5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sinir Sistemi; Psikoanaleptikler; Antidepresanlar; Selektif Serotonin Gerialım İnhibitörleri (SSRI'lar)

ATC kodu: N06AB06

Etki mekanizması

Sertralin, nöronal 5-HT'nin in vitro güçlü ve spesifik bir gerialım inhibitörüdür ki bu hayvanlarda 5- HT'nin etkilerinin kuvvetlendirilmesi ile sonuçlanır. Norepinefrin ve dopamin nöronal gerialımı üzerinde sadece çok küçük bir etkisi vardır. Klinik dozlarda, sertralin trombositlere serotonin alımını bloke eder. Hayvanlarda stimulan, sedatif veya antikolinerjik aktivitesi ya da kardiyotoksisitesi yoktur. Sağlıklı gönüllülerde yapılan kontrollü klinik çalışmalarda sertralin sedasyon yapmamıştır ve psikomotor performansı etkilememiştir. 5-HT geri alımı üzerine yaptığı selektif inhibisyon ile uyumlu olarak, sertralin katekolaminerjik aktiviteyi artırmaz. Sertralinin muskarinik (kolinerjik), serotonerjik, dopaminerjik, adrenerjik, histaminerjik, GABA veya benzodiazepin reseptörlerine belirgin afinitesi yoktur. Hayvanlarda sertralinin kronik uygulanması, klinik olarak etkili diğer antidepresanlar ve antiobsesif ilaçlarda gözlendiği gibi beyin norepinefrin reseptörlerinin azalması (down- regülasyon) ile ilişkilidir.

Sertralinin suistimal edilme potansiyeli saptanmamıştır. İnsanlarda sertralin, alprazolam ve d- amfetaminin suistimal eğiliminin karşılaştırıldığı plasebo kontrollü, çift kör, randomize çalışmada, sertralin suistimal potansiyelinin pozitif subjektif etkilerinin belirtilerini göstermemiştir. Buna karşın, hem alprazolam hem de d-amfetamin ile tedavi edilen vakalarda ilaca eğilim, öfori ve suistimal potansiyeli plasebodan anlamlı şekilde daha fazla olarak ölçülmüştür. Sertralin, d-amfetaminin neden olduğu anksiyete ve stimülasyon veya alprazolamın neden olduğu sedasyon ve psikomotor bozukluklara yol açmamıştır. Sertralin, kendi kendine kokain almak için eğitilmiş rhesus maymunlarında bir pozitif pekiştirici gibi fonksiyon göstermemiştir, ayrıca rhesus maymunlarında d-amfetamin veya pentobarbital için ayırıcı stimulus yerine geçmemiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Majör Depresif Bozukluk

Başlangıç olarak 8 hafta süreli açık tedavi fazında, 50a€“200 mg/gün sertralin uygulamasına yanıt veren ve ayaktan tedavi alan depresyon hastalarını içeren bir çalışma yürütülmüştür. Bu hastalar (n=295) rastgele olarak 44 hafta süreyle çift kör 50a€“200 mg/gün sertralin veya plasebo tedavisi gruplarına ayrılmıştır. Sertralin kullanan hastalarda, plasebo uygulanan hastalara kıyasla istatistiksel olarak anlamlı ölçüde daha düşük relaps oranı gözlenmiştir. Çalışmayı tamamlayan hastalar için ortalama doz 70 mg/gün olmuştur. Sertralin ve plasebo kolları için yanıt verenlerin (nüksetmeyen hastalar olarak tanımlandı) yüzdesi sırasıyla %83,4 ve %60,8 idi.

Travma-Sonrası Stres Bozukluğu (TSSB)

Popülasyon genelinde TSSB üzerine yapılan 3 çalışmadan elde edilen veriler erkeklerde alınan yanıtın kadınlara göre daha düşük olduğunu göstermiştir. İki pozitif genel popülasyon çalışmasında, erkek ve kadınlarda sertralin ve plaseboya verilen cevap oranı benzerdir (kadınlarda %57,2 sertraline karşılık %34,5 plasebo, erkeklerde %53,9 sertraline karşılık

%38,2 plasebo). Derlenmiş genel popülasyon çalışmalarında erkek ve kadın hasta sayıları sırasıyla 184 ve 430 olmuştur. Bu nedenle kadınlarda alınan sonuçlar daha sağlıklıdır ve erkekler, daha düşük etkiyi açıklayan farklı başlangıç değişkenleriyle (daha fazla madde kötüye kullanım oranları, hastalığın daha uzun süredir devam etmesi, travmanın kaynağı, vs.) ilişkilidir.

Kardiyak Elektrofizyoloji

Sağlıklı gönüllülerde supraterapötik maruziyet seviyelerinde kararlı durumda yürütülen özel kapsamlı bir QTc araştırmasında (önerilen maksimum günlük dozun iki katı olan 400 mg/gün dozunda tedavi uygulanmıştır), sertralin ile plasebo arasında QTcF bakımından zamana göre eşleştirilmiş En Küçük Kareler ortalama farkı için 2 yönlü %90 GA değerlerinin üst sınırı (11,666 msn), doz sonrası 4. saat zaman noktasında, önceden tanımlanmış 10 msn'lik eşik değerin üzerindedir. Maruziyet-yanıt analizi QTcF ile sertralin plazma konsantrasyonları arasında hafifçe pozitif bir ilişki olduğunu göstermiştir [0,036 msn/(ng/mL); p <0,0001]. Maruziyet-yanıt modeline göre, klinik olarak anlamlı QTcF uzama eşiği (yani 10 msn'yi aşması için hesaplanan %90 GA için), önerilen en yüksek sertralin dozunu (200 mg/gün) takiben ortalama Cmaks değerinden (86 ng/mL) en az 2,6 kat daha fazladır (bkz. Bölüm 4.4, 4.5, 4.8 ve 4.9)

Pediyatrik Obsesif Kompulsif Bozukluk

50-200 mg/gün dozlarında sertralinin etkililiği ve güvenliliği, obsesif kompulsif bozukluğun ayaktan tedavisinde depresyonu olmayan çocuklarda (6-12 yaş arası) ve ergenlerde (13-17 yaş arası) incelenmiştir. Bir haftalık tek kör plasebo uygulamasından sonra, hastalar 12 haftalık plasebo veya sertralin esnek tedavisi olarak rastgele gruplara ayrılmıştır. 6-12 yaş arası çocuklarda günde 25 mg doz ile başlanmıştır. Sertralin grubuna randomize edilen çocuklar, Çocuklar İçin Yale-Brown Obsesif Kompülsif Bozukluk Skalası (CY-BOCS) (p=0,005), NIMH Global Obsesif Kompülsif Bozukluk Skalası (p=0,019) ve CGI İyileşme (p=0,002) ölçeklerine göre plaseboya kıyasla anlamlı ölçüde iyileşme göstermiştir. Buna ek olarak, CGI Hastalık Şiddeti (p=0,089) ölçeğine göre de sertralin grubunda plaseboya kıyasla daha fazla iyileşme eğilimi görülmüştür. CY-BOCS ölçeğine göre plasebo grubu için başlangıç ortalaması 22,25+6,15 ve başlangıca göre değişim -3,4+0,82 olmuştur. Sertralin grubunda bu değerler başlangıç ortalaması için 23,36+4,56 ve başlangıca göre değişim için -6,8+0,87 olmuştur. Başlangıçtan sonlanım noktasına kadar CY-BOCS'de (primer etkililik ölçeği) %25 veya daha fazla azalma gösteren hastaların tedaviye yanıt veren olarak değerlendirildiği çalışma sonrası yapılan bir analizde, sertralin grubunda tedaviye yanıt verenler %53 iken plaseboda %37 olmuştur (p=0,03).

Bu pediyatrik popülasyonda uzun süreli kullanım için güvenlilik ve etkililik verileri yeterli değildir.

6 yaşın altındaki çocuklar için veri mevcut değildir.

Obsesif-Kompulsif Bozukluk (OKB)

Depresyonu olmayan erişkinlerde (18-65 yaş) yapılan üç çok merkezli, plasebo kontrollü çalışmada (OKB-1, OKB-2 ve OKB-3 çalışmaları) sertralin hidroklorürün OKB tedavisindeki etkililiği gösterilmiştir. Her üç çalışmadaki hastalarda orta-ağır OKB (DSM-III ya da DSM- III-R) olup Yale-Brown Obsesif-Kompulsif Ölçeği (Y-BOCS) ile yapılan başlangıç değerlendirilmesinde toplam puan 23 ile 25 arasında değişmiştir.

OKB-1 çalışması 50-200 mg/gün aralığında esnek sertralin hidroklorür dozlarının kullanıldığı ve sertralin hidroklorürün maksimum tolere edilen doza kadar 4 günde bir 50 mg'lık doz artışları ile titre edildiği 8 haftalık randomize, plasebo kontrollü bir çalışmadır. Çalışmayı tamamlayanlarda ortalama doz 186 mg/gün olmuştur. Sertralin hidroklorür alan hastalarda (n=43) Y-BOCS toplam skorunda ortalama azalma yaklaşık 4 puan olup plasebo ile tedavi edilen hastalardaki (n=44) 2 puanlık azalmadan istatistiksel olarak anlamlı oranda daha fazladır. Başlangıçtan son vizite Y- BOCS skorunda ortalama değişiklik (birincil etkililik sonlanım noktası) sertralin hidroklorür için -3,79 ve plasebo için -1,48'dir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim:

Erkeklerde, 14 gün boyunca günde tek doz 50-200 mg uygulanmasını takiben, sertralin doruk plazma düzeylerine 4,5a€“8,4 saatte ulaşılır. Gıdalar ile beraber alınması sertralin tabletin biyoyararlanımını anlamlı ölçüde değiştirmez.

Dağılım:

Dolaşımdaki ilacın takriben %98'i plazma proteinlerine bağlıdır.

Biyotransformasyon:

Sertralin, büyük oranda karaciğerde ilk geçiş metabolizmasına uğrar.

Klinik ve in vitro verilerin ışığında, sertralinin karaciğerde çoklu biyotransformasyon yolakları (CYP3A4, CYP2C19 ve CYP2B6 dahil) aracılığıyla metabolize olduğu saptanmıştır. Sertralin ve majör metaboliti N-desmetilsertralin aynı zamanda p-glikoproteinin in vitro substratıdır.

Eliminasyon:

Ortalama sertralinin yarılanma ömrü yaklaşık 26 saattir (22-36 saat aralığında). Terminal eliminasyon yarılanma ömrüne uygun olacak şekilde, bir haftalık günde tek doz uygulama ile elde edilen kararlı durum konsantrasyonlarının yaklaşık iki katına kadar birikim olabilir. N- desmetilsertralinin yarılanma ömrü takriben 62-104 saattir. Sertralin ve N-desmetilsertralin yoğun bir biçimde metabolize olur ve sonuçta oluşan metabolitler idrar ve feçesle eşit miktarlarda atılır. Sertralinin sadece çok az bir miktarı (<%0,2) değişmeden idrarla atılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

50-200 mg doz aralığında sertralin doza bağlı bir farmakokinetik profil sergiler.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer hasarı olan hastalarda sertralinin yarı ömrü uzar ve EAA 3 kat artar (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Böbrek yetmezliği:

Orta ve ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda, önemli derecede sertralin birikimi olmamıştır.

OKB'li pediyatrik popülasyon:

Sertralin farmakokinetiği, OKB'si bulunan 6-12 yaş arası 29 pediyatrik hasta ile 13-17 yaş arası 32 ergen hastada çalışılmıştır. Hastalar, 25 mg'lık başlangıç dozu 25 mg'lık aralıklarla arttırılarak, ya da 50 mg'lık başlangıç dozu 50 mg'lık aralıklarla arttırılarak, 32 gün içinde

200 mg/gün dozuna yükseltilmiştir. 25 mg ve 50 mg'lık tedaviler benzer şekilde tolere edilmiştir. 200 mg'lık dozun kararlı durumunda, 6-12 yaş grubunda sertralin plazma seviyeleri, 13-17 yaş grubuna göre %35, erişkin gruba göre %21 daha yüksek olmuştur. Klerens bakımından erkek ve kız çocuklar arasında fark olmamıştır. Bu nedenle çocuklarda, özellikle düşük vücut ağırlığındaolanlarda,25mg'lıkbaşlangıç ve titrasyon aralığı dozu

Pediyatrik hastalar, sertralini biraz daha büyük oranda verimlilikle metabolize etseler de pediyatrik OKB hastalarında, sertralinin farmakokinetiği yetişkinlerle karşılaştırılabilir durumdadır. Ancak, düşük vücut ağırlığına (özellikle 6-12 yaş arası hastalarda) bağlı olarak, aşırı plazma seviyelerinden kaçınmak için, pediyatrik hastalarda daha düşük dozlar önerilebilir.

Adölesanlar ve yaşlılar:

Sertralinin ergenlerdeki ve yaşlılardaki farmakokinetik profili 18-65 yaş arası erişkinlerden farklı değildir.

Farmakogenomik:

Sertralinin plazma seviyesi, CYP2C19 zayıf metabolize edicilerde güçlü metabolize edicilere göre yaklaşık %50 daha yüksek bulunmuştur. Klinik anlamı net değildir, hastalarda klinik yanıta göre titrasyon yapılması gerekir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinogenez çalışmalarından elde edilen klinik öncesi veriler insanlar için özel bir tehlikeye işaret etmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan üreme toksisitesi çalışmaları teratojenite veya erkek fertilitesi üzerinde advers etki göstermemiştir. Fototoksisite muhtemelen maternal toksisite ile ilişkilidir. Köpek yavrularında doğum sonrası hayatta kalım oranı ve kilo sadece doğumdan sonraki ilk birkaç günde düşüktür. Erken doğum sonrası mortalitenin hamileliğin

15. günü sonrası rahim içi maruziyet nedenli olduğunu gösteren bulgular vardır. Tedavi uygulanan anne köpeklerin yavrularında doğum sonrası görülen gelişme geriliklerinin, anne köpeklerdeki etkilerden kaynaklandığı düşünülmektedir ve insandaki risklerle ilgili değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan geniş çaptaki kronik güvenlilik değerlendirme çalışmaları, sertralinin klinik açıdan etkili olduğu dozdan birkaç katı daha fazla verilmesi durumunda bile genellikle iyi tolere edildiğini göstermiştir. Ayrıca sertralinin mutajenik etkilerinin olmadığı gösterilmiştir.

Kemirgen veya kemirgen olmayan hayvan çalışmalarında fertilite üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir.

Juvenil hayvan çalışmaları

Doğum sonrası 21'inci günden 56'ncı güne kadar (10, 40 veya 80 mg/kg/gün dozlarında) oral olarak sertralin uygulanan ve 196'ncı güne kadar herhangi bir doz uygulanmayan iyileşme fazı ile birlikte erkek ve dişi sıçanlarda bir juvenil toksisite çalışması değerlendirilmiştir. Erkek ve dişi sıçanlarda farklı doz seviyelerinde (erkeklerde 80 mg/kg, dişilerde ≥10 mg/kg dozlarında) cinsel olgunlaşmada gecikme gözlenmiştir. Ancak bu bulguya rağmen erkek ve dişi sıçanların hiçbirinin üreme sonlanım noktasında sertralin nedenli bir etki gözlenmemiştir. Bununla birlikte doğum sonrası 21'inci ve 56'ncı günlerde, dehidrasyon, burundan pigmentli salgı boşalması ve ortalama vücut ağırlığı artışında azalma gözlenmiştir. Yukarıda bahsedilen sertralin kullanımı ile görülen tüm etkiler doz uygulanmayan iyileşme fazı süresince geri dönüşlü olmuştur. Sertralin uygulanan sıçanlarda görülen bu etkilerin klinik ilişkisi belirlenmemiştir.