5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kas gevşetici, diğer santral etkili bileşikler

ATC Kodu: M03B X02

Etki mekanizması:

Tizanidin santral etkili bir iskelet kası gevşeticisidir. Başlıca etki yeri omuriliktir ve verilere göre presinaptik alfa-reseptörleri stimüle ederek, N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörlerini stimüle eden eksitatuvar aminoasitlerin serbestlenmesini inhibe eder. Kas hipertonisinden sorumlu olan, spinal internöron düzeyindeki polisinaptik sinyal geçişini de böylece inhibe ederek kas tonusunu azaltır. Kas gevşetici özelliklerine ek olarak tizanidinin orta derecede santral analjezik etkisi de vardır.

SIRDALUD, hem ağrılı akut kas spazmlarında, hem de serebral ve spinal kaynaklı kronik spastisitede kullanılır. Pasif hareketlere karşı direnci azaltır, spazmı ve adalenin seri halde kasılıp gevşemesini (klonus) hafifletir, istemli kas gücünü düzeltebilir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Tizanidin, hızlı absorbe olur. En yüksek plazma düzeyine dozdan yaklaşık 1 saat sonra erişir. Yoğun ilk-geçiş metabolizmasına bağlı olarak ortalama kesin biyoyararlanımı yaklaşık %34'dür (CV %38).

4 mg tekli ve tekrarlı doz uygulamasını takiben tizanidinin ortalama maksimum plazma

konsantrasyonu (Cmaks) sırasıyla 12.3 ng/mL (CV %10) ve 15.6 ng/mL'dir (CV %13) .

Dağılım:

Ortalama kararlı durum dağılım hacmi (V) i.v. uygulamadan sonra 2.6 L/kg'dır. Plazma proteinlerine bağlanma oranı %30'dur. Farmakokinetik parametrelerde (Cve EAA) aynı kişide farklılığın az olması oral uygulamadan sonra plazma düzeylerinin güvenilir bir

şekilde önceden tahminini sağlar. Tizanidinin farmakokinetik parametreleri cinsiyetle farklılık göstermez.

Biyotransformasyon:

İlacın karaciğerde yaygın ve hızlı metabolize edildiği gösterilmiştir (yaklaşık %95'i). Tizanidin başlıca in vitro sitokrom P450 1A2 tarafından metabolize edilir. Metabolitlerin belirgin bir aktiviteleri yoktur.

Eliminasyon:‌

Tizanidinin sistemik dolaşımdan eliminasyon ortalama terminal yarı-ömrü 2-4 saattir. Metabolitler başlıca böbreklerden (dozun ortalama %70'i) atılır. Değişmemiş ilacın çok az bir kısmı (yaklaşık %2.7) böbrekten atılır.

Toplam radyoaktivite atılımı (yani değişmemiş madde artı metabolitleri), hızlı başlangıç fazı (t ½= 2.5 saat) ve daha yavaş bir eliminasyon fazı (t ½ = 22 saat) ile bifaziktir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Tizanidin, 1-20 mg doz aralığında doğrusal farmakokinetik sergilerler.

Hastalardaki Karakteristik Özellikler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi  25 ml/dak), maksimal ortalama plazma seviyelerinin normal gönüllülerdekinden iki kat daha yüksek olduğu ve terminal yarı ömrün yaklaşık 14 saate uzadığı bulundu. Bu da çok daha yüksek (ortalama yaklaşık 6 katı) EAA değerlerine yol açtı (bkz. Bölüm Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Besinlerin etkisi:

Yiyeceklerle birlikte alınmasının tizanidinin farmakokinetik profili üzerinde hiçbir etkisi bulunmamaktadır.

Karaciğer yetmezliği:

Bu popülasyonda spesifik çalışmalar yapılmamıştır. Tizanidin CYP1A2 enzimi yoluyla karaciğerde yüksek oranda metabolize olduğundan, karaciğer bozukluğu sistemik maruziyeti arttırabilir. SIRDALUD şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm Kontrendikasyonlar).

Geriyatrik popülasyon

Bu popülasyondaki farmakokinetik veriler sınırlıdır.

Cinsiyet ve etnisite etkisi

Cinsiyetin tizanidin farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan anlamlı bir etkisi yoktur. Etnik duyarlılık ve ırkın tizanidin farmakokinetiği üzerindeki etkisi incelenmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite: Tizanidin akut toksisitesi düşüktür. Hayvanlarda >40 mg/kg'lık dozlardan sonra, ilacın farmakolojik etkileriyle bağlantılı doz aşımı belirtileri görülmüştür.

Kronik ve subkronik toksisite: Ortalama olarak günde 1.7, 8 ve 40 mg/kg tizanidin verilen sıçanlardaki oral toksisite çalışmasında karşılaşılan başlıca bulgular, santral sinir sisteminin uyarılmasıyla bağlantılı olmuş (motor eksitasyon, agresiflik, tremor ve konvülsiyonlar) ve daha çok, en yüksek doz düzeyinde görülmüştür.

Köpeklerde yapılan 13 haftalık bir çalışmada, kapsül şeklinde olmak üzere günde 0.3, 1 ve 3 mg/kg; 52 haftalık çalışmada ise günde 0.15, 0.45 ve 1.5 mg/kg tizanidin verildiğinde, 1 mg/kg ve daha yüksek dozlarda EKG değişiklikleri ve MSS etkileri görülmüştür. Bunlar, farmakolojik etkilerin abartılması şeklinde gözükmüştür. Günde 1 mg/kg veya daha yüksek dozlarda görülen geçici SGPT yükselmeleriyle histopatolojik bulgular arasında bağlantı bulunamamıştır ama bu değişiklik, karaciğerin toksisite açısından hedef organ kimliğini taşıdığını göstermiştir.

Mutajenik etki: İn vitro ve in vivo çalışmalarla mutajen etki potansiyeliyle karşılaşılmamıştır.

Karsinojenik etki: Sıçanlarda ve farelerde karsinojen etki potansiyeli kanıtı gösterilmemiştir.

Üreme toksisitesi: Çalışmalarda dişi sıçanlara çiftleşme öncesinden laktasyona ya da geç gebelikten yavruların sütten kesilmesine kadar günde 3, 10 ve 30 mg/kg'lık dozlar verilmiştir. 10 ve 30 mg/kg/gün doz düzeyleri dişi sıçanlarda distosiye neden olmuş ve gebelik süresini uzatmıştır. Prenatal ve postnatal yavru kaybı artış göstermiş ve gelişme geriliği meydana gelmiştir. Bu dozlarda dişi sıçanlarda kas gevşemesi ve sedasyona dair belirgin işaretler görülmüştür.

Erkek sıçanlara uygulanan 10 mg/kg/gün dozunda veya dişi sıçanlara uygulanan 3 mg/kg/gün dozunda fertilite bozukluğu gözlenmemiştir. Erkek sıçanlarda 30 mg/kg/ gün dozunda ve dişi sıçanlarda 10 mg/kg/gün dozunda fertilite azalmıştır. Bu dozlarda maternal davranış ve klinik olarak anlamlı etkiler (belirgin sedasyon, kilo kaybı ve ataksi gibi) etkileri gözlenmiştir.