5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ATC Kodu: C09AA03

Etki mekanizması

eder. Anjiyotensin II ayrıca adrenal korteksten aldosteron salgısını da stimüle eder.

13 / 18

ADE'nin inhibisyonu anjiyotensin II konsantrasyonlarında azalmaya neden olup, vazopressör aktivitesinde ve aldosteron salgısında azalmaya yol açar; bu durum serum potasyum konsantrasyonunda artışa neden olabilir.

Farmakodinamik etkiler

Lisinoprilin kan basıncını düşürme mekanizmasının primer olarak renin-anjiyotensin- aldosteron sisteminin baskılanması olduğu düşünülmektedir; lisinopril düşük reninli hipertansiyona sahip hastalarda bile antihipertansif etki göstermektedir. ADE, bradikininin degradasyonuna yol açan bir enzim olan kininaz II ile özdeştir. Güçlü bir vazodilatör peptid olan bradikininin artmış düzeylerinin, lisinoprilin terapötik etkisinde rol oynayıp oynamadığı bilinmemektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Lisinoprilin kalp yetmezliğinde mortalite ve morbidite üzerindeki etkisi, yüksek dozla (günde bir kere 32,5 mg ya da 35 mg) düşük dozu (günde bir kere 2,5 mg ya da 5 mg) karşılaştırılarak çalışılmıştır. Sağ kalan hastalar için 46 aylık medyan takip süresi ile 3164 hastada gerçekleştirilen bir çalışmada, yüksek doz lisinopril düşük doza kıyasla, tüm nedenlere bağlı mortalite ve hospitalizasyon birleşik sonlanım noktasında %12'lik (p=0,002) risk azalması ve tüm nedenlere bağlı mortalite ve kardiyovasküler hospitalizasyonda (p=0,036) %8'lik risk azalması sağlamıştır. Tüm nedenlere bağlı mortalite (%8; p=0,128) ve kardiyovasküler mortalitede (%10; p=0,073) risk azalması gözlenmiştir. Bir post-hoc analizde, kalp yetmezliğine bağlı hospitalizasyon sayısı (p=0,002), düşük doza kıyasla yüksek doz lisinopril ile tedavi edilen hastalarda %24 azalmıştır. Yüksek ve düşük doz lisinopril ile tedavi edilen hastalarda benzer semptomatik faydalar sağlanmıştır.

Çalışmanın sonuçları, yüksek ya da düşük doz lisinopril ile tedavi edilen hastaların genel advers olay profillerinin özellik ve sayı açısından benzer olduğunu göstermiştir. Hipotansiyon ya da renal fonksiyonlarda değişim gibi ADE inhibisyonundan kaynaklanan öngörülebilir olaylar tedavi edilebilmiş ve nadiren tedavinin kesilmesine neden olmuştur. Öksürük düşük doza kıyasla yüksek doz lisinopril ile tedavi edilen hastalarda daha nadir gözlenmiştir.

Bir akut miyokard infarktüsünü takiben 24 saat içerisinde tedavi uygulanan 19394 hastada, kontrole kıyasla, tek başına ya da kombinasyon halinde 6 hafta süresince uygulanan gliseril trinitrat ve lisinoprilin etkilerini karşılaştırmak için 2x2 bir faktöriyel tasarım kullanılan GISSI-3 çalışmasında, lisinopril kontrole kıyasla mortalitede %11'lik, istatistiksel olarak anlamlı bir risk azalması sağlamıştır (2p=0,03). Gliseril trinitrat ile sağlanan risk azalması anlamlı olmamakla birlikte, lisinopril ve gliseril trinitrat kombinasyonu kontrole kıyasla mortalitede %17'lik anlamlı bir risk azalması sağlamıştır (2p=0,02). Önceden mortalite açısından yüksek riskli olarak tanımlanmış, yaşlı (70 yaş üzeri) ve kadınlardan oluşan alt gruplarda, mortalite ve kardiyak fonksiyon birleşik sonlanım noktası için anlamlı bir fayda gözlenmiştir. Yüksek riskli alt grupların yanı sıra, tüm hastalar için 6 ayda birleşik sonlanım noktası, 6 hafta süresince lisinopril ya da lisinopril ve gliseril trinitrat kombinasyon tedavisi uygulananlar için anlamlı bir fayda göstererek, lisinopril için önleyici bir etki ortaya koymuştur. Tüm vazodilatör tedavilerinden bekleneceği üzere, lisinopril ile ilişkili olarak hipotansiyon ve renal fonksiyon bozukluğu insidansında artış görülse de, bu artışlar mortalitede orantılı bir yükselme ile ilişkili olmamıştır.

hastasında, lisinoprili bir kalsiyum kanal blokeri ile karşılaştıran çift kör, randomize, çok

merkezli bir çalışmada, 12 ay süresince 10 mg ila 20 mg'lık dozda günde bir kere uygulanan lisinopril sistolik/diyastolik kan basıncını 13/10 mmHg ve üriner albümin atılım oranını %40 oranında azaltmıştır. Kan basıncında benzer bir azalma sağlayan kalsiyum kanal blokerine kıyasla, lisinopril üriner albümin atılım hızında anlamlı olarak daha fazla azalma göstererek, ADE inhibitörü etkisinin, kan basıncını düşürücü etkisine ilave olarak renal dokular üzerinde doğrudan bir mekanizma aracılığıyla mikroalbüminüriyi azalttığını ortaya koymuştur.

Lisinopril tedavisi, glikozillenmiş hemoglobin (HbA) düzeyleri üzerinde anlamlı bir etkinin oluşmaması ile gösterildiği üzere, glisemik kontrolü etkilememektedir.

İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bir ADE-inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptör blokerleriyle kombine kullanımını incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diabetes mellitus hastalarında yürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diabetes mellitus hastalığı olan ve diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veya hipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkate alındığında, bu sonuçlar diğer ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri için de anlamlıdır.

Bu nedenle, ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunan tip 2 diabetes mellitus hastalarında standart bir ADE-inhibitörü ya da bir anjiyotensin II reseptörü blokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan bir çalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erken sonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inme vakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddi advers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebo grubuna göre daha sık bildirilmiştir.

Pediyatrik popülasyon

6 ila 16 yaş arası, hipertansiyonlu 115 pediyatrik hastayı kapsayan bir klinik çalışmada, 50 kg altındaki hastalar günde bir kere 0,625 mg, 2,5 mg ya da 20 mg lisinopril kullanmış ve 50 kg ve üzerindeki hastalar ise günde bir kere 1,25 mg, 5 mg ya da 40 mg lisinopril kullanmıştır. 2 haftanın sonunda, günde bir kere uygulanan lisinopril, 1,25 mg'ın üzerinde dozlarda gösterilen tutarlı bir antihipertansif etkililik ile kan basıncını doza bağımlı bir şekilde düşürmüştür.

bir geri çekme fazı ile doğrulanmıştır. Lisinoprilin doza bağımlı antihipertansif etkisi çeşitli demografik alt gruplar arasında tutarlılık sergilemiştir: yaş, Tanner evresi, cinsiyet ve ırk.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Lisinopril oral yoldan etkili, sülfidril içermeyen bir ADE inhibitörüdür.

Emilim:

Oral lisinopril uygulamasını takiben, akut miyokard infarktüsü olan hastalarda doruk serum konsantrasyonlarına ulaşma süresinde biraz uzama eğilimi olsa da, doruk serum konsantrasyonları yaklaşık 7 saat içerisinde gözlenmektedir.

İdrardan geri kazanıma dayalı olarak, hastalar arasında %6-60 oranında bir değişkenlik görülmek üzere, çalışılan doz aralığında (5-80 mg) lisinoprilin ortalama emilim miktarı yaklaşık %25'dir. Mutlak biyoyararlanım kalp yetmezliği olan hastalarda yaklaşık %16 oranında azalmaktadır. Lisinoprilin emilimi besinlerden etkilenmemektedir.

Dağılım ve biyotransformasyon:

Lisinopril, dolaşımdaki anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) dışında, serum proteinlerine bağlanır gibi görünmemektedir. Sıçanlarda gerçekleştirilen çalışmalar lisinoprilin kan-beyin bariyerini az miktarda geçtiğini göstermektedir.

Eliminasyon:

Lisinopril metabolize olmaz ve idrardan tamamen değişmemiş olarak atılır. Çoklu doz uygulamasında, lisinoprilin etkili birikim yarı ömrü 12,6 saattir. Lisinoprilin sağlıklı gönüllülerde klerensi yaklaşık 50 ml/dakika'dır. Azalan serum konsantrasyonları, ilaç birikimine katkıda bulunmayan, uzamış bir terminal faz sergilemektedir. Bu terminal faz muhtemelen ADE'e doyurulabilir bir bağlanmayı temsil etmekte olup, dozla orantılı değildir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Hepatik yetmezlik

Sirozlu hastalarda gözlenen karaciğer fonksiyonu bozukluğu, azalmış klerens nedeniyle, sağlıklı gönüllülere kıyasla, lisinopril emiliminde azalma (idrarda geri kazanma ile tayin edildiği üzere yaklaşık %30), fakat maruziyette artış (yaklaşık %50) ile sonuçlanmaktadır.

Renal yetmezlik

Renal fonksiyon bozukluğu, böbreklerden atılan lisinoprilin eliminasyonunu azaltmakla birlikte, bu azalma yalnızca glomerüler filtrasyon hızı 30 ml/dakika'nın altında olduğunda klinik önem kazanmaktadır. Hafif ila orta dereceli renal yetmezlikte (kreatinin klerensi: 30- 80 ml/dak.), ortalama EAA yalnızca %13 artarken, şiddetli renal yetmezlikte (kreatinin klerensi:5-30 ml/dak) ortalama EAA'da 4.5 misli bir artış gözlenmiştir.

Lisinopril diyaliz ile atılabilir. 4 saatlik hemodiyaliz sırasında, plazma lisinopril konsantrasyonları, 40 ila 55 ml/dak arası bir diyaliz klerensiyle ortalama %60 azalmıştır.

Kalp yetmezliği:

Kalp yetmezliği olan hastalar sağlıklı gönüllülere kıyasla (EAA'de ortalama %125'lik bir artış) daha yüksek bir lisinopril maruziyetine sahiptir, fakat lisinoprilin idrarda geri kazanımına dayalı olarak, sağlıklıgö nüllülerekıyaslayaklaşık %16'lık bir emilim azalması

görülür.

Pediyatrik popülasyon

Lisinoprilin farmakokinetik profili, 30 ml/dak/1,73m'lik bir GFR'ye sahip, 6 ila 16 yaş arası, 29 pediyatrik hipertansif hastada incelenmiştir. 0,1 ila 0,2 mg/kg'lık dozlardan sonra, lisinoprilin kararlı durum doruk plazma konsantrasyonları 6 saat içerisinde gözlenmiş ve idrarda geri kazanıma dayalı emilim miktarı yaklaşık %28 bulunmuştur.

Bu değerler daha önce yetişkinlerde elde edilenlere benzerdir. Bu çalışmada çocuklarda gözlenen EAA ve Cdeğerleri yetişkinlerde gözlenenlerle uyumlu bulunmuştur.

Yaşlılar

Yaşlı hastalar genç gönüllülere kıyasla daha yüksek kan düzeyi ve plazma konsantrasyon zaman eğrisi altında kalan alan için daha yüksek değerlere sahiptir (yaklaşık %60 artmış).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Preklinik veriler konvansiyonel genel farmakoloji, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel çalışmalarına dayalı olarak insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamaktadır. Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerinin, sınıf olarak, geç fetus gelişimi üzerinde advers etkileri indükleyerek, özellikle kafatasını etkilemek üzere, konjenital etkilere ve fetus ölümüne neden olduğu gösterilmiştir. Fetotoksisite, rahim içi büyüme gecikmesi ve açık duktus arteriozus da bildirilmiştir. Bu gelişimsel anomalilerin, kısmen ADE inhibitörlerinin fetus renin-anjiyotensin sistemi üzerindeki doğrudan etkisine ve kısmen de maternal hipotansiyondan kaynaklanan iskemi ile fetus-plasenta kan akışındaki ve fetusa giden oksijen/besin maddesi miktarındaki azalmalara bağlı olduğu düşünülmektedir.