5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için antibakteriyeller, Florokinolonlar ATC kodu: J01MA02

Etki mekanizması

Siprofloksasinin bakterisit özelliği, bakteriyel DNA replikasyonu, transkripsiyonu, onarımı ve rekombinasyonu için gerekli enzimler olan tip II topoizomeraz (DNA giraz) ve topoizomeraz IV enzimlerinin inhibisyonunu içermektedir.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişki

Etkililik, çoğunlukla bakteriyel bir patojen için siprofloksasinin maksimum serum konsantrasyonu (C) ile minimum inhibitör konsantrasyonu (MİK) arasındaki ilişkiye ve eğri altında kalan alan (EAA) ile MİK arasındaki ilişkiye dayanır.

Direnç mekanizması

İn vitro siprofloksasin direnci yaygınlıkla çoklu adımlı mutasyonlar aracılığıyla topoizomeraz-

IV ve DNA girazdaki hedef alan mutasyonlarına bağlıdır. Siprofloksasin ve diğer florokinolonlar arasındaki çapraz direnç sonuçları değişkendir. Tekli mutasyonlar klinik dirençle sonuçlanmaz ancak çoklu mutasyonlar genellikle aynı sınıftaki etkin maddelerin tümüne ya da çoğuna karşı klinik dirençle sonuçlanır.

Aynı sınıftaki çeşitli etkin maddelerin fizikokimyasal özellikleri ve her bir etkin madde için taşıma sistemi afinitesine bağlı olarak, geçirgenlik ve/veya etkin madde atım pompası direnç mekanizmalarının florokinolon duyarlılığı üzerinde değişken etkileri olabilir. Tüm in vitro direnç mekanizmaları klinik izolatlar üzerinde yaygın olarak gözlemlenmektedir. Geçirgenlik bariyerleri (Pseudomonas aeruginosa'da yaygındır) ve atım mekanizmaları gibi diğer antibiyotikleri inaktive eden direnç mekanizmaları siprofloksasine duyarlılığı etkileyebilir. Qnr geni tarafından kodlanmış plazmid aracılı direnç bildirilmiştir.

Antibakteriyel aktivite spektrumu

Kırılma noktaları, duyarlı suşları orta seviyede duyarlı olan suşlardan ve orta seviyede duyarlı olanları ise dirençli suşlardan ayırır:

EUCAST önerileri

Mikroorganizmalar	Duyarlı	Dirençli
Enterobacteriaceae	Duyarlı ≤ 0,25 mg/L	Dirençli > 0,5 mg/L
Salmonella spp.	Duyarlı ≤ 0,06 mg/L	Dirençli > 0,06 mg/L
Pseudomonas spp.	Duyarlı ≤ 0,5 mg/L	Dirençli > 0,5 mg/L
Acinetobacter spp.	Duyarlı ≤ 1 mg/L	Dirençli > 1 mg/L
Staphylococcus spp.1	Duyarlı ≤ 1 mg/L	Dirençli > 1 mg/L
Haemophilus influenzae	Duyarlı ≤ 0,06 mg/L	Dirençli > 0,06 mg/L
Moraxella catarrhalis	Duyarlı ≤ 0,125 mg/L	Dirençli > 0,125 mg/L
Neisseria gonorrhoeae	Duyarlı ≤ 0,03 mg/L	Dirençli > 0,06 mg/L
Neisseria meningitidis	Duyarlı ≤ 0,03 mg/L	Dirençli > 0,03 mg/L
Türlerle ilgili olmayan kırılma noktaları*	Duyarlı ≤ 0,25 mg/L	Dirençli > 0,5 mg/L

*Türlerle ilgili olmayan kırılma noktaları temel olarak FK/FD verilerine dayanılarak belirlenmiştir ve belirli türlerin MİK dağılımlarından bağımsızdır. Bunlar yalnızca türe özgü kesme noktası verilmemiş olan türlerde kullanım içindir ve duyarlılık testinin önerilmediği türler için geçerli değildir.

Kazanılan direncin prevalansı, coğrafi olarak ve zamanla değişebilmektedir, özellikle ciddi enfeksiyonların tedavisinde, belirli türler için dirence ait lokal bilgiler istenir. Gerektiği takdirde, ajanın en azından bazı enfeksiyon türleri için kullanımının sorgulandığı, direncin yerel prevalansının arttığı durumlarda, uzmanlardan görüş istenebilir.

Siprofloksasin duyarlılığına göre ilgili türlerin gruplandırılması (Streptococcus türleri için Bölüm 4.4'e bakınız)

YAYGIN DUYARLI TÜRLER

Aerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar Bacillus anthracis (1)

Aerobik Gram-negatif mikroorganizmalar Aeromonas spp. Brucella spp. Citrobacter koseri Francisella tularensis Haemophilus ducreyi Haemophilus influenzae* Legionella spp. Moraxella catarrhalis* Neisseria meningitidis Pasteurella spp. Salmonella spp.* Shigella spp. * Vibrio spp. Yersinia pestis

Anaerobik mikroorganizmalar Mobiluncus

Diğer mikroorganizmalar Chlamydia trachomatis (β) Chlamydia pneumoniae (β) Mycoplasma hominis (β) Mycoplasma pneumoniae (β)

EDİNİLMİŞ DİRENCİN SORUN OLABİLECEÐİ TÜRLER

Aerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar Enterococcus faecalis (β) Staphylococcus spp. *(2) Aerobik Gram-negatif mikroorganizmalar Acinetobacter baumannii+ Burkholderia cepacia +* Campylobacter spp.+* Citrobacter freundii* Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae * Escherichia coli* Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae* Morganella morganii* Neisseria gonorrhoeae* Proteus mirabilis* Proteus vulgaris* Providencia spp. Pseudomonas aeruginosa* Pseudomonas fluorescens Serratia marcescens*

Anaerobik mikroorganizmalar Peptostreptococcus spp. Propionibacterium acne

DOÐAL DİRENÇLİ ORGANİZMALAR

Aerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar Actinomyces Enteroccus faecium Listeria monocytogenes

Aerobik Gram-negatif mikroorganizmalar Stenotrophomonas maltophilia

Anaerobik mikroorganizmalar Yukarıda listelenenler dışında

Diğer mikroorganizmalar Mycoplasma genitalium Ureaplasma urealitycum

* Onaylanmış klinik endikasyonlarda duyarlı izolatlar için klinik etkililik gösterilmiştir. + Bir veya daha fazla AB ülkesinde direnç oranı ≥%50. (β) Edinilmiş direnç mekanizmasının yokluğunda doğal orta duyarlılık. Siprofloksasin duyarlılığına göre ilgili türlerin gruplandırılması (Streptococcus türleri için Bölüm 4.4'e bakınız)

Bacillus anthracis sporlarının inhalasyonuna bağlı deneysel hayvan enfeksiyon çalışmaları gerçekleştirilmiştir; bu çalışmalarda maruziyetten kısa süre sonra başlanan antibiyotiklerin, tedavi infektif doz altında organizmadaki sporların sayısını düşürmek amacıyla yapılmışsa hastalığın meydana gelmesini önlediği ortaya çıkmıştır. İnsanlarda önerilen kullanımı esas olarak in vitro duyarlılığa ve sınırlı insan verileri ile birlikte deneysel hayvan verilerine dayanmaktadır. Yetişkinlerde 500 mg dozda günde iki oral siprofloksasin ile iki aylık tedavi süresi insanlarda şarbon enfeksiyonunun önlenmesi için etkili doz olarak kabul edilmiştir. Tedaviyi uygulayan doktor şarbon tedavisi bakımından ulusal ve/veya uluslararası konsensüs belgelerine başvurmalıdır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

İntravenöz infüzyondan sonra maksimum serum konsantrasyonuna infüzyonun sonunda ulaşılır. Siprofloksasin farmakokinetiği intravenöz yoldan 400 mg doza kadar doğrusaldır. Farmakokinetik parametreler açısından intravenöz günde iki defa ve günde üç defa doz rejimlerinin karşılaştırılmasında, siprofloksasin ve metabolitlerinin birikmediği görülmüştür.

200 mg siprofloksasin 60 dakika IV infüzyon veya 250 mg siprofloksasin oral yolla her 12 saatte bir verildiğinde, serum konsantrasyon-zaman profili eğrisi altında kalan alan (EAA) eş değer bulunmuştur.

400 mg siprofloksasin 60 dakika IV infüzyon veya 500 mg siprofloksasin oral yolla her 12 saatte bir verildiğinde, serum konsantrasyon-zaman profili eğrisi altında kalan alan (EAA) açısından biyoeşdeğer bulunmuştur.

400 mg siprofloksasinin 60 dakika IV infüzyonu ile bulunan C değeri, 750 mg oral dozun C değerine benzemektedir.

Her 8 saatte bir 400 mg siprofloksasin 60 dakika IV infüzyon ile her 12 saatte bir 750 mg oral siprofloksasin konsantrasyon-zaman eğrisi altında kalan alan (EAA) açısından biyoeşdeğerdir.

Dağılım:

Siprofloksasinin protein bağlanması düşüktür (%20-30). Siprofloksasin, büyük ölçüde iyonlaştırılmamıi bir formda plazmada bulunur ve kararlı durum dağılım hacmi yüksektir (2-3 L/kg vücut ağırlığı) Siprofloksasin, akciğer (epitelyal sıvı, alveoler makrofajlar, biyopsi dokusu), sinüsler, iltihaplı lezyonlar (kantaritlerin blister sıvısı) ve ürogenital sistem (idrar, prostat, endometriyum) gibi toplam konsantrasyonun plazma konsantrasyonunu aştığı çeşitli dokularda yüksek seviyelere ulaşmaktadır.

Biyotransformasyon:

Düşük konsantrasyonlu 4 metaboliti olduğu bildirilmiştir. Bu metabolitler desetilensiprofloksasin (M1), sulfosiprofloksasin (M2), oksosiprofloksasin (M3) ve formilsiprofloksasin (M4) olup; ana bileşikten daha düşük bir derecede in vitro antimikrobiyal aktivite göstermektedir. Siprofloksasinin CYP4501A2 izo-enzimlerinin orta derecede bir inhibitörü olduğu bilinmektedir.

Eliminasyon:

Siprofloksasin büyük ölçüde renal yolla değişmemiş halde, daha küçük oranda ise feçesle atılmaktadır.

Siprofloksasin atılımı (Dozun % oranı)
	İntravenöz Uygulama
	İdrar	Feçes
Siprofloksasin	61,5	15,2
Metabolitler (Ml-M4)	9,5	2,6

Renal klerens 180-300 mL/kg/saat, total vücut klerensi 480-600 mL/kg/saat'dir. Siprofloksasin glomerüler filtrasyon ve tübüler sekresyona maruz kalır. Ciddi derecede bozulmuş böbrek fonksiyonu siprofloksasinin yarı ömrünün 12 saate kadar artmasına neden olur.

Siprofloksasinin renal olmayan klirensi esas olarak metabolizma ve aktif transintestinal sekresyona bağlıdır. Dozun %1'i safra yoluyla atılır ve siprofloksasin safrada yüksek konsantrasyonda bulunur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik hastalar:

Pediyatrik hastalarda farmakokinetik veriler sınırlıdır.

1 yaşın üzerindeki çocuklarda gerçekleştirilen bir çalışmada Cve EAA yaşa bağımlı bulunmamıştır. Cve EAA değerlerinde çoklu doz (günde 3 kez 10 mg/kg) uygulamasını takiben kayda değer bir artış görülmemiştir.

Ciddi septisemisi olan 10 çocuktan, 1 yaşından küçük olanlarda 10 mg/kg doz seviyesinde 1 saatlik infüzyonu takiben Cdeğeri 6,1 mg/L (aralık 4,6-8,3 mg/L); 1 ila 5 yaş arasındaki çocuklarda ise C7,2 mg/L (aralık 4,7-11,8 mg/L) bulunmuştur. EAA değerleri ilgili yaş gruplarında sırasıyla 17,4 mg*saat/L (aralık 11,8-32,0 mg*saat/L) ve 16,5 mg*saat/L (aralık 11,0-23,8 mg*saat/L)'dir. Bu değerler yetişkinler için terapötik dozlarda rapor edilen aralıktadır. Çeşitli hastalıkları olan pediatrik hastaların popülasyon farmakokinetik analizleri esas alındığında, çocuklardaki tahmini ortalama yarı ömrü yaklaşık 4-5 saat ve oral süspansiyonun biyoyararlanımı ise %50 ila %80'dir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik olmayan veriler, tek doz toksisitesi, tekrarlı doz toksisitesi, karsinojenik potansiyel veya üreme toksisitesiyle ilgili geleneksel çalışmalar zemininde insanlar için hiçbir özel risk ortaya çıkarmamıştır. Bir dizi diğer kinolonda olduğu gibi siprofloksasin klinik olarak ilişkili

maruziyet seviyelerinde hayvanlarda fototoksiktir. Fotomutajenisite/fotokarsinojenisite verileri in vitro ve hayvan deneylerinde siprofloksasinin zayıf fotomutajenik veya fototümörijenik etkisini göstermiştir. Bu etki diğer giraz inhibitörlerin etkisiyle karşılaştırılabilir düzeydedir.

Artiküler tolerabilite:

Diğer giraz inhibitörleri için bildirildiği gibi, siprofloksasin olgunlaşmamış hayvanlarda yüksek ağırlık kaldıran büyük eklemlerde hasara neden olur. Kıkırdak hasarının derecesi yaş, tür ve doza göre değişiklik gösterir; bu hasar eklemler üzerindeki ağırlığı alarak azaltılabilir. Olgun hayvanlarla (sıçan, köpek) yapılan çalışmalar kıkırdak lezyonlarına ait kanıt ortaya çıkarmamıştır. Genç beagle köpekleriyle yapılan bir çalışmada, siprofloksasin iki haftalık tedavinin ardından terapötik dozlarda şiddetli artiküler değişikliklere neden olmuştur ve bu değişiklikler 5 ay sonra hala gözlenebilmektedir.