5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer hipnotikler ve sedatifler ATC kodu: N05CM18

Etki mekanizması:

Deksmedetomidin, geniş farmakolojik özelliklere sahip selektif bir alfareseptör agonistidir. Alfaselektivitesi hayvanlarda düşük ve orta dozların (10-300 mikrogram/kg) yavaş intravenöz infüzyonu sonrasında gözlenmiştir. Hem alfahem alfaaktivitesi, yüksek dozların (≥1000 mikrogram/kg) yavaş intravenöz infüzyonu sonrasında veya hızlı intravenöz uygulama ile gözlenmiştir. Sedatif etkilere beyin sapında yerleşik olan baskın noradrenerjik çekirdek olan locus coeruleus ateşlenmesinin azaltılması aracılık eder. Deksmedetomidinin analjezik ve anestetik/analjezik koruyucu etkileri vardır. Kardiyovasküler etkiler doza bağlıdır; daha düşük infüzyon oranlarında santral etkiler baskın olarak kalp atım hızı ve kan basıncında azalmaya neden olur. Daha yüksek dozlarda periferik vazokonstriktif etkiler ön plana çıkar ve sistemik vasküler direnç ve kan basıncında artışa neden olur, ayrıca bradikardik

etki de belirginleşir. Deksmedetomidin sağlıklı gönüllülere monoterapi şeklinde verildiğinde solunum depresyonuna neden olmaz.

Sağlıklı gönüllülerde (N=10) yapılan bir çalışmada deksmedetomidin önerilen doz aralığında (0,2-0,7 mikrogram/kg/saat) intravenöz infüzyon şeklinde uygulandığında solunum hızı ve oksijen satürasyonu normal sınırlar içinde kalmış ve solunum depresyonu yönünde herhangi bir bulgu olmamıştır.

Önceden entübe edilip midazolam veya propofol ile sedasyon uygulanan post-operatif yoğun bakım popülasyonundaki plasebo kontrollü çalışmalarda deksmedetomidin, 24 saate varan sedasyon süreleri boyunca hem kurtarma amaçlı sedatif (midazolam ve propofol) hem de opioidlere duyulan gerekliliği anlamlı derecede azaltmıştır. Deksmedetomidin kolundaki hastaların çoğu için ek sedatif tedavisi gerekmemiştir. Hastalar, deksmedetomidin infüzyonu durdurulmadan başarıyla ekstübe edilebilmektedir. Yoğun bakım dışındaki çalışmalar, yeterli izlemin yapılması şartıyla deksmedetomidinin endotrakeal entübasyon olmaksızın hastalara güvenle uygulanabileceğini göstermiştir.

Medikal ağırlıklı ve yoğun bakım biriminde 14 gün süreyle hafif ila orta dereceli sedasyon (RASS 0 ila -3) gerektiren bir popülasyonda deksmedetomidin, hedef sedasyon aralığında geçen süre bakımından midazolam (oran 1.07; %95 GA 0.971, 1.176) ve propofol (oran 1.00;

%95 GA 0.922, 1.075) ile benzer olmuş, midazolam ile karşılaştırıldığında mekanik ventilasyon süresini azaltmış ve midazolam ve propofol ile karşılaştırıldığında ekstübasyona kadar geçen süreyi kısaltmıştır. Midazolam ve propofol ile karşılaştırıldığında hastalar daha kolay uyandırılmış, daha koopere olmuş ve ağrıları olsun olmasın daha iyi iletişim kurabilmiştir. Deksmedetomidin ile tedavi edilen hastalarda, midazolam alan hastalar ile karşılaştırıldığında hipotansiyon ve bradikardi daha sık, taşikardi daha seyrek; propofol ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında da taşikardi daha sık, hipotansiyon ise benzer bulunmuştur. Bir çalışmada CAM-ICU ölçeği ile ölçülen deliryum, midazolam ile karşılaştırıldığında azalmış ve propofol ile karşılaştırıldığında deksmedetomidin tedavisinde deliryum ilişkili advers etkiler daha düşük olmuştur. Yetersiz sedasyon nedeniyle tedaviden ayrılan hastalar propofol veya midazolam tedavisine geçirilmiştir. Geçişten hemen önce standart tedavi ile sedasyona ulaşmada zorluk çekilen hastalarda yetersiz sedasyon riski artmıştır.

Büyük oranda post-operatif hastalarda oluşan, 1 ay ile <17 yaş arası bir popülasyondaki doz kontrollü yoğun bakım birimi çalışmasında pediyatrik etkililik görülmüştür. Deksmedetomidin ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %50'si, medyan 20,3 saatlik, 24 saati geçmeyen tedavi süresince kurtarma amaçlı midazolam ilavesine gerek duymamıştır. 24 saatten uzun süreli tedavi için veri mevcut değildir. Yenidoğan bebekler (28-44 hafta gestasyon) ile veriler çok kısıtlıdır ve düşük dozlar (<0,2 mikrogram/kg/saat) ile sınırlıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). Hipotermi varlığında ve kalp atım hızına bağlı kardiyak çıkışın (output) olduğu durumlarda yenidoğanlar deksmedetomidinin bradikardi etkilerine karşı özellikle hassas olabilir.

Çift kör, karşılaştırma ürünü kontrollü yoğun bakım birimi çalışmalarında deksmedetomidin ile tedavi edilen hastalarda (n=778) kortizol baskılanma insidansı %0,5 olup bu değer gerek midazolam (n=338) gerekse propofol (n=275) ile tedavi edilen hastalarda %0 olmuştur. Bu olay 1 hastada hafif, 3 hastada orta şiddetli olarak bildirilmiştir.

Cerrahi ve diagnostik prosedürler sırasında ve/veya öncesinde entübe edilmemiş hastaların sedasyonu için deksmedetomidinin güvenliliği ve etkililiği, iki randomize, çift-kör, plasebo kontrollü çok merkezli klinik deneyde değerlendirilmiştir.

Çalışma 1'de farklı elektif cerrahi prosedür (girişim, müdahale) için lokal/bölgesel anestezi alan ve anestezi takibi yapılan hastalar, 10 dakika boyunca ya 1 mcg/kg (n=129) deksmedetomidin ya da 0,5 mcg/kg (n=134) deksmedetomidin veya plasebo (normal salin; n=63) infuzyonu ve ardından 0,6 mcg/kg/saat'den başlayan idame dozu alacak şekilde randomize edilmişlerdir. Çalışma ilacının idame infüzyonu 0,2 mcg/kg/saat ile 1 mcg/kg/saat arasında titre edilmiştir.

Kurtarma amaçlı midazolama ihtiyaç duymadan hedeflenen sedasyon düzeyine ulaşan hastaların oranı, plasebo alan hastalarda % 3 iken bu oran 1 mcg/kg deksmedetomidin alan hastalarda % 54 ve 0.5 mcg/kg deksmedetomidin alan hastalarda % 40 olarak bulunmuştur.

Kurtarma amaçlı midazolam gerektirmeyen 1 mcg/kg deksmedetomidin ve 0,5 mcg/kg deksmedetomidin gruplarına randomize edilen gönüllülerde plasebo ile karşılaştırıldığında risk farkı oranı sırasıyla % 48 (% 95 CI:% 37 -% 57) ve % 40 (% 95 CI:% 28 -% 48)'dır.

Ortalama midazolam kurtarma dozu 1 mcg/kg deksmedetomidin alan grupta 1,5 (0,5-7), 0,5

mcg/kg deksmedetomidin alan grupta 2 (0,5-8) mg ve plasebo grubunda 4 (0,5-14) mg'dır. Plaseboya kıyasla 1 mcg/kg deksmedetomidin alan ve 0,5 mcg/kg deksmedetomidin alan grupta kurtarma midazolam dozunun ortalamalarındaki fark -3,1 mg (%95 Cl: -3,8- -2,5) ve

-2,7 mg (%95 Cl: -3,3- - 2,1)'dır. İlk kurtarma dozuna kadar geçen ortalama süre 1 mcg/kg deksmedetomidin alan grupta 114 dakika, 0,5 mcg/kg deksmedetomidin alan grupta 40 dakika ve plasebo grubunda 20 dakikadır.

Çalışma 2'de topikal anestezi altında uyanık fiberoptik entübasyon geçiren hastalar yükleme infüzyon dozu alarak 10 dakika boyunca 1 mcg/kg (n = 55) deksmedetomidin veya plasebo (normal salin) (n = 50) ve ardından 0,7 mcg/kg/saat sabit bir idame infüzyonu uygulanacak şekilde randomize edilmişlerdir. Ramsay Sedasyon Skalasını≥2 korumak için deksmedetomidin alan hastaların % 53'ü, plasebo alan hastaların % 14'ü kurtarma amaçlı midazoloma ihtiyaç duymamıştır.

Kurtarma amaçlı midazolam gerektirmeyen deksmedetomidine randomize edilen gönüllülerin risk farkı oranı, plaseboya kıyasla % 43'tür (% 95 CI:% 23 -% 57). Ortalama midazolam kurtarma dozu deksmedetomidin grubunda 1,1 ve plasebo grubunda 2,8 mg'dır. Kurtarma amaçlı midazolam dozundaki ortalamalardaki fark deksmedetomidinin tercih edilmesi ile -1,8 mg (% 95 CI: -2,7 - -0,86) olmuştur.

Pediyatrik popülasyon:

MRG taraması yapılan entübe olmayan 1 aylıktan 17 yaşına kadar olan pediatrik hastaların sedasyonu için deksmedetomidinin güvenliliği ve etkililiği 3 farklı deksmedetomidin dozunun kullanıldığı randomize, çift kör, doz aralıklı, doz kontrollü çok merkezli klinik bir çalışmada değerlendirilmiştir. Deksmedetomidinin sedatif özellikleri, yaş grubu ve MRG taramasını tamamlamak için eş zamanlı propofole ihtiyaç duymayan düşük doz seviyesine karşı yüksek doz seviyesinde pediyatrik hasta yüzdesi ile değerlendirilmiştir.

Toplam 122 pediyatrik hasta, deksmedetomidin düşük doz grubu (122 hastanın 42'si), orta doz grubu (122 hastanın 42'si) veya yüksek doz tedavi grubu (122 hastanın 38'i) olmak üzere randomize edilmiştir. Tüm hastalara 10 dakika boyunca deksmedetomidin yükleme dozu infüzyonu ve ardından MRI taraması süresince idame infüzyonu verilmiştir (Tablo 4). Deksmedetomidin idame infüzyonunun başlamasından sonraki 5 dakika içinde yeterli sedasyon düzeyine ulaşılamazsa, hastalar yeterli sedasyonu sağlamak ve/veya sürdürmek için klinik yargıya dayalı olarak gerektiğinde eş zamanlı propofol alabilirler.

Tablo 4: Deksmedetomidin yükleme ve idame dozları

Yaş	Yüksek doz		Orta doz		Düşük doz
	Yükleme dozu (10 dk)	İdame dozu	Yükleme dozu (10 dk)	İdame dozu	Yükleme dozu (10 dk)	İdame dozu
1 ay - <2 yaş	1,5 mcg/kg	1,5 mcg/kg/saat	1 mcg/kg	1 mcg/kg/saat	0,5 mcg/kg	0,5 mcg/kg/saat
2 yaş - <17 yaş	2 mcg/kg	1,5 mcg/kg/saat	1,2 mcg/kg	1 mcg/kg/saat	0,5 mcg/kg	0,5 mcg/kg/saat

Bu pediyatrik prosedürel sedasyon çalışmasından elde edilen birincil etkililik sonuçları tablo 5'te özetlenmiştir. Kombine yaş grubunda, eş zamanlı propofol gerektirmeyen pediyatrik hastaların yüzdesi, düşük doz grubunda %14,3 (6/42) ve yüksek doz grubunda %63,2 (24/38)dir. MRG'yi eş zamanlı propofol kullanmadan tamamlayan deksmedetomidin yüksek dozdaki hastaların yüzdesi, deksmedetomidin düşük doz grubundaki hastaların yüzdesinden istatistiksel olarak daha yüksektir (p<0.001).

Tablo 5: Yaş grubuna ve genele göre birlikte propofol ihtiyacı olmayan pediatrik hastaların yüzdesi

Yaş grubu		Yüksek doz	Orta doz	Düşük doz	Yüksek doza karşı düşük doz
		n (%) %95 GA*	n (%) %95 GA*	n (%) %95 GA*	Risk oranı %95 GA**	p- değeri**
1 ay - <2 yaş	N = 59	9/18 (%50) (0,26 a€“ 0,74)	2/21 (%9,5) (0,01 a€“ 0,3)	2/20 (%15) (0,03 a€“ 0,38)	0,18 (0,04 a€“ 0,82)	0,022
2 yaş - <17 yaş	N = 63	15/20 (%75) (0,51 a€“ 0,91)	13/21 (%61,9) (0,38 a€“ 0,82)	3/22 (%13,6) (0,03 a€“ 0,35)	0,05 (0,01 a€“ 0,26)	<0,001
Genel	N = 122	24/38 (%63,2) (0,46 a€“ 0,78)	15/42 (%35,7) (0,22 a€“ 0,52)	6/42 (%14.3) (0,05 a€“ 0,29)	0,1 (0,03 a€“ 0,29)	<0,001

* Her doz seviyesinde propofol gerektirmeyen gönüllülerin oranının %95 GA.

** p değerleri; GA, risk oranının güven aralığıdır.

İkincil olarak, Pediatrik Sedasyon Durumu Ölçeği (PSSS) kullanılarak hedef sedasyon skorunda geçen sürenin yüzdesi incelenerek sedatif özellikler değerlendirilmiştir. PSSS, tanısal ve terapötik prosedürler için sedasyon uygulanan pediyatrik hastaları değerlendirmek

için özel olarak tasarlanmış, geçerliliği kanıtlanmış 6 puanlık bir ölçektir. PSSS, çocuklarda prosedürel sedasyonun etkililiğini ve kalitesini ölçer. Hedef sedasyon seviyesi, PSSS skoru 2 olarak gösterilmiştir (yani, hasta sessiz [uykuda veya uyanık], işlem sırasında hareket etmiyor, ağrı veya kaygıyı gösteren alın çatması [veya kaş çatma] yok ve herhangi bir şikayeti dile getirmiyor).

Deksmedetomidin yüksek doz grubunda, hem kombine hem de bireysel yaş grubundaki pediyatrik hastalar, deksmedetomidin idame infüzyonu sırasında ortalama >%87 süreyle hedef sedasyon derecelendirme ölçeği skorunda (PSSS 2) olmuştur. Hem kombine hem de bireysel yaş grubunda, deksmedetomidin dozunun artmasıyla hedef sedasyon derecelendirme ölçeği puanında (PSSS 2) geçen süre yüzdesinde bir artış gözlenmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

İntravenöz uygulama sonrasında deksmedetomidin aşağıdaki farmakokinetik parametreleri sergilemektedir: dağılım yarı ömrünün (t) yaklaşık 6 dakika olduğu hızlı bir dağılım fazı; yaklaşık 2 saatlik bir terminal eliminasyon yarı ömrü; yaklaşık 118 litrelik bir kararlı durum dağılım hacmi (V). Klerensin yaklaşık 39 L/s olduğu tahmin edilmektedir. Bu tahmini klerens ile ilişkili ortalama beden ağırlığı 72 kg'dır.

Deksmedetomidin, 24 saate kadar intravenöz infüzyon yoluyla uygulandığında 0,2 ila 0,7 mikrogram/kg/saat dozaj aralığında lineer farmakokinetik sergilemektedir. Tablo 6'da deksmedetomidin 12 ve 24 saat süreyle 0,17 mikrogram/kg/saatlik (0,3 ng/mL hedef plazma konsantrasyonu), 24 saat süreyle 0,33 mikrogram/kg/saatlik (0,6 ng/mL hedef plazma konsantrasyonu) ve 24 saat süreyle 0,7 mikrogram/kg/saatlik (1,25 ng/mL-hedef plazma konsantrasyonu) idame infüzyon hızlarında uygulandığında gözlenen başlıca farmakokinetik parametreler gösterilmektedir.

Tablo 6: Ortalama ± SS farmakokinetik parametreler

	Yükleme infüzyonu (dk) / Toplam infüzyon süresi (saat)
	10 dk/12 saat	10 dk/24 saat	10 dk/24 saat	35 dk/24 saat
	Deksmedetomidin hedef plazma konsantrasyonu (ng/mL) ve doz (mikrogram/kg/saat)
Parametre	0,3/0,17	0,3/0,17	0,6/0,33	1,25/0,7
t*, saat	1,78±0,3	2,22±0,59	2,23±0,21	2,5±0,61

KL, litre/saat	46,3±8,3	43,1±6,5	35,3±6,8	36,5±7,5
V, litre	88,7±22,9	102,4±20,3	93,6±17	99,6±17,8
Ort. C, ng/mL	0,27±0,05	0,27±0,05	0,67±0,1	1,37±0,2

*Harmonik ortalama ve psödo standart sapma olarak gösterilmiştir.

Ortalama Css= Deksmedetomidinin ortalama kararlı durum konsantrasyonu. Ortalama C, 12 saatlik infüzyon için 2,5 ila 9 saat doz sonrası alınan örneklere ve 24 saatlik infüzyonlar için 2,5 ila 18 saat doz sonrası alınan örneklere dayanarak hesaplanmıştır.

Yukarıda belirtilen gruplardan her biri için yükleme dozları sırasıyla 0.5, 0.5, 1 ve 2.2 mikrogram/kg olmuştur.

>24 saat için 0,2 ila 1,4 mikrogram/kg/saatlik deksmedetomidin infüzyon çözeltisinin idame dozlarından sonra deksmedetomidinin farmakokinetik parametreleri, diğer çalışmalarda deksmedetomidinin infüzyon çözeltisinin <24 saatlik idame infüzyon uygulamasından sonra görülen farmakokinetik parametreler ile benzer olmuştur. Klerens (KL), dağılım hacmi (V) ve tdeğerleri sırasıyla 39,4 L/saat, 152 L ve 2,67 saat olmuştur.

Emilim:

Deksmedetomidin intravenöz yoldan uygulandığında emilim söz konusu değildir.

Dağılım:

Deksmedetomidinin kararlı durum dağılım hacmi (V) yaklaşık 118 litre olmuştur. Deksmedetomidinin proteine bağlanması normal, sağlıklı erkek ve kadın gönüllülerin plazmasında değerlendirilmiştir. Ortalama proteine bağlanma oranı %94 olmuş ve test edilen farklı plazma konsantrasyonlarında sabit olduğu belirlenmiştir. Proteine bağlanma erkek ve kadınlarda benzer olmuştur. Plazma proteinlerine bağlanan deksmedetomidin kısmı, sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırıldığında karaciğer yetmezliği olan gönüllülerde anlamlı düzeyde daha düşük olmuştur.

Deksmedetomidin hidroklorürün bağlanma yerine fentanil, ketorolak, teofilin, digoksin ve lidokainin geçme olasılığı in vitro olarak araştırılmış ve deksmedetomidin hidroklorürün plazmada proteine bağlanmasında ihmal edilebilir bir değişimin olduğu gösterilmiştir. Fenitoin, varfarin, ibuprofen, propranolol, teofilin ve digoksinin bağlanma yerine deksmedetomidin hidroklorürün geçmesi de in vitro olarak araştırılmış ve deksmedetomidin hidroklorürün bu bileşiklerin hiçbirinin yerine geçmesinin anlamlı derecede olmadığı düşünülmüştür.

Biyotransformasyon:

Deksmedetomidin hemen hemen tamamı biyotransforme olup idrar ve feçeste çok az miktarda değişmemiş deksmedetomidin olarak atılır. Biyotransformasyon doğrudan glukuronidasyonun yanı sıra sitokrom P450 aracılı metabolizma da içermektedir. Deksmedetomidinin başlıca metabolik yolakları şunları içerir: inaktif metabolitlere doğrudan N-glukuronidasyonu; 3-hidroksi-deksmedetomidini, 3-hidroksi-deksmedetomidin glukuronidi ve 3-karboksi-deksmedetomidini veren deksmedetomidinin alifatik hidroksilasyonu (temelde CYP2A6 aracılık eder) ve 3-hidroksi N-metil-deksmedetomidin, 3-karboksi N- metildeksmedetomidin, ve deksmedetomidin-N-metil O- glukuronidi veren deksmedetomidin N-metilasyonu.

Eliminasyon:

Deksmedetomidinin terminal yarı ömrü (t) yaklaşık 2 saattir ve klerensin yaklaşık 39 L/saat olduğu tahmin edilmektedir. Bir kütle dengesi çalışması, radyoaktif işaretli deksmedetomidinin intravenöz uygulamasından dokuz gün sonra radyoaktivitenin ortalama

%95'inin idrarda ve %4'ünün feçeste tespit edildiğini göstermiştir.

İdrarda tespit edilen radyoaktivitenin yaklaşık %85'i infüzyondan sonraki 24 saat içinde atılmıştır. İdrarda atılan radyoaktivite fraksiyonu N-glukuronidasyon ürünlerinin kümülatif üriner atılımın yaklaşık %34'ünü oluşturduğunu göstermektedir. Ek olarak, 3-hidroksi- deksmedetomidin glukuronidi ve 3-karboksi-deksmedetomidini oluşturacak şekilde ana ilacın alifatik hidroksilasyonu idrardaki dozun yaklaşık %14'ünü oluşturmuştur. 3-hidroksi N-metil- deksmedetomidin, 3-karboksi N-metildeksmedetomidin, ve N-metil O-glukuronid deksmedetomidini veren deksmedetomidin N-metilasyonu idrardaki dozun yaklaşık

%18'inden sorumludur. N-Metil metabolitinin dolaşımında minör bir bileşiktir ve idrarda tespit edilmemiştir. Üriner metabolitlerin yaklaşık %28'i tanımlanmamıştır.

Doğrusal/Doğrusal olmayan durum:

Deksmedetomidin, 24 saate kadar intravenöz infüzyon yoluyla uygulandığında 0,2 ila 0,7 mikrogram/kg/saat doz aralığında lineer farmakokinetik sergilemektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik hastalarda:

Deksmedetomidinin farmakokinetik profili yaş ile değişmemektedir. Genç (18-40 yaş), orta yaşlı (41-65 yaş) ve yaşlı (>65 yaş) hastalarda deksmedetomidin hidroklorürün farmakokinetiğinde farklılık olmamıştır.

Böbrek yetmezliği:

Deksmedetomidin farmakokinetikleri (C, T, EAA, t, KL ve V) sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırıldığında, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi: <30 mL/dk) anlamlı düzeyde farklı bulunmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Deksmedetomidinin plazma proteinine bağlanması, sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırıldığında karaciğer yetmezliği olan hastalarda azalmıştır. Plazmada bağlanmamış deksmedetomidinin ortalama yüzdesi sağlıklı gönüllülerde %8,5'ten ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda

%17,9 aralığında değişmiştir. Farklı derecelerde karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf A, B, C) olan hastalarda hepatik deksmedetomidin klerensi azalmış ve plazma eliminasyonu (t) uzamıştır. Hafif, orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar için ortalama klerens değerleri, normal sağlıklı bireylerde sırasıyla % 74, % 64 ve % 53'tür. Serbest ilaca yönelik ortalama klerensler, normal sağlıklı gönüllülerde sırasıyla % 59, % 51 ve % 32'dir.

Deksmedetomidin etki amaçlı uygulanmakla birlikte, karaciğer yetmezliği olan hastalarda yetmezlik derecesine ve yanıta bağlı olarak başlangıç dozunda/idame dozunda azaltmanın göz önünde bulundurulması gerekebilir.

Cinsiyet:

Deksmedetomidin hidroklorür farmakokinetiğinde cinsiyete bağlı farklılık gözlenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

4 klinik çalışmadan mekanik olarak ventile edilen 17 yaşından küçük pediatrik hastalardan toplanan verilerle bir popülasyon farmakokinetik analizi yapılmıştır. Havuzlanmış deksmedetomidin konsantrasyon verilerini en iyi şekilde karakterize eden doğrusal 2 kompartmanlı bir model bulunmuştur. Her yaş grubu için ortalama farmakokinetik parametreleri Tablo 7'de özetlenmiştir.

Tablo 7: Pediyatrik yaş grubuna göre geometrik ortalama nokta tahminleri ve farmakokinetik parametrelerinin %95 güven aralıkları

Yaş	N	KL (L/saat)	V(L)
1 ila <6 ay	14	6,94 (5,46 a€“ 8,81)	4,34 (3,25 - 5,81)
6 ila <12 ay	15	8,15 (7,01 a€“ 9,47)	7,29 (5,57 - 9,53)
12 ila <24 ay	13	10,76 (9,09 - 12,74)	7,35 (5,59 a€“ 9,67)
2 ila <6 yaş	26	15,89 (14 - 18,04)	13,78 (10,66 a€“ 17,83)
6 ila <17 yaş	28	24,45 (19,34 - 30,92)	24,47 (17,06 a€“ 35,1)

KL = plazma klerensi, V= merkezi kompartman hacmi

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Deksmedetomidin, in vitro bakteriyel ters mutasyon tayin (E. coli ve Salmonella typhimurium) veya memeli hücre ileri mutasyon tayininde (fare lenfoma) mutajenik değildir. Deksmedetomidin, sıçan S9 metabolik aktivasyon varlığında in vitro insan lenfosit kromozom aberasyon testinde klastojeniktir. Buna karşın deksmedetomidin, insan S9 metabolik aktivasyon varlığında veya yokluğunda in vitro insan lenfosit kromozom aberasyon testinde klastojenik değildir. Deksmedetomidin NMRI farede yapılan in vivo fare mikronukleus testinde klastojenik olmasına rağmen, CD-1 farelerde klastojenisite ile ilgili olarak herhangi bir kanıt bulunmamaktadır.

Erkek ve dişi sıçanlarda, erkeklere çiftleşmeden l0 hafta önce ve dişilere çiftleşmeden 3 hafta önce ve çiftleşme sırasında uygulanan 54 mcg/kg (mikrogram/m temel alınarak maksimum önerilen insan intravenöz dozdan daha az) dozlara kadar günde bir kez subkutan enjeksiyondan sonra fertilite etkilenmemiştir.

Klinik olmayan veriler, konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi, tek ve tekrarlanan doz toksisitesi ve genotoksisite çalışmalarına dayalı olarak insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.

Üreme toksisitesi çalışmalarında, deksmedetomidinin sıçanlarda erkek veya dişi fertilitesi üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır ve sıçan veya tavşanda teratojenik etki gözlenmemiştir. Tavşanlar üzerinde yapılan çalışmalarda 96 mcg/kg/gün kadar maksimum dozun intravenöz olarak uygulanması klinik olarak gözlenen benzer maruziyetleri oluşturmuştur. Sıçanda, 200 mcg/kg/gün kadar maksimum dozlarda subkutan olarak uygulama embriyofetal ölümde artışa

neden olmuş ve fetal vücut ağırlığını azaltmıştır. Bu etkiler maternal toksisite ile ilişkilendirilmiştir. Azalmış fetal vücut ağırlığı, 18 mcg/kg/gün dozda sıçan fertilite çalışmasında kaydedilmiştir ve 54 mcg/kg/gün dozunda gecikmiş ossifikasyon eşlik etmiştir. Sıçanda gözlemlenen maruz kalma seviyeleri klinik maruziyet aralığının altındadır.