansı, FAC uygulanan hastalara kıyasla daha düşük olmuş (sırasıyla %32’ye karşı %25), ve mutlak risk %7 oranında azalmıştır (p = 0.001). TAC ile 5. yıldaki genel sağkalım da FAC’ye kıyasla anlamlı ölçüde artmış (sırasıyla %87’ye karşı %81), mutlak ölüm riski %6 oranında azalmıştır (p = 0.008).

Hasta alt grubu	Hasta sayısı	Hastalıksız sağkalım			Genel sağkalım
		Zarar oranı*	% 95 GA	P=	Zarar oranı *	% 95 GA	P=
Pozitif nodül
sayısı
Genel	745	0.72	0.59-0.88	0.001	0.70	0.53-0.91	0.008
1-3	467	0.61	0.46-0.82	0.0009	0.45	0.29-0.70	0.0002
4+	278	0.83	0.63-1.08	0.17	0.94	0.66-1.33	0.72

* Zarar oranının l’den küçük olması, TAC’nin, FAC’ye kıyasla daha uzun bir hastalık görülmeyen sağkalım ve genel sağkalım ile bağlantılı olduğunu göstermektedir.

Ara analiz evresinde TAC’nin 4 ya da daha fazla pozitif nodül bulunan hastalardaki (popülasyonun %37’si) yararlı etkisi kanıtlanmamıştır. Bu etkinin 1-3 pozitif nodül bulunan hastalardaki kadar belirgin olmadığı görülmektedir. Bu analiz evresinde 4 ya da daha fazla pozitif nodül bulunan hastalardaki yarar/risk oranı tam olarak saptanmamıştır.

Kemoterapi almaya uygun, öpere edilebilir nod-negatif meme kanseri olan hastalar (GEICAM 9805)

Çok merkezli, açık etiketli, randomize olan bu çalışmadan elde edilen veriler Dosetakselin öpere edilebilir nod-negatif meme kanserli hastalarda adjuvan tedavide kullanılmasını desteklemektedir.

1998 St. Galen kriterlerine göre yüksek riski olan (tümör boyutu >2 cm ve/veya negatif ER ve PR ve/veya yüksek histolojik/nükleer evre (evre 2 ila 3) ve/veya yaş <35) öpere edilebilir nod-negatif meme kanserli 1060 hasta, adjuvan tedavi olarak doksorubisin 50 mg/m2 ve siklofosfamid 500 mg/m2 uygulamasından 1 saat sonra Dosektaksel 75mg/m2 verilen gruba (TAC grubunda 539 hasta), ve doksorubisin 50 mg/m2 ardından florourasil 500 mg/m2 ve siklofosfamid 500 mg/m2 verilen gruba (FAC grubunda 521 hasta) randomize edilmiştir. Her iki tedavi rejimi 6 kür süresince her üç haftada bir uygulanmıştır. TAC grubunda 230 hasta randomize edildikten sonra primer profılaktik G-CSF zorunlu hale getirilmiştir. Primer G-

CSF profılaksisi uygulanmış olan hastalarda Derece 4 nötropeni, febril nötropeni ve nötropenik infeksiyon insidansı azalmıştır (bkz. bölüm 4.8).

Medyan takip süresi 77 aydır. FAC tedavi koluyla kıyaslandığında, TAC tedavi kolunda anlamlı derecede daha uzun bir hastalıksız sağkalım olduğu gösterilmiştir. FAC tedavisi alanlarla kıyaslandığında, TAC tedavisi alan hastalarda relaps riskinde % 32 oranında bir azalma görülmüştür. (Risk oranı {hazard ratio) = 0.68, % 95 Güven aralığı (0.49-0.93), p =

0.01). Ayrıca TAC tedavi kolunda genel sağkalım da daha uzundur; ve FAC tedavi koluna kıyasla, TAC tedavisi alan hastalarda ölüm riskinde % 24 azalma bulunmuştur. (Risk oranı {hazard ratio) = 0.76, % 95 Güven aralığı (0.46-1.26, p = 0.29). Ancak, genel sağkalımın 2 tedavi grubu arasındaki dağılımı arasında anlamlı bir fark bulunmamıştır.

Nod-negatif meme kanseri olan hastalarda adjuvan tedavi - Alt grup analizi (Tedavi amaçlı bütün hastalan kapsayan analiz)

Hasta alt grup	TAC grubundaki hastaların sayısı	Hastalıksız sağkalım
		Risk oranı*	%95 Güven Aralığı
Genel	539	0.68	0.49-0.93
Yaş kategorisi 1 <50 yaş	260	0.67	0.43-1.05
>50 yaş	279	0.67	0.43-1.05
Yaş kategorisi 2 <35 yaş	42	0.31	0.11-0.89
>35 yaş	497	0.73	0.52-1.01
Hormonal reseptör durumu Negatif	192	0.7	0.45-1.1
Pozitif	344	0.62	0.4-0.97
Tümör büyüklüğü <2 cm	285	0.69	0.43-1.1
>2 cm	254	0.68	0.45-1.04
Histolojik grad Grad 1	64	0.79	0.24-2.6
(değerlendirilmemiş grade dahil) Grad 2	216	0.77	0.46-1.3
Grad 3	259	0.59	0.39-0.9
Menopoz durumu Pre-Menopozal	285	0.64	0.40-1
Post-Menopozal	254	0.72	0.47-1.12

* 1 den düşük olan bir risk oranı (TAC/FAC), FAC tedavisine kıyasla TAC tedavisinin daha uzun bir hastalıksız sağkalım ile ilişkili olduğunu göstermektedir.

• Doksorubisin ve sisklofosfamid uygulamasını takiben trastuzumab ile kombine halde dosetaksel uygulanması veya dosetaksel ile trastuzumab ve karboplatin kombinasyonu

Dosetakselin trastuzumab ile kombinasyonunun etkililiği ve güvenliliği, öpere edilebilir HER2-pozitif meme kanseri olan ve tümörlerinden HER2 aşırı ekspresyonu bulunan hastaların adjuvan tedavisinde incelenmiştir. Çalışmaya toplam 3222 hasta randomize edilmiştir ve bunlardan 3174 tanesi AC-T, AC-TH veya TCH rejimlerinden biriyle tedavi edilmiştir.

- AC-T: (kontrol kolu): Doksorubisin 60 mg/m2 ve siklofosfamid 600 mg/m2 ile kombine olarak her 3 hafta da bir 4 siklus; bunu takiben Dosetaksel 100 mg/m2 her 3 haftada bir 4 siklus uygulanmıştır;

- AC-TH: Doksorubisin 60 mg/m2 ve siklofosfamid 600 mg/m2 ile kombine olarak her 3 haftada bir 4 siklus uygulanmıştır. AC’nin son siklusundan üç hafta sonra trastuzumab 4 mg/kg yükleme dozu 5.siklusun 1.gününde uygulanmıştır; bunu takiben trastuzumab 2 mg/kg

5.siklusun 8.gününden başlamak üzere haftada bir verilmiştir. Dosetaksel ise 100 mg/m2 dozda 5.siklusun 2.gününde ve arkasından gelen bütün siklusların (toplam 4 siklus Dosetaksel) 1.gününde 3 haftada bir uygulanmıştır. Kemoterapinin son siklusundan 3 hafta sonra başlanmak üzere trastuzumab 6 mg/kg dozda 3 haftada bir uygulanmıştır (İlk uygulama tarihinden itibaren 1 yıl süreyle).

-TCH: Trastuzumab 4 mg/kg yükleme dozu sadece 1. siklusun 1. gününde uygulanır. Takiben trastuzumab 2 mg/kg dozda 8. günde başlamak üzere kemoterapinin en son siklusundan üç hafta sonrasına kadar her hafta uygulanır. Dosetaksel 75 mg/m2 dozda, 1. siklusun 2. gününde ve daha sonraki bütün sikluslarda 1. günde uygulanır. Bunu takiben karboplatin (EAA 6 mg/ml/dak) toplam altı siklus Dosetaksel ve karboplatin uygulamasıyla verilir. Kemoterapinin en son siklusundan üç hafta sonrasında başlamak üzere trastuzumab 6 mg/kg dozda 3 haftada bir uygulanır. (İlk uygulama tarihinden itibaren 1 yıl süreyle).

Medyan takip süresi olarak 36 ayda yapılan ikinci ara analizin sonuçları, ister antrasiklin temelli (AC-TH), ister antrasiklin temelli olmayan (TCH) HER2-pozitif öpere edilebilir meme kanserli hastalar için adjuvan tedavi rejimlerinin bir parçası olarak Dosetaksel ve trastuzumab aynı zamanda uygulanmasının hastalıksız sağkalım ve genel sağkalımı, kontrol koluyla (AC-T) kıyaslandığında istatistiksel olarak anlamlı olarak uzattığını göstermiştir. Relaps riskindeki nispi düşüş AC-T koluna kıyasla, AC-TH kolunda % 39 (p < 0.0001) ve TCH kolunda % 33 (p = 0.0003) oranında bulunmuştur. Ölüm riskindeki nispi azalma, AC-T koluyla kıyaslandığında, AC-TH kolunda %42 (p = 0.0024) ve TCH kolunda %34% (p =

0.0182) olarak saptanmıştır.

Hastalıksız sağkalım ve genel sağkalım açısından AC-TH ve TCH gibi trastuzumab içeren iki tedavi kolu arasında istatistiksel anlamlılıkta bir fark bulunmamıştır.

Aşağıdaki tabloda etkililikle ilgili sonuçlar özetlenmiştir:

Doksorubisin ve siklofosfamid ardından Dosetaksel ile kombine olarak trastuzumab veya Dosetaksel ile kombine olarak trastuzumab ve karboplatin uygulanması (Tam analiz grubu ; Intent to treat population)

	Hastalıksız sağkalım			Genel sağkalım
	AC-T n=1073	AC-TH n=1074	TCH n=1075	AC-T n=1073	AC-TH n=1074	TCH n=1075
Katmanl andırılmış analiz
Zarar oranıa	uygun değil	0.61	0.67	uygun değil	0.58	0.66
% 95 GA	uygun değil	(0.49-0.77)	(0.54-0.83)	uygun değil	(0.40-0.83)	(0.47-0.93)
p-değerib	uygun değil	<0.0001	0.0003	uygun değil	0.0024	0.0182
Yüzde olay 3 yılda olay görülmeyen yüzde (%95 GA)	%80.9 (%78.3- 83.5)	%86.7 (%84.4- 89.0)	%85.5 (%83.2- 87.9)	%93.0 (%91.2- 94.8)	%95.5 (%94.0- 96.9)	%95.2 (%93.7- 96.6)
Mutlak c yarar		%5.8	%4.6		%2.5	%2.2

AC-T= Doksorubisin ve siklofosfamidi takiben Dosetaksel; AC-TH= Doksorubisin ve siklofosfamidi takiben Dosetaksel ile kombine olarak trastuzumab; TCH=Doksorubisin ve siklofosfamidi takiben Dosetaksel ile kombine olarak trastuzumab ve karboplatin.

GA= Güven aralığı.

a= AC-T’ye nispeten. Nodül sayısı ve hormonal reseptör durumuna göre katmanlaştırılmış Cox regresyonu kullanılarak tahmini yapılmıştır. b=Katmanlandırılmış log rank p-değeri.

c=AC-T ile kıyaslandığında olarak olay görülmeyen yüzdedeki mutlak yarar

Çalışmaya dahil edilen hastaların % 29 unda yüksek riskli nodül pozitif hastalık mevcuttu. Genel popülasyon için gözlenen yarar nodül durumundan bağımsızdı.

Nodül Durumuna göre hastalıksız sağkalım (Tam analiz grubu; Intent to treat population)

	Yüksek riskli nodül pozitif hastalar			Noc	ül pozitif hastalar
	AC-T n=309	AC-TH n=306	TCH n=307	AC-T n=764	AC-TH n=768	TCH n=768
Katmanl andırılmış analiz
Zarar oranıa	uygun değil	0.36	0.52	uygun değil	0.67	0.70
% 95 GA	uygun değil	(0.19-0.68)	(0.30-0.92)	uygun değil	(0.53-0.85)	(0.56-0.89)
p-değerib	uygun değil	0.0010	0.0209	uygun değil	0.0008	0.0029
Yüzde olay	%88.0	%94.8	%93.0	%78.1	%83.6	%82.6

3 yılda olay görülmeyen yüzde (%95 GA)	(%84.1- 91.9)	(%91.9- 97.8)	(%89.9- 96.2)	(%91.2- 94.8)	(%80.7- 86.5)	(%79.6- 85.6)
Mutlak c yarar		%6.8	%5.1		%5.5	%4.6

AC-T= Doksorubisin ve siklofosfamidi takiben Dosetaksel; AC-TH= Doksorubisin ve siklofosfamidi takiben Dosetaksel ile kombine olarak trastuzumab; TCH=Doksorubisin ve siklofosfamidi takiben Dosetaksel ile kombine olarak trastuzumab ve karboplatin.

GA= Güven aralığı.a= AC-T’ye nispeten. Nodül sayısı ve hormonal reseptör durumuna göre katmanlaştırılmış Cox regresyonu kullanılarak tahmini yapılmıştır.

b=Katmanlandırılmış log rank p-değeri. c=AC-T ile kıyaslandığında olarak olay görülmeyen yüzdedeki mutlak yarar

Metastatik meme kanseri

• Dosetaksel ile doksorubisin kombinasyonu

Bir büyük Faz III çalışmada, daha önce tedavi almamış, metastazlı 429 hastada, dosetaksel ile (75 mg/m2) kombinasyon halinde (AT kolu) doksorubisin (50 mg/m2) ile siklofosfamid (600 mg/m2) (AC kolu) kombinasyonu karşılaştırılmıştır. Her iki rejim de 3 haftada bir uygulanmıştır.

• Medyan progresyon süresi, AT kolunda, AC koluna göre (31.9 hafta, CI %95: 27.4-36.0) önemli ölçüde uzundu (37.3 hafta, CI %95: 33.4-42.1). p = 0.0138. Progresyona kadar geçen süre AT kolunda AC koluna göre belirgin olarak uzundu.

• Genel yanıt oranı AT kolunda (% 59.3 CI %95: 52.8-65.9) AC koluna göre (% 46.5, CI %95: 39.8-53.2) önemli ölçüde yüksekti p= 0.009.

Bu çalışmada AT kolunda ciddi nötropeni (%90’a %68.6), febril nötropeni (%33.3’e %10), enfeksiyon (%8’e %2.4), diyare (%7.5’e %1.4), asteni ( %8.5’e %2.4) ve ağrı (%2.8’e %0) insidansı AC kolundan daha yüksek bulunmuştur. Diğer yandan, AC kolunda ciddi anemi (%15.8’e % 8.5) insidansı AT koluna göre daha yüksektir. Ek olarak daha yüksek kardiyotoksisite: konjestif kalp yetmezliği (%3.8’e %2.8), %20’den fazla mutlak LVEF azalması (% 13.1 ’e %6.1) ve %30’dan fazla mutlak LVEF azalması (%6.2’ye %1.1) insidansı bulunmaktadır. Toksik ölüm AT kolundaki 1 hastada (konjestif kalp yetmezliği), AC kolunda 4 hastada (1 septik şok, 3 konjestif kalp yetmezliği) meydana gelmiştir.

• Dosetaksel tek ajan olarak

İki randomize Faz III karşılaştırmalı çalışmaya, bir alkilleyici ajanla tedavisi başarısız olmuş 326, antrasiklinle tedavisi başarısız olmuş 392 metastatik meme kanseri hastası alınmış, hastalara önerilen dozda dosetaksel, yani 100 mg/m2, üç haftada bir verilmiştir.

Alkilleyici ajan tedavisi başarısız olmuş hastalarda dosetaksel doksorubisin ile karşılaştırılmıştır (75 mg/m2, üç haftada bir). Genel sağkalımı (dosetaksel 15 ay, doksorubisin 14 ay, p=0.38) veya progresyona kadar geçen süreyi (dosetaksel 27 hafta, doksorubisin 23 hafta, p=0.53) etkilemeksizin, dosetaksel yanıt oranını (%52’ye %37, p= 0.01) arttırmış ve yanıt süresini kısaltmıştır (12 haftaya 23 hafta, p=0.007). Dosetaksel alan üç hasta (%2) sıvı

retansiy onu nedeniyle tedaviyi bırakırken, doksorubisin alan 15 hastada (%9) kardiyotoksisite nedeniyle (üç vakada fatal konjestif kalp yetmezliği) tedavi kesilmiştir.

Antrasiklin tedavisi başarısız olan hastalarda dosetaksel, Mitomisin C ve Vinblastin kombinasyonuyla karşılaştırılmıştır (12 mg/m2, 6 haftada bir, ve 6 mg/m2, 3 haftada bir). Dosetaksel yanıt oranını arttırmış (%33’e %12 p< 0.0001), progresyona kadar geçen süreyi uzatmış (19 haftaya 11 hafta, p= 0.0004) ve genel sağkalımı uzatmıştır (11 aya 9 ay, p=0.01).

Önceki tedavisi antrasiklin içeren 449 ileri evre meme kanseri hastasının dahil edildiği açık etiketli, çok merkezli, randomize faz III çalışmada tek ajan Dosetaksel 100 mg/m2 ile paklitaksel 75 mg/m2 karşılaştırılmıştır. Her iki uygulamada 3 haftada bir uygulanmıştır. Primer amacı etkilemeksizin (genel cevap oranları % 32’ye karşılık % 25, p=0.10) dosetaksel medyan progresyonsuz sağkalım (24.6 haftaya karşılık 15.6 hafta, p<0.01) ve genel sağkalım (15.3’e karşılık 12.7 ay, p=0.03) anlamlı olarak uzamıştır. Derece 3/4 istenmeyen etkiler tek ajan Dosetaksel (% 55.4) ile paklitaksele göre daha sıktır (% 23.0).

• Dosetaksel ile trastuzumab kombinasyonu

Trastuzumab ile kombinasyon halinde Dosetaksel, HER2-pozitif ve daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış metastatik meme kanseri olan hastaların tedavisi için araştırılmıştır. Yüz seksen altı hasta trastuzumab ile birlikte ya da tek başına Dosetaksel (100 mg/m2) almak üzere randomize edilmiştir: hastaların %60’ı daha önce antrasiklin bazlı adjuvan kemoterapi almıştır. Dosetaksel + trastuzumab, daha önce adjuvan antrasiklin almış olan ya da almamış olan hastalarda etkili bulunmuştur.

Etkinlik bulguları aşağıdaki tabloda özetlenmektedir.

Parametre	Dosetaksel + trastuzumab1	Dosetaksel1
	n=92	n=94
Yanıt oranı (% 95 GA)	% 61	% 34
	(50-71)	(25-45)
Medyan Yanıt süresi (ay)	11.4	5.1
(% 95 GA)	(9.2-15.0)	(4.4-6.5)
Medyan TTP (ay)	10.6	5.7
(% 95 GA)	(7.6-12.9)	(5.0-6.2)
Medyan sağkalım (ay)	30.52	22.12
(% 95 GA)	(26.8-ne)	(17.6-28.9)

TTP = progresyona kadar geçen süre; “ne”, tahmin edilemediğini ya da henüz ulaşılmadığını belirtmektedir.

!Tam analiz grubu (intent-to-treat)

2Tahmini medyan sağkalım

• Dosetaksel ve kapesitabin kombinasyonu

Bir randomize, çok merkezli, kontrollü faz III klinik çalışmadan elde edilen veriler, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri olan hastaların bir antrasiklini de içeren sitotoksik kemoterapinin başarısız kalmasından sonraki tedavisi için dosetaksel ve kapesitabin kombinasyonunun kullanımını desteklemektedir.

Bu çalışmada, 255 hasta dosetaksel (3 haftada bir 75 mg/m2) ve kapesitabin (2 hafta süreyle günde iki kez 1250 mg/m2 ve ardından 1 haftalık dinlenme dönemi) ile tedaviye randomize edilmiştir. 256 hasta tek başına dosetaksel (3 haftada bir 100 mg/m2) ile tedaviye randomize edilmiştir. Sağkalım dosetaksel + kapesitabin kombinasyonu kolunda daha yüksek bulunmuştur (p=0.0126). Medyan sağkalım 442 güne (dosetaksel + kapesitabin) karşın 352 gün (tek basma dosetaksel) olarak bulunmuştur.

Progresif hastalığa kadar geçen sürenin dosetaksel + kapesitabin kombinasyonu kolunda daha uzun olduğu saptanmıştır (p<0.0001). Progresyona kadar geçen medyan süre 186 güne (dosetaksel + kapesitabin) karşın 128 gün (tek başına dosetaksel) olarak bulunmuştur.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri

• Daha önce, beraberinde radyoterapi ile veya tek başına kemoterapi alan hastalarda

Bir Faz III çalışmada daha önce kemoterapi almış hastalarda, progresyona kadar geçen sure (12.3 hafta ya 7 hafta) ve genel sağkalım 75 mg/m2 dosetaksel alan hastalarda en iyi destekleyici bakıma (BSC) kıyasla önemli ölçüde uzundu. 1 yıllık sağkalım oranı dosetaksel grubunda (%40) BSC grubuna kıyasla (%16) önemli ölçüde uzundu. Morfin türevi analjeziklerin (p<0.01), morfin türevi olmayan analjeziklerin kullanım oranı (p<0.01), 75 mg/m2 dosetaksel alan hastalarda BSC grubuna kıyasla önemli ölçüde uzundu.

• Daha önce kemoterapi uygulanmamış hastalarda Dosetaksel platin kombinasyonu

Bir Faz III çalışmada, rezeke edilemeyen IIIB veya IV NSCLC olan ve bu hastalık için daha önce kemoterapi almamış 1218 hasta her 3 haftada bir 1 saatlik infüzyon olarak Dosetaksel (T) 75 mg/m2 ve sisplatin (Cis) 75 mg/m2 veya her 3 haftada bir Dosetaksel (T) 75 mg/m2 ve karboplatin (Cb) (AUC 6 mg/ml-dakika) veya 1, 8, 15, 22nci günlerde 6-10 dakika süreyle uygulanan vinorelbin (V) 25 mg/m2 ve ardından her 4 haftada bir tekrarlanan siklusların İnci günü uygulanan sisplatin 100 mg/m2 almak üzere 3 kola randomize edilmiştir.

Araştırmanın her üç kolu için sağkalım verileri, ilerlemeye kadar geçen medyan süre, yanıt oranlan, Yaşam Kalitesi (QoL) ve klinik yarar aşağıdaki tabloda gösterilmiştir:

	TCis n= 408	VCis n=404	İstatistiksel Analiz
Genel sağkalım (Primer son nokta) Medyan Sağkalım (ay) 1-yıllık Sağkalım (%) 2-yıllık Sağkalım (%)	11.3 46 21	10.1 41 14	Risk oranı: 1.22 [% 97.2 CI: 0.937; 1.342]* Risk farkı: % 5.4 [% 95 CI: -1.1; 12.0] Risk farkı:% 6.2 [% 95 CI: 0.2; 12.3]
Progresyona kadar geçen Medyan süre (hafta)	22.0	23.0	Risk oranı: 1.032 [% 95 CI: 0.876; 1.216]
Genel Yanıt Oranı (%)	31.6	24.5	Risk oranı: % 7.1 [% 95 CI: 0.7; 13.5]

*: Uygun hasta popülasyonuna bağlı olarak, çoklu karşılaştırmalar için düzeltilmiş ve statifıkasyon faktörleri (hastalığın basamağı ve tedavinin bölgesi)

Prednizon veya prednizolon ile kombinasyon halinde dosetakselin hormona refrakter metastatik prostat kanseri olan hastalardaki güvenilirlik ve etkinliği, randomize, çok merkezli bir Faz III çalışmada değerlendirilmiştir. KPS > 60 olan toplam 1006 hasta aşağıdaki tedavi gruplarına randomize edilmiştir:

• 10 siklus olarak her 3 haftada bir Dosetaksel 75 mg/m2.

• 5 siklus olarak 6 haftalık bir siklusta ilk 5 haftada haftalık olarak uygulanan

Dosetaksel 30mg/m2.

• 10 siklus olarak her 3 haftada bir Mitoksantron 12 mg/m2.

Her 3 rejim de, devamlı olarak günde iki kez 5 mg prednizon veya prednizolon ile

kombinasyon halinde uygulanmıştır.

Her üç haftada bir dosetaksel alan hastalar, mitoksantron ile tedavi edilen hastalara kıyasla anlamlı ölçüde daha uzun genel sağkalım göstermiştir. Haftalık dosetaksel kolunda sağkalımda görülen artış mitoksantron kontrol koluna kıyasla istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Dosetaksel kollan ile kontrol kolunun etkinlik sonlanım noktalan karşılaştırması aşağıdaki tabloda özetlenmektedir:

Sonlanım noktası	Dosetaksel 3 haftada bir	Dosetaksel her hafta	Mitoksantron 3 haftada bir
Hasta sayısı Medyan sağ kalım (ay) % 95 GA Risk oranı % 95 GA p-değeri^*	335 18.9 (17.0-21.2) 0.761 (0.619-0.936) 0.0094	333 17.4 (15.7-19.0) 0.912 (0.747-1.113) 0.3624	337 16.5 (14.4-18.6)
Hasta sayısı PSA** cevap oranı (%) % 95 GA p-değeri	291 45.4 (39.5-51.3) 0.0005	282 47.9 (41.9-53.9) <0.0001	300 31.7 (26.4-37.3)
Hasta sayısı Ağrı cevap oranı (%) % 95 GA p-değeri*	153 34.6 (27.1-42.7) 0.0107	154 31.2 (24.0-39.1) 0.0798	157 21.7 (15.5-28.9)
Hasta sayısı Tümör cevap oranı (%) % 95 GA p-değeri*	141 12.1 (7.2-18.6) 0.1112	134 8.2 (4.2-14.2) 0.5853	137 6.6 (3.0-12.1)

•[Katmanlı log rank testi

*İstatistiksel anlamlılık eşiği=0.0175

**PSA: Prostat-Spesifık Antijen

Dosetaksel’in üç haftada bir uygulanmasına göre her hafta uygulanması ile daha iyi güvenlik profili verildiği gerçeğine dayanarak Dosetaksel’i her hafta alan hastalann yarar sağlaması da mümkündür.

Mide adenokarsinomu

Dosetakselin gastroözofageal bileşke adenokarsinomu dahil olmak üzere metastatik mide adenokarsinomu olan, daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış hastaların tedavisinde güvenilirlik ve etkinliğini değerlendirmek amacıyla çok merkezli, açık etiketli, randomize bir çalışma yürütülmüştür. KPS>70 olan toplam 445 hasta, sisplatin (C) (75 mg/m2, 1. günde) ve 5-florourasil (F) (5 gün süreyle günde 750 mg/m2) ya da sisplatin (100 mg/m2, 1. günde) ve 5-florourasil (5 gün süreyle günde 1000 mg/m2) ile kombinasyon halinde Dosetaksel (T) (75 mg/m2, 1. günde) ile tedavi edilmiştir. Tedavi siklusunun süresi, TCF kolu için 3 hafta ve CF kolu için 4 hafta olmuştur. Hasta başına uygulanan medyan siklus sayısı, TCF kolu için 6 (1-16 aralıkla) ve CF kolu için 4 (1-12 dağılımla) olmuştur. İlerleme riskinde azalma %32.1 olmuş ve TCF kolu lehine anlamlı ölçüde daha uzun bir TTP ile ilişkili bulunmuştur (p=0.0004).

Genel sağkalım da, mortalite riskinde %22.7 oranında bir azalmayla TCF kolu lehine anlamlı ölçüde daha uzun bulunmuştur (p=0.0201). Etkinlik sonuçlan aşağıdaki tabloda özetlenmektedir:

Dosetakselin mide adenokarsinomu hastalannın tedavisindeki etkinliği

Sonlanım noktası	TCF	CF
	n=221	n=224
Medyan TTP (ay)	5.6	3.7
(% 95 GA)	(4.86-5.91)	(3.45-4.47)
Risk oranı	1.4	73
(% 95 GA)	(1.189-1.825)
*p-değeri	0.0004
Medyan TTP (ay)	9.2	8.6
(% 95 GA)	(8.38-10.58)	(7.16-9.46)
2 yıllık tahmin (%)	18.4	8.8
Risk oranı	1.293
(% 95 GA)	(1.041-1.606)
*p-değeri	0.0201
Genel Yanıt Oranı (CR+PR) (%)	36.7	25.4
*p-değeri	0.0106
En İyi Genel Yanıt Olarak İlerleyici	16.7	25.9
Hastalık (%)

*Katmanlandırılmamış log rank testi

41.6 aylık medyan takip zamanı ile yürütülen güncel bir sağkalım analizinde sürekli TCF rejimi lehinde olmasına rağmen artık istatiksel olarak anlamlı bir fark gösterilmemiştir ve 18 ve 30 aylık takipte TCF’nin CF’ye göre yaran belirgin bir şekilde gözlemlenmiştir.

Genel olarak, yaşam kalitesi (QoL) ve klinik yarar sonuçlan sürekli olarak TCF kolu lehine düzelmeye işaret etmiştir. CF ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında, TCF ile tedavi edilen hastalarda QLQ-C30 anketiyle değerlendirilen genel sağlık durumunda % 5 oranında kötüleşmenin olmasına kadar geçen süre (p=0.0121) ve Karnofsky performansı kötüleşmesine kadar geçen süre daha uzun olmuştur (p=0.0088).

• Radyoterapiden önce uygulanan indüksiyon kemoterapisi (TAX323)

Skuamöz hücreli baş boyun kanseri (SCCHN) olan hastaların indüksiyon tedavisinde dosetakselin güvenliliği ve etkililiği, çok merkezli, açık-etiketli, randomize bir faz III çalışmada incelenmiştir (TAX323). Bu çalışmada WHO performans durumu 0 veya 1 olan, öpere edilemeyen lokal ilerlemiş, skuamöz hücreli baş boyun kanseri olan 358 hasta iki tedavi kolundan birine randomize edilmiştir. Dosetaksel koluna alınan hastalar 3 haftada bir, 5 gün süreyle, her gün sürekli infüzyon şeklinde dosetaksel (T) 75 mg/m2, arkasından sisplatin (P) 75 mg/m2 ve arkasından 5-florourasil (F) 750 mg/m2 almıştır. Kemoterapinin sonunda en kısa aralık olarak 4 hafta en uzun aralık 7 hafta olacak şekilde, hastalığı ilerlememiş olan hastalar kurumun kılavuzuna uygun şekilde 7 hafta süreyle radyoterapi (RT) almıştır (TPF/RT). Karşılaştırma koluna alınan hastalar 3 haftada bir, 5 gün süreyle her gün siplatin (P) 100 mg/m2 arkasından 5-florourasil (F) 100 mg/m2 almıştır. Kemoterapinin sonunda en kısa aralık olarak 4 hafta en uzun aralık 7 hafta olacak şekilde, hastalığı ilerlememiş olan hastalar kurumun kılavuzuna uygun şekilde 7 hafta süreyle radyoterapi (RT) almıştır (PF/RT).

Bu çalışmadaki primer sonlanım noktası olan ilerleme görülmeyen sağkalım (PFS), PF koluna kıyasla, TPF kolunda anlamlı ölçüde daha uzun bulunmuştur p = 0.0042 (medyan ilerleme görülmeyen sağkalım sırasıyla 8.3 ay ve 11.4 aydır). Genel medyan takip süresi 33.7 aydır. Medyan genel sağkalım da PF koluyla karşılaştırıldığında, TPF kolu lehinde anlamlı ölçüde daha uzun bulunmuştur (Medyan genel sağkalım (OS) sırasıyla 14.5 ay ve 18.6 aydır). Mortalite riskindeki azalma % 28 dir, p = 0.0128. Etkililikle ilgili sonuçlar aşağıdaki tabloda gösterilmiştir:

Inoperabl, lokal ileri baş-boyun kanserli hastaların indüksiyon tedavisinde dosetakselin etkinliği

Sonlanım noktası	Dosetaksel + Cis + 5-FU n=177	Cis-5-FU n=181
Medyan progresyonsuz sağkalım (ay)	11.4	8.3
(% 95 GA)	(10.1-14.0)	(7.4-9.1)
Ayarlanmış risk oranı	0.70
(% 95 GA)	(0.55-0.89)
*p-değeri	0.0042
Medyan sağkalım (ay)	18.6	14.5
(% 95 GA)	(15.7-24.0)	(11.6-18.7)
Risk oranı	0.72
(% 95 GA)	(0.56-0.93)
**p-değeri	0.0128
Kemoterapiye verilen en genel iyi yanıt (%)	67.8	53.6
(% 95 GA)	(60.4-74.6)	(46.0-61.0)
***p-değeri	0.006
Çalışmadaki tedaviye verilen en iyi genel yanıt [kemoterapi +/- radyoterapi] (%)	72.3	58.6
(% 95 GA)	(65.1-78.8)	(51.0-65.8)

***p-değeri	0.006
Kemoterapi ± radyoterapiye verilen medyan yanıt	n= 128	n= 106
süresi (ay)	15.7	11.7
(% 95 GA)	(13.4-24.6)	(10.2-17.4)
Risk oranı	0.72
(% 95 GA)	(0.52-	-0.99)
**p-değeri	0.0457

1 den düşük tehlike oranı dosetaksel + sisplatin + 5 FU lehindedir.

*Cox modeli (Primer tümörün yeri, T ve N klinik evresi WHO Performans Skalası için ayarlama)

**Log-rank testi *** Chi-square testi

TPF ile tedavi edilen hastaların global sağlık skoru PF ile tedavi edilenlere kıyasla anlamlı ölçüde daha düşük bozulma göstermiştir (p = 0.01, EORTC QLQ-C30 skalası kullanılmıştır).

• Kemoradyoterapiyi takiben uygulanan indüksiyon tedavisi (TAX324)

Lokal ileri, skuamöz hücreli baş-boyun kanseri (SCCHN) olan hastaların indüksiyon tedavisinde dosetakselin güvenliliği ve etkililiği, çok merkezli, açık-etiketli, randomize bir faz III çalışmada incelenmiştir (TAX324).

Bu çalışmada lokal ileri skuamöz hücreli baş boyun kanseri (SCCHN) olan ve WHO performans durumu 0 veya 1 olan 501 hasta iki tedavi kolundan birine randomize edilmiştir. Araştırma popülasyonu teknik olarak rezeke edilemeyen hastalığı olan, cerrahi şifa ihtimali düşük olan ve organ korunması amaçlanan hastalardan oluşmuştur. Dosetaksel kolundaki hastalara 1. günde intravenöz infüzyon yoluyla dosetaksel (T) 75 mg/m2, arkasından sisplatin (P) 100 mg/m2 ve ardından 1.günden 4. güne kadar sürekli infüzyon yoluyla 5-florourasil (F) 1000 mg/m2 verilmiştir. Sikluslar her 3 haftada bir, 3 siklus şeklinde tekrarlanmıştır. İlerleyici hastalığı olmayan bütün hastaların protokole göre (TPF/CRT) kemoradyoterapi (CRT) alması gereklidir.

Kıyaslamak koldaki hastalar 1. günde sisplatin (P) 100 mg/m2 , arkasından sürekli infüzyon yoluyla 5-florourasil (F) günde 1000 mg/m2 dozda 1. günden 5. güne kadar uygulanmıştır. Sikluslar üç haftada bir olmak üzere 3 siklus olarak tekrarlanmıştır. İlerleyici hastalığı olmayan bütün hastaların protokole göre (PF/CRT) CRT alması gereklidir.

Her iki tedavi grubundaki hastalar indüksiyon kemoterapi sini takiben, en son siklusun başlangıcından itibaren 8 haftadan geç olmamak ve minimum zaman aralığı 3 hafta olacak şekilde, 7 hafta süreyle CRT alması gerekmiştir (en son siklusun 22. gününden 56 gününe kadar). Radyoterapi sırasında karboplatin (EAA 1.5) bir saatlik intravenöz infüzyon yoluyla haftada bir uygulanmıştır, maksimum 7 doz verilmiştir. CRT tamamlandıktan sonra uygun olan her anda hastalığın primer yerleşiminde ve/veya boyunda cerrahi müdahale yapılması düşünülebilmiştir.

Bu çalışmada etkililikle ilgili primer sonlanım noktası olan genel sağkalım (OS) PF ‘ye kıyasla, dosetaksel içeren rejim ile anlamlı ölçüde daha uzun (log-rank testi, p=0.0058) bulunmuştur (Medyan genel sağkalım sırasıyla 30.1 ay ve 70.6 ay olarak saptanmıştır). PF’ye kıyasla mortalite riskindeki düşüş oranı % 30 dur.

Sekonder sonlanım noktası ilerleme görülmeyen sağkalım’dır ve ilerleme veya ölüm açısından riskte % 29 oranında düşüş gözlenmiştir.

Medyan ilerleme görülmeyen sağkalım açısından 22 aylık bir düzelme saptanmıştır (TPF için

35.5 ay, PF için 13.1 ay). Bu sonuç da istatistiksel olarak anlamlıdır (log-rank testi, p=0.004). Etkililikle ilgili sonuçlar aşağıdaki tabloda gösterilmektedir:

Lokal ileri skuamöz hücreli bas ve boyun kanseri olan hastaların indüksiyon tedavisinde

dosetakselin etkililiği (Tam analiz grubu)

Sonlanım noktası	Dosetaksel + Cis + 5-FU n=255	Cis-5-FU n=246
Medyan genel sağkalım (ay)	70.6	30.1
(% 95 GA)	(49.0-NA)	(20.9-51.5)
Ayarlanmış Tehlike oranı (% 95 GA) *p-değeri	0.70 (0.54-0.90) 0.0058
Medyan progresyonsuz sağkalım (ay) (% 95 GA)	35.5 (19.3-NA)	13.1 (10.6-20.2)
Tehlike oranı (% 95 GA) **p-değeri	0.71 (0.56-0.90) 0.004
Kemoterapiye (CR+PR) verilen en iyi genel yanıt (%) (% 95 GA)	71.8 (65.8-77.2)	64.2 (57.9-70.2)
***p-değeri	0.070
Çalışmadaki tedaviye (CR+PR) verilen en iyi genel yanıt [kemoterapi +/- radyoterapi] (%) (% 95 GA)	76.5 (70.8-81.5)	71.5 (65.5-77.1)
***p-değeri	0.209

1 den düşük tehlike oranı dosetaksel + sisplatin + 5 FU lehindedir.

*ayarlanmamış log-rank testi

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Dosetakselin’in farmakokinetik özellikleri kanser hastalarında 20-115 mg/m2 dozlarda Faz I çalışmalarda değerlendirilmiştir. Dosetaksel’in kinetik profili doza bağlı değildir ve üç bölmeli farmakokinetik modele uygundur. Yanlanma süreleri a fazı için 4, |3 fazı için 36 ve y fazı için 11.1 saattir. Bu son faz kısmen dosetakselin periferik kompartmanlardan yavaş çıkışına bağlıdır.

100 mg/m2 dozun 1 saatlik infüzyonunu takiben, ortalama en yüksek plazma seviyesi 3.7 pg/ml ve buna uyan AUC 4.6 h. pg/ml ‘dir. Toplam vücut klerensi ve sabit hal dağılım hacmi ortalama değerleri sırasıyla 21 L/h/m2 ve 113 L’dir. Total vücut klerensinin bireyler arası farklılığı yaklaşık %50’dir. Dosetaksel %95’in üzerinde bir oranda proteine bağlanır.

Eliminasyon:

14-C dosetaksel ile bir çalışma üç kanser hastasında gerçekleştirilmiştir. Dosetaksel, tert-butilester grubunun sitokrom P450 aracılı oksidatif metabolizmasının ardından hem idrarda hem feçeste atılmıştır. 7 gün içinde üriner ve fekal atılımı, uygulanan radyoaktivitenin sırasıyla %6 ve %75’idir. Feçeste atılan radyoaktivitenin yaklaşık %80’i ilk 48 saatte, bir majör inaktif metabolit ve üç minör inaktif metabolit halinde ve de çok az bir kısmı değişmeden atılmıştır.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Popülasyon farmakokinetiği

Dosetaksel alan 577 hastada bir popülasyon farmakokinetik analizi yapılmıştır. Model tarafından tahmin edilen farmakokinetik parametreler Faz 1. araştırmalarında tahmin edilenlere çok yakındır. Dosetaksel farmakokinetiği hastanın yaşı ve cinsiyeti ile değişmemiştir.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu

Klinik kimya verilerinin hafif ile orta düzeyde karaciğer fonksiyon bozukluğu olduğunu düşündürdüğü az sayıda hastada (n=23) (ALT;AST normal değerin üst sınırının >1.5 misli, beraberinde alkalen fosfataz normalin üst sınırının > 2.5 misli), total klerens ortalama %27 azalmıştır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Sıvı retansiyonu

Dosetakselin klerensi hafif ve orta şiddette sıvı retansiyonu olan hastalarda değişmemiştir. Ciddi sıvı retansiyonu olan hastalarla ilgili veri bulunmamaktadır.

Kombine kullanımı

Kombinasyon olarak kullanıldığında dosetaksel, doksorubisin klerensi ve doksorubisinolün (doksorubisinin bir metaboliti) plazma seviyesini etkilememiştir. Dosetaksel, doksorubisin ve siklofosfamid birlikte uygulandığında farmakokinetikleri etkilenmemiştir.

Kapesitabin ile etkileşimi

Kapesitabinin dosetakselin farmakokinetiği ve dosetakselin kapesitabinin farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendiren faz I araştırma, kapesitabinin dosetakselin farmakokinetiği üzerinde hiç etkisi olmadığını (Cmax ve EAA) ve dosetakselin ana kapesitabin metaboliti 5’-DFUR’un farmakokinetiği üzerinde hiç etkisi olmadığını göstermiştir.

Sisplatin ile etkileşimi

Sisplatin kombinasyon tedavisinde dosetaksel’in klerensi monoterapiyi takiben gözlenen ile benzer bulunmuştur. Dosetaksel infüzyonundan kısa süre sonra uygulanan sisplatinin farmakokinetik profili tek başına sisplatin ile gözlenene benzerdir.

Prednizon ile etkileşimi

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Dosetakselin karsinojenik potansiyeli araştırılmamıştır.

Dosetakselin CHO-K1 hücrelerinde in vitro mikronukleus ve kromozom aberasyon testlerinde ve farelerde in vivo mikronukleus testlerinde mutajenik olduğu görülmüştür. Ancak, Ames testinde veya CHO/HGPRT gen mutasyon testinde mutajenite göstermemiştir. Bu sonuçlar dosetakselin farmakolojik aktivitesiyle uyumludur.

Kemirgen toksisite çalışmalarında gözlenen testisler üzerindeki advers etkileri dosetakselin erkek fertilitesini etkileyebileceğini göstermektedir.