5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapotik grup: Antitrombotik İlaçlar, Platelet agregasyon inhibitörleri (heparin

hariç)

ATC kodu: B01AC23

Plasebo kontrollü 9 klinik çalışmadan (1.634 hasta silostazol kullanmıştır) elde edilen verilere göre silostazolün, mutlak kladikasyon mesafesini ve kladikasyon başlangıç mesafesini arttırarak hastaların egzersiz kapasitelerini iyileştirdiğini yürüme bandı testiyle gösterilmiştir. Günde iki kere verilen 100 mg silostazol ile 24 haftalık tedaviyi takiben mutlak kladikasyon mesafesinde 60,4- 129,1 metre, başlangıç kladikasyon mesafesinde ise 47,4 - 93,6 metre aralığında değişen artışlar elde edilmiştir.

9 çalışmanın meta-analizine göre plaseboyla karşılaştırıldığında, günde iki kere kullanılan 100 mg silostazol ile başlangıca göre maksimum yürüme mesafesinde plasebo ile elde edilenin üzerine 42 metrelik anlamlı bir gelişme daha elde edildiği gösterilmiştir. Bu plasebonun üzerine

%100 göreceli bir artış anlamına gelmektedir. Bu etki diyabetiklerde, diyabetik olmayanlara göre daha azdır.

Silostazolün vazodilatör etkileri deney hayvanlarında yapılan çalışmalar ile gösterilmiştir. Aynı etki, ayak bileği kan akımının pletismograf ile ölçüldüğü küçük çaplı insan çalışmalarında da değerlendirilmiştir. Silostazol, sıçanlarda düz kas hücre proliferasyonunu ve in vitro olarak insan düz kas hücrelerini, trombosit kaynaklı büyüme faktörünün ve insan trombositelerinde trombosit-kaynaklı büyüme faktörü ile PF-4'ün trombosit salıverme reaksiyonunu inhibe etmiştir.

Hayvan ve insan çalışmaları (in vivo ve ex vivo) silostazolün platelet agregasyonunu geri dönüşümlü olarak inhibe ettiğini göstermiştir. İnhibisyon farklı agreganlara karşı (shear stres, araşidonik asit, kollajen, ADP ve adrenalin gibi) etkili olmuştur; insanda inhibisyon 12 saate kadar sürmekte ve silostazol kesildiğinde agregasyon etkisinin geriye dönmesi rebound hiperagregasyon olmadan 48- 96 saatte gerçekleşmektedir. Silostazol kullanan hastalarda dolaşan plazma lipidlerine etkisi de değerlendirilmiştir. 12 haftalık kullanımdan sonra plasebo ile karşılaştırıldığında günde iki kere kullanılan 100 mg silostazol trigliserit düzeylerinde %15 azalma, HDL kolesterol düzeylerinde ise %10 artış sağlamıştır.

Randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bir Faz IV çalışma, silostazolün uzun dönem etkisini değerlendirmek amacıyla yürütülmüştür, çalışma mortalite ve güvenlilik üzerine odaklanmıştır. Kalp yetmezliği bulunmayan, aralıklı kladikasyonlu 1.439 hasta 3 yıla yakın bir süreyle silostazol veya plasebo kullanmışlardır. Mortalite acısından değerlendirildiğinde, ölüm için gözlenen 36 aylık Kaplan-Meier olay oranı, ortalama 18 ay çalışma ilacı kullanımı durumunda, silostazol ile %5,6 (%95 güven aralığı, %2,8 ila %8,4) ve plasebo ile %6,8 (%95 güven aralığı,

%1,9- %11,5). Silostazolün uzun dönem kullanımı güvenlilik ile ilgili herhangi bir sıkıntı yaratmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Silostazol oral yoldan alımı takiben gastrointestinal sistemden emilir. Yağlı yiyecekler emilimi artırır; doruk plazma konsantrasyonu (C) yaklaşık %90, EAA ise yaklaşık %25 artar.

Dağılım:

Çoklu doz olarak günde iki kere kullanılan 100 mg silostazol, periferik damar hastalığı bulunan hastalarda 4 günde kararlı duruma ulaşır. Silostazol ve dolaşımdaki birincil metabolitlerinin Cdeğerleri artan doza bağlı olarak orantısal düzeyden daha az bir şekilde yükselir. Ancak silostazol ve metabolitleri için EAA yaklaşık olarak dozla orantısal bir şekilde artmaktadır. Silostazol %95-98 oranında başta albümin olmak üzere proteinlere bağlanır. Dehidro metaboliti ve 4-trans-hidroksi metaboliti sırasıyla %97,4 ve %66 oranında proteine bağlanırlar.

Böbrek yetmezliği olanlar, böbrek fonksiyonları normal olanlarla karşılaştırıldığında serbest silostazol oranı %27 daha fazla, Cve EAA değerleri ise sırasıyla %29 ve %39 daha azdır. Dehidro metabolitinin Cve EAA değerleri, böbrek yetmezliği olanlarda, böbrek fonksiyonları normal olanlara göre sırasıyla %41 ve %47 daha düşüktür. 4-trans-hidroksi metabolitinin Cve EAA değerleri, böbrek yetmezliği olanlarda, böbrek fonksiyonları normal olanlara göre %173 ve %209 daha yüksektir. İlaç kreatin klerensi 25 ml/dk altındaki hastalarda kullanılmamalıdır.

Biyotransformasyon:

Silostazolün iki metaboliti vardır; dehidro-silostazol ve 4-trans-hidroksi-silostazol, her ikisi de benzer yarılanma ömürlerine sahiptir. Dehidro metaboliti, ana moleküle göre 4-7 kat daha fazla antiagregan etki göstermekteyken, 4-trans-hidroksi metaboliti ise 1/5'i kadar antiagregan etkiye sahiptir. Dehidro-silostazol ve 4-trans-hidroksi-silostazol metabolitlerinin plazma konsantrasyonları (EAA ile ölçüldüğünde) silostazol konsantrasyonunun yaklaşık %41 ve

%12'sini oluşturmaktadır. Metabolize olma sürecine katılan birincil izoenzimler sitokrom P- 450 CYP3A4, daha az olarak CYP2C19, daha da az olarak CYP1A2'dir.

Silostazolün karaciğerde mikrozomal enzimleri indüklediğine dair bir kanıt bulunmamaktadır.

Orta ve ciddi karaciğer bozukluğu olanlarda veri olmadığı için ve silostazol yaygın bir şekilde karaciğer enzimleri ile metabolize edildiği için bu hastalarda kullanılmamalıdır.

Eliminasyon:

Silostazolün eliminasyon yarılanma ömrü 10,5 saattir. Eliminasyon büyük çoğunlukla metabolizasyon ve bunu takip eden metabolitlerin üriner atılımıyla olmaktadır. Eliminasyonun temel yolu üriner atılımdır (%74), kalanlar ise feçes ile atılmaktadır. Değişmeden idrar yoluyla atılan silostazol ölçülebilir miktarda değildir. Dozun %2'den daha azı dehidro-silostazol metaboliti olarak atılmaktadır. İdrarla atılımın yaklaşık %30'u 4-trans-hidroksi metaboliti şeklindedir. Kalan kısımlar ise metabolit olarak atılmakta, hiçbiri toplam atılımın %5'ini aşmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Silostazol ve metabolitlerinin farmakokinetikleri, 50-80 yaş aralığındaki sağlıklı kişilerde yaştan ve cinsiyetten belirgin olarak etkilenmemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Silostazol ve metabolitleri cAMP yıkılmasını baskılayan fosfodiesteraz III enziminin inhibitörleridir. Bunun sonucu olarak cAMP, plateletleri ve kan damarlarını da kapsayan birçok dokuda artmaktadır. Diğer pozitif inotropik ve vazodilatör ajanlarda olduğu gibi silostazol köpeklerde kardiyovasküler lezyonlar oluşturmuştur. Sıçanlarda ve maymunlarda gözlenmeyen bu lezyonlardan bazılarının türe özgü olduğuna karar verilmiştir. Silostazol veya metabolitlerinin uygulandığı köpek ve maymunlarda QT mesafesinde uzama görülmemiştir.

Mutajenisite çalışmaları, bakteriyel gen mutasyonu, bakteriyel DNA onarımı, memeli hücre gen mutasyonu ve in vivo fare kemik iliği kromozomal aberasyonu negatiftir. Çin hamster over hücrelerinde silostazol ile in vitro testlerde kromozom aberasyon sıklığında zayıf ama belirgin bir artış görülmüştür. Sıçanlarda 500 mg/kg/gün'e ve farelerde 1000 mg/kg/gün'e varan dozlarda oral yolla (diyetle) uygulamayla iki yıllık karsinojenisite çalışmaları yapılmıştır. Bu çalışmalarda hiçbir olağandışı neoplastik sonuç görülmemiştir.

Gebelik sırasında ilaç uygulanan sıçanlarda fetüs ağırlıkları azalmıştır. Buna ek olarak, yüksek dozlarda eksternal, viseral ve iskeletle ilgili anormallikler gösteren fetüs sayısında artış olmuştur. Daha düşük dozlarda ossifikasyonda retardasyon gözlemlenmiştir. Gebeliğin geç döneminde uygulama ölü doğan ve doğum ağırlığı azalmış yavru insidansında artışla sonuçlanmıştır. Tavşanlarda sternumda ossifikasyon retardasyonu insidansında artış görülmüştür.

Silostazol, farelerin yumurta olgunlaşmasını in vitro olarak inhibe etti ve dişi farelerde, fertilitede reversibl bir bozulmaya neden oldu. Sıçanların veya insan dışı primatların fertilitesi üzerinde herhangi bir etkisi gözlenmedi. İnsanlarda etki düzeyi bilinmiyor.