SERDOLECT 4 mg 30 film tablet Farmakolojik Özellikler
Lundbeck İlaç Ticaret Ltd.Şti.
[ 10 May 2013 ]
Lundbeck İlaç Ticaret Ltd.Şti.
[ 10 May 2013 ]
Farmakoterapötik grup: limbik selektif antipsikotikler, ATC kodu: N05AE03
Bir antipsikotik ilaç olarak sertindolün nörofarmakolojik özelliğinin, mezolimbik dopaminerjik nöronlar üzerindeki selektif inhibitör etkisinden ve a1-adrenerjik reseptörlerin yanısıra santral D2 dopamin ve 5-HT2 serotonin reseptörleri üzerine olan dengeli inhibitör etkilerinden kaynaklandığı ileri sürülmektedir.
Hayvanlardaki farmakoloji çalışmalarında sertindol, mezolimbik ventral tegmental alandaki (VTA) aktif dopamin nöronlarını (substantia nigra pars compacta’daki (SNC) dopamin nöronları ile karşılaştırıldığında) 100’den fazla selektivite oranı ile kendiliğinden inhibe etmiştir. SNC aktivite inhibisyonunun birçok antipsikotik ilaca eşlik eden hareketle ilgili yan etkileri (EPS) ile bağlantılı olduğu düşünülmektedir.
Antipsikotik ilaçlar dopamin blokajı üzerinden serum prolaktin seviyelerini artıran ilaçlar olarak bilinirler. Sertindol alan hastalardaki prolaktin seviyeleri hem kısa dönemli çalışmalarda, hem de uzun dönemli tedaviler esnasında (bir yıl) normal sınırlar içinde kalmıştır.
Genel özellikler
Sertindolün eliminasyonu karaciğer metabolizması yoluyla gerçekleşmektedir ve ortalama yarı ömrü yaklaşık 3 gündür. Sertindolün klerensi çoklu doz uygulaması ile 14 l/s civarında bir ortalama değere iner (kas-kitle oranı doğrulandığı zaman klerensler birbirine yakın olsa da, kadınlarda erkeklerdekinden yaklaşık %20 daha düşük oranda bir klerens söz konusudur). Bu nedenle, çoklu doz uygulanması durumunda sistemik biyoyararlanımdaki artış nedeniyle, tek doz ile beklenenden daha yüksek bir akümülasyon ortaya çıkmaktadır. Fakat kararlı durumda klerens dozdan bağımsızdır ve plazma konsantrasyonları doz ile orantılıdır. Sertindolün farmakokinetiğinde, sitokrom P450 2D6 (CYP2D6)’daki polimorfizm nedeniyle kişiden kişiye hafif farklılıklar görülebilir. Bu hepatik enzimin yetersiz olduğu hastalarda sertindol klerensi, metabolizması CYP2D6 açısından zengin olan kişilerdeki düzeyin 1/2 ile 1/3’ü oranındadır. Bu sebeple metabolizması zayıf olan bu kişilerde (popülasyonun %10’u) plazma seviyeleri normalin 2-3 katıdır. Plazma sertindol konsantrasyonu hastada ortaya çıkacak terapötik etkinin göstergesi sayılamaz; bu nedenle kişi için gerekli olan dozun belirlenmesi ancak terapötik etkinin ve tolerabilitenin değerlendirilmesiyle sağlanır.
Emilim:
Sertindol iyi absorbe edilir ve oral uygulama sonrasında t ’ı yaklaşık 10 saattir. Farklı dozajları biyoeşdeğerdir. Besinlerin ve alüminyum-magnezyum içeren antiasitlerin sertindol emilim hızı veya kapsamı üzerinde klinik açıdan önemli etkileri yoktur.
Dağılım:
Sertindolün çoklu doz sonrasındaki görünen dağılım hacmi (Vp/F) yaklaşık olarak 20 l/kg’dır.
Sertindolün yaklaşık % 99.5’i plazma proteinlerine, özellikle de albüminlere ve a1-asit glikoproteinlerine bağlanır. Önerilen dozlarla tedavi edilen hastalarda ölçülen konsantrasyonların %90’ı 140 ng/ml’ nin (~320 nmol/l) altında bulunmuştur. Sertindol 1.0 kan/plazma oranıyla alyuvarlara geçer. Sertindol kan-beyin ve plasenta bariyerini kolaylıkla aşmaktadır.
Metabolizma:
İnsan plazmasında iki metaboliti belirlenmiştir: dehidrosertindol (imidazolidinon halkasının oksidasyonu) ve norsertindol (N-dealkilasyon). Kararlı durumda dehidrosertindol ve norsertindolün konsantrasyonları ana bileşiğin sırasıyla %80’i ve %40’ı civarındadır. Sertindolün aktivitesi esas olarak ana bileşikten kaynaklanmaktadır ve metabolitlerin insanda belirgin bir farmakolojik etkisi yoktur.
Atılım:
Yapılan hayvan çalışmalarında, EKG’deki QT aralığı uzaması gözlenmiş olup, muhtemelen gecikmiş rektifiye potasyum kanalındaki (IKR, HERG) inhibisyona bağlıdır. Bununla birlikte Sertindol, tavşan ve köpek kalp purkinje liflerinde erken depolarizasyon sonrasına yol açmaz. Erken depolarizasyon sonrası Torsade de Pointes ’i tetiklemesi için mutlaka bulunması gereken bir unsur olarak kabul edilir. Sertindol, deneysel olarak şiddetli hipokalemi (1.5 mmol) ve bradikardi oluşturulmasına karşın, atrioventriküler düğümü çıkartılan tavşan kalplerinde, Torsade de Pointes ’e yol açmamıştır. Ancak hayvan bulgularındaki verilerin, QT uzaması ve aritmi açısından insanlara uyarlamasında, türler arası olası belirgin farklılıklar nedeniyle dikkatli olunmalıdır.
Sertindol’in akut toksisitesi düşüktür. Sıçan ve köpekteki kronik toksisite çalışmalarında (kliniktekilere oranla, 3-5 kat daha fazla doza maruz kalma) çeşitli etkiler gözlenmiştir. Bu etkiler ilacın FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER ile paralellik göstermektedir.
Yapılan hayvan çalışmaları, teratojenik etki bulgusu vermemiştir. Sıçanlarda yapılan bir peri/postnatal çalışmada, insanlarda kullanılan tedavi dozu aralığında (0.2 mg/kg/gün) uygulanan bir dozda, yavru fertilitesinde düşüş görülmüştür. Daha yüksek dozlarda, ilk emzirme süresinde, yavruların yaşama oranında düşüş, kilo almada azalma ve maternal toksisite dozunda ise, gelişmelerinde gecikme görülmüştür.
Erişkin erkek sıçanlarda, çiftleşme ve fertilite, 0.14 mg/kg/gün ve daha yukarı dozlarda etkilenmiştir. Erişkin fertilite bozukluğu, geri dönüşümlü olup, Sertindol ’ün farmakolojik profili ile uyumludur.
Bir seri in vitro ve in vivo genotoksisite çalışmalarında, Sertindol toksik bulunmamıştır. Fare ve sıçanlarda yapılan karsinojenisite çalışmaları, Sertindolün klinik kullanımına bağlı olarak tümör gelişmesi göstermemiştir.