EFLORIN %13.9 krem (30 G) Farmakolojik Özellikler

TOBIO NOVELFARMA İLAÇ SANAYİ VE TİCARET LİMİTED ŞİRKETİ

[ 26 December  2017 ]

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

    5.1. Farmakodinamik özellikler

    Farmakoterapötik grup: Diğer sindirim sitemi ve metabolizma ürünleri - Çeşitli sindirim kanalı ve metabolizma ürünleri.

    ATC kodu: A16AX12

    Trientin dihidroklorür tuzu, 1969 yılında D-penisilamine alternatif bir bakır şelatörü olarak tanıtılmıştır. Trientin, bakır ile stabil kompleksler oluşturarak veya bağırsaktaki bakır emilimini azaltarak bakır düzeylerini azaltmak için ikili bir etki mekanizmasına sahiptir.

    Trientin hidroklorür bilinen diğer şelatör ajanlardan farklı kendine özgü bir yapısı olan oral bir şelatördür. Bakır, demir ve çinko dahil ağır metallerle böbreklerden atılan stabil şelatlar oluşturur. Trientinin atılımına paralel olarak üriner bakır, demir ve çinko konsantrasyonlarının tümü artar. Bakır trientinin yapısındaki 4 azotla tek düzlemli halka şeklinde stabil bir kompleks oluşturur (Kodama ve ark., 1997). İdrarla olan bakır atılımı doza bağımlıdır. Asetiltriednin şelasyon kapasitesi düşük olmasına rağmen hem trientin hem de metaboliti olan asetiltrien bakırla şelat yapar. Trientin idrar yoluyla bakır atılımını artırmasının yanı sıra, bağırsaklardan bakır aborbsiyonunu da azaltır.

    5.2. Farmakokinetik özellikler

    Genel özellikler

    Emilim

    Oral uygulamayı takiben trientinin emilimi Wilson hastalığı olan hastalarda düşük ve değişkendir. Trientinin farmakokinetik profili, sağlıklı erkek ve dişi deneklerde tek bir oral dozda 450, 600 mg ve 750 mg trientinden sonra değerlendirilmiştir. Trientinin plazma seviyeleri, uygulamanın ardından hızla yükseldi, 1,25 ila 2 saat sonra medyan pik seviyesine ulaşmıştır. Trientin plazma konsantrasyonu daha sonra başlangıçta hızlı

    bir şekilde, ardından dahayavaşbireliminasyonfazıile çok fazlı bir şekilde azaldı.

    Genel farmakokinetik profiller erkeklerde ve kadınlarda benzerdi, ancak erkeklerde

    daha yüksek trientin vardı.

    Trientin oral yoldan kullanılır. Biyoyararlanımı yaklaşık %6-18'dir; gastrointestinal kanalda metal bağlayarak olası bir inaktivasyonunu minimalize etmek için aç karnına alınır.

    Besinler, süt, ilaçlar ve mineral destekleri gastrointestinal kanalda trientin ile kompleks oluşturabilir ve absorbsiyonunu önleyen ve kompleksler oluşturabilirler.

    Dağılım

    Trientilin hidroklorürün vücuttaki dağılımına ilişkin fazla bir bilgi bulunmamaktadır.

    Klinik dışı otoradyografi çalışmaları, karaciğer ve böbreklerde trientin dağılımının plazma konsantrasyonlarından daha yüksek olduğunu ve dozun 1 saat sonrası en yüksek konsantrasyonda olduğunu göstermektedir.

    Biyotransformasyon

    Klinik dışı metabolizma verileri, trientinin düşük oral biyoyararlılığının, gastrointestinal sistemden emildikten sonra hızlı metabolizmaya bağlı olduğunu ve asetillenmiş metabolitlerin oluşumuna yol açtığını göstermektedir. Trientin iki ana asetillenmiş metabolitleri, 1-N-asetiltrietilentetramin (veya asetiltrien) ve 1-N-10-N- diasetiltrietilentetramin, trientinin genel bakır şelatlama aktivitesine katkıda bulunduğu düşünülmektedir, ancak bu katkının kapsamı bilinmemektedir. Sıçan, tavşan ve köpek çalışmalarında plazma eliminasyon yarı ömürleri 0.5 ve 3 saat arasındadır.

    Eliminasyon

    Gerek trientin ve gerekse metabolitleri olan 1-N-asetiltrietilentetramin (veya asetiltrien) ve 1-N-10-N-diasetiltrietilentetramin idrarla atılırlar. İdrarla atılan trientin miktarı verilen dozun yaklaşık %1'i ve yine idrarla atılan asetiltrien metabolitinin miktarı verilen dozun yaklaşık %8'i kadardır. Ana ilaç idrarda en fazla alınmasını

    izleyen ilk 6 saatte görülürken,asetiltrienatılımıenaz26 saat sonra görülür.

    Emilmeyen trientin dışkı ile elimine edilir.

    Doğrusallık/doğrusal olmayan durum Veri yoktur.

    5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

    Hayvanlarda gerçekleştirilen çalışmalarda trientin hidroklorürün hem normal hem de bakır-yüklenmiş sıçanlarda kupriüretik aktivitesi olduğu görülmüştür. Genellikle trientin hidroklorürün idrarda bakır atılımı üzerindeki etkisi ekimolar dozlarda penisilamine benzerdir; ancak bir çalışmada anlamlı ölçüde daha düşük etki gözlenmiştir.

    İnsanlardaki Çalışmalar

    En az bir yıl süreyle penisilamin tedavisi uygulanmış bazı hastalarda penisilamin ve trientin hidroklorür ile farklı zamanlarda renal klirens çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Tedavisiz dönemde ve 500 mg'lık tek doz penisilamin ya da 1.2 g trientin hidroklorürden sonra altı saatlik bakır atılım hızları belirlenmiştir. Bakır için ortalama idrar atılım hızları aşağıdaki gibi bulunmuştur.

    Hasta sayısı

    Tek doz tedavi

    Bazal atılım hızı

    (μg Cu ++/6 sa)

    Test dozu atılım hızı

    (μg Cu ++/6 sa)

    6

    Trientin 1.2 g

    19

    234

    4

    Penisilamin 500 mg

    17

    320

    Daha önce şelasyon ajanlarıyla tedavi edilmemiş hastalarda da benzer bir karşılaştırma yapılmıştır:

    Hasta sayısı

    Tek doz tedavi

    Bazal atılım hızı

    (μg Cu ++/6 sa)

    Test dozu atılım hızı

    (μg Cu ++/6 sa)

    8

    Trientin 1.2 g

    71

    1326

    7

    Penisilamin 500 mg

    68

    1074

    Bu sonuçlar, molar bazda penisilaminden daha az güçlü veya daha etkili olsa da trientinin Wilson hastalığında kupriüretik bir ajan olarak etkili olduğunu göstermektedir. Radyoaktif işaretli bakır kullanılan bir çalışmada da bu ilaçların vücuttaki farklı bakır havuzlarına karşı seçicilik gösterdikleri ve bu nedenle farklı kupriüretik etkilerde bulunabildikleri gösterilmiştir.

    Trientin ile elde edilen klinik öncesi veriler klinik çalışmalarda gözlenmeyen advers reaksiyonlar göstermiştir ancak klinik maruziyet seviyelerine benzer seviyelerde maruziyet yaşayan hayvanlarda ve klinik kullanımla olası olarak aşağıdaki gibi klinik kullanımlarda görülmüştür.

    Tekrarlayan doz toksisitesi

    İçme suyuna uygulanan farelerde, trientin, akciğer interstitium ve karaciğer periportal yağ infiltrasyonunun iltihaplanma sıklığının arttığını göstermiştir. Erkeklerin dalağında hematopoetik hücre proliferasyonu görülmüştür. Erkeklerde böbrek ve vücut ağırlıkları, böbrek sitoplazmik vakuolizasyon sıklığı gibi azalmıştır. NOAEL, erkekler için yaklaşık 92 mg/kg/gün, kadınlar için 99 mg/kg/gün olarak belirlenmiştir. 26 hafta boyunca 600 mg/kg/gün'e kadar oral trientin verilen farelerde, histopatoloji, alveolar duvarın fibrozisi ile birlikte fokal kronik interstisyel pnömoninin doza bağlı bir insidansını ve ciddiyetini ortaya koymuştur. Akciğerdeki mikroskobik değişiklikler kalıcı bir enflamatuar reaksiyonun veya alveoler hücrelerde kalıcı toksik etkinin göstergesi olarak kabul edilmiştir. Trientinin tahriş edici özellikleri olduğu dikkate alındığında, gözlenen kronik interstisyel pnömonitin, trientinin bronşiyol epitel hücreleri ve alveoler pnömositlerde birikmesi üzerine sitotoksik etkisi ile açıklandığı tahmin edilmektedir. Bu bulgular geri dönüşümlü değildi. NOAEL, kadınlar için 50 mg/kg/gün olarak kabul edildi, erkekler için belirlenmemiştir.

    Günde 300 mg/kg/güne kadar oral trientin dozu alan köpekler, tekrarlı doz toksisite çalışmalarında bakır tükenmesine bağlı nörolojik ve/veya kas-iskelet klinik semptomları (anormal yürüyüş, ataksi, zayıf uzuvlar, vücut titremeleri) göstermiştir. NOAEL 50 mg/kg/gün olarak belirlenmiştir, erkeklerde yaklaşık 4 ve kadınlarda 17, insan terapötik

    maruziyetlerine karşı güvenliksınırlarıilesonuçlanmıştır.

    Genotoksisite

    Genel olarak, trientin, Ames testi ve memeli hücrelerinde genotoksisite testleri dahil olmak üzere in vitro genotoksisite çalışmalarında pozitif etkiler göstermiştir. In vivo olarak, trientin, fare mikronükleus testinde negatiftir.

    Üreme ve gelişimsel toksisite

    Kemirgenler hamilelik boyunca trientin içeren bir diyet ile beslendiklerinde, resorbsiyon sıklığı ve dönemdeki anormal fetüslerin sıklığı doza bağlı bir artış göstermiştir. Bu etkiler muhtemelen trientine bağlı bakır ve çinko eksikliğinden kaynaklanmaktadır.

    Lokal tolerans

    In silico (bilgisayar ortamında) verilerinde, trientinin tahriş edici ve hassaslaştırıcı özellikler gösterdiğini tahmin edilmektedir. Kobay maksimizasyon testlerinde duyarlılık potansiyeli için pozitif sonuçlar bildirilmiştir.