5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İnterlökin inhibitörleri ATC kodu: L04AC02

Etki mekanizması

SIMULECT, T-lenfositlerin yüzeyinde antijen maruziyetine yanıt olarak eksprese edilen interlökin-2 reseptör alfa zincirine (CD25 antijeni) yönelik bir murin/insan şimerik monoklonal (IgG) antikorudur. Yüksek afiniteli interlökin-2 reseptörlerini eksprese eden aktive T-lenfositleri üzerindeki CD25 antijenine spesifik olarak yüksek afinite (KD değeri 0.1 nM) ile bağlanır ve dolayısıyla T-hücre proliferasyonu için sinyal görevi gören interlökin-

2'nin bağlanmasını engeller. İnterlökin-2 reseptörleri, basiliximab düzeyleri 0.2 mikrogram/ml'nin üzerinde olduğu sürece, tam ve devamlı olarak bloke durumda kalır. Konsantrasyonlar bu değerin altına indikçe, CD25 antijen ekspresyonu 1-2 hafta içinde tedavi öncesindeki düzeylere döner. SIMULECT, miyelosupresyona neden olmaz.

Klinik etkinlilik ve güvenlilik

SIMULECT'in de novo böbrek transplantasyonunda akut organ reddinin profilaksisindeki etkililiği çift-kör plasebo kontrollü çalışmalarda gösterilmiştir. SIMULECT'in plasebo ile karşılaştırıldığı 12 aylık çok merkezli iki pivotal çalışmada (toplamda 722 hasta) elde edilen veriler, mikroemülsiyon siklosporin ve kortikosteroidlerle eş zamanlı olarak uygulanan SIMULECT'in akut rejeksiyon epizotlarının insidansını transplantasyondan sonraki 6 ay içinde (oranlar %31 ve %45, p < 0.001) ve 12 ay içinde (oranlar %33 ve %48, p < 0.001) anlamlı ölçüde azalttığını göstermektedir. SIMULECT ve plasebo ile tedavi edilen hastalar arasında 6 ve 12 ay sonra greft sağkalımı açısından anlamlı bir fark görülmemiştir [12. ayda SIMULECT grubunda 32 greft kaybı (%9), plasebo grubunda ise 37 greft kaybı (%10)]. Akut rejeksiyon epizotlarının insidansı, SIMULECT ve üçlü immünosupresif rejimle tedavi edilen hastalarda önemli oranda daha düşük bulunmuştur.

SIMULECT'in plasebo ile karşılaştırıldığı çok merkezli, çift-kör iki çalışmada (toplamda 463 hasta) elde edilen bulgular, mikroemülsiyon siklosporin, kortikosteroidler ve azatiyoprin (%21'e karşı %35) ya da mikofenolat mofetil (%15' e karşı %27) ile birlikte kullanıldığında SIMULECT'in transplantasyondan sonraki 6 ay içinde akut red ataklarının insidansını plaseboya kıyasla anlamlı ölçüde azalttığını göstermiştir. 6 aya kadar SIMULECT grubundaki hastaların %6'sında, plasebo grubundaki hastaların da %10'unda greft kaybı meydana gelmiştir. Advers olay profili, tedavi grupları arasında karşılaştırılabilir düzeyde kalmıştır.

Beş yıllık, açık etiketli iki uzatma çalışmasının toplu analizinde, (toplam 586 hasta) SIMULECT ile plasebo grupları arasında birleşik greft ve hasta sağkalım oranları açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark görülmemiştir. Uzatma çalışmaları, transplantasyondan sonraki ilk yıl içinde bir akut rejeksiyon epizodu görülen hastalarda beş yıllık takip periyodu sırasında greft kaybı ve ölüm oranının rejeksiyon gözlenmeyenlere göre daha fazla olduğunu da göstermiştir. SIMULECT bu olayları etkilememiştir.

Pediyatrik popülasyon

SIMULECT'in etkililiği ve güvenliliği iki pediyatrik çalışmada değerlendirilmiştir.

Pediyatrik de novo böbrek transplantasyonlu 41 hastada yapılan kontrol grubuna yer verilmeyen bir çalışmada, SIMULECT mikroemülsiyon siklosporin ve steroidlerle eş zamanlı olarak uygulanmıştır. Transplantasyondan sonraki 6 ay içinde hastaların %14.6'sında, 12 ay içinde ise %24.3'ünde greft kaybı meydana gelmiştir. Bir bütün olarak advers olay profilinin pediyatrik böbrek transplantasyon popülasyonundaki genel klinik deneyimle ve kontrol grubuna yer verilen erişkin transplantasyon çalışmalarında elde edilen profille uyumlu olduğu görülmüştür.

Renal allograft transplantasyonu olan pediyatrik hastalarda mikroemülsiyonluk siklosporin, mikofenolat mofetil ve steroidlerle kombinasyon halinde basiliximabın incelendiği 12 aylık, randomize, plasebo kontrollü, çift kör, çok merkezli bir çalışma. Çalışmanın birincil amacı, akut rejeksiyonların önlenmesinde mikroemülsiyonluk siklosporin, mikofenolat mofetil ve steroidler ile karşılaştırıldığında bu kombinasyonun üstünlüğünü göstermek olmuştur. 202 hastanın 104'ü basiliximaba ve 98'i plaseboya randomize edilmiştir. Biyopsi ile kanıtlanan rejeksiyon (BPAR) epizoduna kadar geçen süre ya da transplantasyondan sonraki 6 ay içerisinde graft kaybı, ölüm ya da varsayımsal rejeksiyon olan birincil etkililik sonlanma

noktaları basiliximab ile tedavi edilen hastaların %16.7'sinde ve plasebo uygulanan hastaların

%21.7'sinde ortaya çıkmıştır. Sınır rejeksiyonlar da birincil sonlanma noktasına eklendiğinde bu oranlar sırasıyla %26.0 ve %23.9 olmuş, basiliximab ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda istatistiksel olarak anlamlı bir fark söz konusu olmamıştır (HR: 1.04, %90 GA: [0.64; 1.68]). BPAR oranları basiliximab grubu için %9.4, plasebo grubu için ise %17.4 bulunmuştur (HR: 0.50, %90 GA: [0.25; 0.99]). Sınır rejeksiyonlar dahil edildiğinde bu oranlar sırasıyla %20.8

ve %19.6 bulunmuştur (HR: 1.01, %90 GA: [0.59; 1.72]). Genel güvenlilik profili iki grup için benzer olmuştur. Advers olayların insidans oranlarının ve advers olayların paterninin iki tedavi grubu arasında benzer olduğu ve bu tedavi rejimlerinden ve altta yatan hastalıklardan beklendiği gibi olduğu görülmüştür.

İmmünojenisite

SIMULECT ile tedavi edilerek anti-idiyotip antikorlar açısından test edilen 339 böbrek transplantasyonlu hastanın yalnızca 4 (%1.2) tanesinde anti-idiyotip antikor reaksiyonu gelişmiştir. SIMULECT kullanan 172 hastanın katıldığı bir çalışmada, böbrek transplantasyon vakalarında HAMA (insan anti-murin antikor) insidansı, birlikte muromonab-CD3 kullanılmayan vakalarda 2/138; muromonab-CD3 kullanan vakalarda 4/34 olmuştur. Daha önce SIMULECT kullanmış olan hastalarda muromonab-CD3 kullanılmasıyla ilgili elimizdeki klinik veriler, SIMULECT sonrasında bunun veya diğer kemirgen anti-lenfositer antikor preparatlarının sakıncalı olmadığı izlenimini vermektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Böbrek transplantasyonu uygulanan erişkin hastalarda tekli ve çoklu doz farmakokinetik çalışmalar yapılmıştır. Bu çalışmalarda kullanılan kümülatif doz, 20 a€“ 60 mg arasında değişmiştir.

Emilim:

20 mg'lık dozun intravenöz infüzyon şeklinde 30 dakikada verilmesinden sonra elde edilen pik serum konsantrasyonu, 7.1 ± 5.1 mg/l'dir. Tek doz olarak test edilen en yüksek doz olan 60 mg'a doğru çıkıldıkça, bununla orantılı olarak C ve EAA değerleri de artar.

Dağılım:

Kararlı durumdaki dağılım hacmi, 8.6 ± 4.1 litredir. Çeşitli vücut kompartımanlarına dağılımın kapsamı ve derecesi tam olarak incelenmemiştir. İnsan dokularının kullanıldığı in vitro çalışmalar SIMULECT'in yalnızca lenfositlere ve makrofajlara/monositlere bağlandığını göstermektedir.

Biyotransformasyon:

Uygulanabilir değildir. Eliminasyon:

Terminal yarılanma ömrü, 7.2 ± 3.2 gündür. Total vücut klirensi, 41 ± 19 ml/saattir. Doğrusal/Doğrusal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Transplantasyonlu hastalar:

Karaciğer transplantasyonlu erişkin hastalardaki dispozisyon, kararlı durum dağılım hacminin

7.5 ± 2.5 litre, yarılanma ömrünün 4.1 ± 2.1 gün ve klirensin 75 ± 24 ml/saat olması şeklinde karakterize edilmiştir. Drene olan asit sıvısı ve postoperatif kanama, ilacın klirensine katkıda bulunmuştur. Bu hasta popülasyonunda reseptörleri doymuş duruma getiren konsantrasyon eşiğinin daha düşük (0.1 mikrogram/ml) olması ilacın daha hızlı klirensini dengelemiştir. Bu nedenle belirli bir SIMULECT dozuyla sağlanan IL-2Ralfa blokajının süresi, böbrek transplantasyonlu erişkin hastalarınkine yakındır.

Pediyatrik popülasyon:

SIMULECT'in farmakokinetiği, 39 de novo böbrek transplantasyonlu pediyatrik hastada değerlendirilmiştir. Yaşları 1-11 arasında değişen bebeklerde ve çocuklarda (n=25); kararlı durum dağılım hacmi 4.8 ± 2.1 litre, yarılanma ömrü 9.5 ± 4.5 gün ve klerens 17 ± 6 ml/saat bulunmuştur. Dağılım hacmi ve klerens, böbrek transplantasyonlu erişkin hastalardakine kıyasla %50 daha azdır. Bu yaş grubunda dispozisyon parametreleri, hastanın yaşından (1-11 yaş grubu), vücut ağırlığından (9-37 kg) veya vücut yüzey alanından (0.44 -1.20 m), klinik olarak önemli ölçüde etkilenmemiştir. Adolesan çağındakilerde (12-16 yaş, n=14), kararlı durum dağılım hacmi 7.8 ± 5.1 litre, yarılanma ömrü 9.1 ± 3.9 gün, klerens 31±19 ml/saat olmuştur. Bu yaş grubundaki dispozisyon, böbrek transplantasyonlu erişkin hastalardakine yakın olmuştur. Serum konsantrasyonuyla reseptör satürasyonu arasındaki ilişki, 13 hastada değerlendirilmiş ve böbrek transplantasyonlu erişkin hastalardakine benzer özellikte bulunmuştur.

Kilo:

Erişkin hastalarda vücut ağırlığının dağılım hacmi veya klerens üzerinde klinik önemi olan herhangi bir etkisi gözlenmemiştir.

Cinsiyet:

Erişkin hastalarda cinsiyetin dağılım hacmi veya klerens üzerinde klinik önemi olan herhangi bir etkisi gözlenmemiştir. Cinsiyet, eliminasyon yarılanma ömrünü de etkilememiştir.

Yaş:

Hastanın yaşı (20-69 yaş grubu) eliminasyon yarılanma ömrünü etkilememiştir. Irk:

Irk, eliminasyon yarılanma ömrünü etkilememiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Rhesus maymunlarına 4 hafta boyunca haftada 2 kez intravenöz yolla 5 mg/kg'a kadar basiliximab dozları verilmiş ve bunu 8 haftalık çekilme periyodu takip etmiş, ya da 39 hafta boyunca haftada 24 mg/kg basiliximab verilmiş ve bunu 13 haftalık çekilme periyodu takip etmiştir. Bu çalışmada hiçbir toksisite gözlenmemiştir. En yüksek doz düzeyi, eş zamanlı immünosupresif tedaviyle birlikte önerilen klinik dozların verildiği böbrek transplantasyonlu hastalarda gözlenen sistemik maruziyet değerinin (EAA) 1.000 katından yüksek bir değere ulaşılmasını sağlamıştır.

Sinomolgus maymunlarında, organojenez periyodu sırasında 5 mg/kg'a kadar dozlarda haftada 2 kez uygulanan basiliximab enjeksiyonlarını takiben hiçbir maternal toksisite, embriyotoksisite ya da teratojenite gözlenmemiştir.

İn vitro mutajenik potansiyel gözlenmemiştir.