SITAGEM 200 mg IV infüzyon için liyofilize toz içeren flakon Klinik Özellikler

4.1. Terapötik endikasyonlar

Mesane Kanseri: Gemsitabin, tek başına veya platin türevi ilaçlarla birlikte ileri evre (lokal ileri veya metastatik) mesane kanserinin tedavisinde endikedir.

Küçük hücreli dışı akciğer kanseri: Gemsitabin, lokal ileri evre veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri tedavisinde sisplatin ile birlikte ilk basamakta endikedir. Sisplatinin kontrendike olduğu hastalarda tek başına ya da sitostatik ilaçlarla birlikte kullanılabilir.

Meme kanseri: Gemsitabin, lokal ileri evre veya metastatik meme kanserinde kombinasyon tedavisi bünyesinde endikedir. Klinik olarak kontrendike olmadığı takdirde, önceki tedavide antrasiklin uygulanmış olmalıdır.

Pankreas kanseri: Gemsitabin, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik pankreas

adenokarsinomlu yeterli kemik iliği rezervi olan iyi durumdaki hastaların tedavisi için endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Sitotoksik ilaçlar konusunda deneyimli bir hekim tarafından veya onunla konsülte edilerek kullanılmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Mesane kanseri:

Tek başına kullanım: Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık intravenöz infüzyon ile uygulanmak üzere, 1250 mg/m2,dir. Doz her bir 28 günlük kürün 1, 8 ve 15. günlerinde verilmelidir. Ardından bu dört haftalık kür tekrarlanır. Hasta tarafından yaşanan toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir.

Kombine kullanım: Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık infüzyon ile uygulanmak üzere, 1000 mg/m2,dir. Doz her bir 28 günlük kürün 1, 8 ve 15. günlerinde sisplatin ile birlikte verilmelidir. Sisplatin, 70 mg/m2 gemsitabinin ardından 1. günde veya 28 günlük kürün 2. gününde verilmesi önerilmektedir. Ardından bu dört haftalık kür tekrarlanır. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir. Bir klinik çalışma sisplatin 100 mg/m2 dozunda kullanıldığında daha fazla kemik iliği baskılanması olduğunu göstermiştir.

Over kanseri:

Tek başına kullanım: Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık intravenöz infuzyon ile uygulanmak üzere, 800-1250 mg/m2,dir. Doz her bir 28 günlük kürün 1, 8 ve 15. günlerinde verilmelidir. Ardından bu dört haftalık kür tekrarlanır. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir.

Kombine kullanım: Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık intravenöz infüzyon ile uygulanmak üzere, 1000 mg/m2,dir. Doz karboplatin ile kombine olarak her bir 21 günlük kürün 1. ve 8. günlerinde verilmelidir. Gemsitabinin ardından karboplatin 1. günde dakikada

4.0 mg/ml’lik EAA hedeflenerek verilir. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir.

Meme kanseri:

Kombine kullanım: Gemsitabin, paklitaksel ile kombine olarak: 1. günde intravenöz infüzyon olarak yaklaşık 3 saatlik sürede paklitaksel (175mg/m2) uygulamasını takiben, her bir 21 günlük kürün 1 ve 8. günlerinde 30 dakikalık intravenöz infuzyon şeklinde gemsitabin (1250 mg/m2) dozunda verilir. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir. Gemsitabin + paklitaksel kombinasyonuna başlanmadan önce hastaların mutlak granülosit sayısı en az 1,500 (xl06/l) olmalıdır.

Küçük hücreli dışı akciğer kanseri:

Tek başına kullanım: Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık intravenöz infüzyon ile uygulanmak üzere, 1000 mg/m2,dir. Bu rejim üç hafta süreyle haftada bir kez tekrarlanmalı ve arkasından bir hafta dinlenme dönemine geçilmelidir. Bu dört haftalık siklus daha sonra tekrarlanır. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir.

Kombine kullanım: Sisplatin ile birlikte gemsitabin iki doz rejimi kullanılarak araştırılmıştır. Bir rejimde üç haftalık takvim, diğerinde dört haftalık takvim kullanılmıştır. Üç haftalık takvimde kullanılan gemsitabinin dozu 1250 mg/m2,dir ve 30 dakikalık intravenöz infüzyonla 21 günlük kürün 1. ve 8. günlerinde verilmiştir. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir.

Dört haftalık sürede kullanılan gemsitabinin dozu 1000 mg/m2’dir ve 30 dakikalık intravenöz infiizyonla 28 günlük kürün 1, 8 ve 15. günlerinde verilmiştir. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir.

Pankreas kanseri:

Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık intravenöz infüzyon olarak uygulanan 1000 mg/m2 vücut yüzey alanıdır. Bu uygulama 7 haftaya dek varan bir süre ile haftada bir olarak tekrarlanmalı ve ardından bir hafta ara verilmelidir. Bunu izleyen kürlerde gemsitabin üç haftalık dönemlerle haftada bir kez uygulanmalı ve ardından bir hafta ara verilmelidir. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, devam etmekte olan bir kür sırasında veya bir sonraki kürde doz azaltılmasına gidilebilir.

Toksisite izlenmesi ve toksisiteye bağlı olarak doz değişikliği Hematolojik olmayan toksisiteye başlı olarak doz değişiklisi

Hematolojik olmayan toksisiteyi belirlemek için renal ve hepatik fonksiyonların periyodik olarak fiziksel muayene ve kontrolü yapılmalıdır. Hastada gözlenen toksisite derecesine bağlı olarak her kürle birlikte ya da kür süresince doz azaltılması yapılabilir. Genelde, ciddi (Sınıf 3 veya 4) hematolojik olmayan toksisitede, bulantı/kusma haricinde gemsitabinle tedavi hekimin kararma bağlı olarak kesilir ya da azaltılır. Doz hekimin görüşüne göre toksisite konusu çözümleninceye kadar kesilmelidir.

Kombinasyon tedavisinde sisplatin, karboplatin ve paklitakselin doz ayarlaması için ilgili Kısa Ürün Bilgisine başvurunuz.

Hematolojik toksisiteye bağlı olarak doz değişikliği Kürün başlanması

Tüm endikasyonlarda, her dozdan önce hastanın trombosit ve granülosit sayılarının izlenmesi gerekir. Kürün başlanmasından önce hastaların mutlak granülosit sayısının en az 1,500 (xl06/l) ve trombosit sayısı da 100,000(xl06/l) olmalıdır.

Kür boyunca

Gemsitabinin kür boyunca doz değişikliği aşağıdaki tablolara göre yapılmalıdır:

Tüm endikasyonlar için, sonraki kürlerde hematolojik toksisiteye bağlı olarak doz değişikliği

Aşağıdaki hematolojik toksisiteler görüldüğünde gemsitabin dozu orijinal kür başlangıç dozunun %75’ine azaltılmalıdır:

• Mutlak granülosit sayısı < 500 x 106/1, 5 günden daha fazla

• Mutlak granülosit sayısı <100 x 106/1, 3 günden daha fazla

• Febril nötropeni

• Trombosit < 25,000 x 106/1

• Toksisiteden dolayı kürün 1 haftadan daha fazla gecikmesi
Uygulama şekli

Gemsitabin infüzyon sırasında iyi tolere edilmekte olup, ayaktan uygulanabilir. Eğer ekstravazasyon ortaya çıkacak olursa, genel olarak inflizyon derhal durdurulmalı ve başka bir damardan tekrar başlatılmalıdır. Uygulama sonrasında hasta dikkatle izlenmelidir.

Sulandırma talimatı (ve ilave seyreltmeler, eğer gerçekleştirilmişse’)

Gemsitabinin sadece kullanıma hazırlanması amacıyla onaylanan tek seyreltici, herhangi bir koruyucu içermeyen % 0.9’luk sodyum klorür çözeltisidir (5 mİ). Çözünürlük görüşlerine göre, kullanım için hazırlanan gemsitabinin maksimum konsantrasyonu 40 mg/ml’dir. 40 mg/ml’den büyük sulandırılan konsantrasyonlar tamamlanmamış dissolüsyona yol açabileceğinden, sakınılmalıdır.

1. Sulandırma sırasında ve gemsitabinin intravenöz uygulaması için ileri seyreltmeleri aseptik teknik kullanarak yapınız.

2. Sulandırmak için 200 mg’lık flakona koruyucusuz 9 mg/ml’lik (%0.9) 5 mİ enjeksiyonluk steril sodyum klorür çözeltisinden ilave edilir. Sulandırdıktan sonra toplam hacim 5.26 ml‘dir. Bu 38 mg/ml’lik gemsitabin konsantrasyonuna karşı gelir ki liyofılize tozun yerine koyulan

hacme tekabül eder. Çözünmesi için çalkalayınız. Koruyucusuz 9 mg/mflik (%0.9) 5 mİ enjeksiyonluk steril sodyum klorür çözeltisi ile ilave seyreltmeler de yapılabilir. Sulandırılan çözelti berrak, renksizle açık saman rengi arası renktedir.

3. Parenteral tıbbi ürünler uygulamadan önce renk değişikliği ve partikül madde açısından gözle kontrol edilmelidir. Eğer partikül madde gözlenirse, uygulanmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Yapılan klinik çalışmalarda bu hasta popülasyonunda net doz tavsiyesine olanak verecek yeterli bilgi olmadığından gemsitabin böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Güvenlilik ve etkililikle ilgili yetersiz veri olduğundan gemsitabinin pediyatrik yaş grubunda (18 yaş altındaki çocuklar) kullanılması tavsiye edilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İnfüzyon süresinin 60 dakikadan fazla uzaması ve dozlama sıklığının artması toksisiteyi artırmaktadır.

Hematolojik toksisite

Gemsitabin lökopeni, trombositopeni ve anemi şeklinde görülen kemik iliği fonksiyonunu baskılayıcı etki gösterebilir.

Her doz öncesinde gemsitabin alan hastalarda trombosit, lökosit ve granülosit sayıları kontrol edilmelidir. İlacın neden olduğu kemik iliği depresyonu tespit edildiğinde tedavinin durdurulması ya da değiştirilmesi düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.2). Ancak, miyelosupresyon kısa süreli olup doz azaltmasına ve nadiren ilacın kesilmesine neden olmaz.

Periferik kan sayımları gemsitabin tedavisi kesildikten sonra da düşmeye devam edebilir. Kemik iliği fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, tedaviye dikkatle başlanmalıdır. Diğer sitotoksik tedavilerle olduğu gibi, gemsitabin tedavisi diğer kemoterapötiklerle birlikte uygulandığında kümülatif kemik iliği supresyonu riski göz önünde bulundurulmalıdır.

Karaciğer yetmezliği

Birlikte karaciğer metastazları veya hepatit, alkolizm veya karaciğer sirozu olan hastalarda gemsitabin uygulaması altta yatan hepatik yetmezliği alevlendirebilir.

Karaciğer ve böbrek fonksiyonlarının (virolojik testler dahil) laboratuvar değerlendirmeleri perioyodik olarak yapılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği veya böbrek fonksiyon bozukluğu olan hasta popülasyonuna açık doz tavsiyesinde bulunmak için yetersiz klinik çalışma olduğundan gemsitabin dikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2).

Eslik eden radyoterapi

Eşlik eden radyoterapi (birlikte veya < 7 gün arayla): Toksisite rapor edilmiştir (ayrıntı ve kullanım öneriler için bkz. bölüm 4.5).

Canlı ası

Sarıhumma aşısı ve diğer atenüe aşılar gemsitabinle tedavi olan hastalara önerilmez (bkz. bölüm 4.5).

Kardiyovasküler

Gemsitabinle birlikte kardiyak ve/veya vasküler bozukluk riski olduğundan, kardiyovasküler olay geçmişi olan hastalarda özel dikkat gerekir.

Pulmoner

Gemsitabin tedavisiyle ilişkili olarak bazen ağır pulmoner etkiler (pulmoner ödem, interstisyel pnömoni ya da yetişkin akut respiratuar distres sendromu (ARDS)) rapor edilmiştir. Bu etkilerin etiyolojisi bilinmemektedir. Eğer bu gibi etkiler oluşursa, gemsitabin tedavisinin bırakılması düşünülmelidir. Erken destekleyici bakım, durumun düzeltilmesinde yardımcı olur.

Böbrek

Hemolitik üremik sendromla (HÜS) uyumlu klinik bulgular gemsitabin tedavisi gören hastalarda nadiren bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Hemoglobin düzeylerinin sürekli trombositopeni ile birlikte hızla düşmesi, serum bilirubin, serum kreatinin, kan üre azotu veya LDH’nin yükselmesi gibi mikro-anjiyopatik hemolitik anemi belirtisi varsa gemsitabin tedavisi hemen kesilmelidir. Tedavinin kesilmesine rağmen renal yetmezlik geri dönüşümlü olmayabilir ve diyaliz gerekebilir.

Sodyum uyarısı

SİTAGEM 200 mg flakon 3.5 mg (23 mg (lmmol)’dan az) sodyum içerir; bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

Mannitol uyarısı

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Özel hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır (bkz. bölüm 5.2).

Radyoterapi

Eş zamanlı (birlikte veya <7 gün arayla):

Çoklu model tedavisinde toksisite gemsitabin dozu, gemsitabin uygulama sıklığı, radyasyon dozu, radyoterapi planlama tekniği, hedef doku ve hedef hacim gibi birçok değişik faktöre bağlıdır. Yapılan klinik öncesi ve klinik çalışmalar gemsitabinin radyosensitizan özelliğini göstermiştir. Tek bir çalışmada, gemsitabin 1,000 mg/m2 dozda birbirini izleyen 6 haftaya kadar küçük hücreli dışı akciğer kanserli torasik radyoterapi gören hastalara uygulandığında ciddi, potansiyel olarak hayatı tehdit eden mukozit, özellikle özofajit ve pnömoni bilhassa büyük hacimde radyoterapi gören hastalarda gözlenmiştir (medyan tedavi hacmi 4,795 cm3). Sonradan yapılan çalışmalar düşük dozlardaki gemsitabinin öngörülebilen bir toksisiteye sahip radyoterapi ile eş zamanlı uygulanmasının mümkün olduğunu önermektedir. Örneğin küçük hücreli dışı akciğer kanserinin faz II çalışmasında 66 Gy torasik radyasyon dozu gemsitabin (600 mg/m2, dört kez) ve sisplatin (80 mg/m2 iki kez) ile eş zamanlı olarak 6 hafta boyunca uygulanmıştır. Tüm tümör tiplerinde gemsitabinin terapötik dozlarda radyoterapi ile birlikte güvenli uygulaması için ideal doz rejimi henüz belirlenmemiştir.

Eş zamanlı olmayan (7 günden fazla):

Radyoterapiden 7 gün önce ve sonra gemsitabin uygulanmasıyla elde edilen verilerin analizi sonucu toksisitenin eş zamanlı verilişe göre daha fazla artmadığını göstermektedir. Verilere göre, radyoterapinin akut etkileri geçtikten veya radyoterapiden 1 hafta sonra gemsitabinin başlanması önerilmektedir.

Hedef dokularda (örn. özofajit, kolit ve pnömoni) radyasyon hasarının hem gemsitabinin eş zamanlı olan hem de eş zamanlı olmayan kullanımı durumunda meydana geldiği bildirilmiştir.

Diğerleri

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik Kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gemsitabinin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

SITAGEM gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

Gemsitabinin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. SITAGEM gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Gemsitabinle tedavi sırasında kadınlara hamile kalmamaları, kontrol altında olduğu hekimin uyarılması ve tedavi sonrası gebe kalınması tavsiye edilmelidir.

Laktasyon dönemi

Gemsitabinin insan ya da hayvan sütü ile atılmasına ilişkin yetersiz/sınırlı bilgi mevcuttur. Memedeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez. Emzirme sırasında gemsitabin ile tedavinin mutlak gerekli olduğu durumlarda, çocuğun memeden kesilmesi gerekmektedir.

Üreme yeteneği / Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

le ilgili bir çalışma gerçekleştirilmemiştir.

Gemsitabin tedavisiyle ilgili olarak görülen en yaygın rapor edilen advers ilaç reaksiyonları: Hastaların %60’ında kusma ile birlikte olan veya olmayan bulantı, karaciğer transaminazlarda (AST/ALT) ve alkalen fosfataz düzeylerinde yükselmeler görülmüştür. Hastaların %50’sinde proteinüri ve hematüri, akciğer hastalarında en yüksek görülme sıklığı olan alerjik dispne, hastaların yaklaşık %25’inde alerjik deri döküntüleri ve %10’unda da kaşıntı görülmüştür.

Advers reaksiyonların yaygınlık ve şiddeti doz, infuzyon hızı ve dozlar arası süreden etkilenmektedir, (bkz.bölüm 4.4). Doz kısıtlayıcı advers reaksiyonlar trombosit, lökosit ve granülosit sayılarındaki düşüşlerdir (bkz. bölüm 4.2).

4.8. İstenmeyen etkiler

, aşağıda MedDRA sistem-organ sınıfına göre ve mutlak sıklık olarak verilmiştir.

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1,000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10,000 ila < 1/1,000); çok seyrek (< 1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Pazarlama sonrası deneyim (spontan raporlar) sıklık bilinmemektedir (verilerden tahmin edilememektedir):

Sinir sistemi bozuklukları:

Serebrovasküler olay

Kardiyak bozukluklar:

Aritmiler, çoğunlukla supraventriküler yapıda Kalp yetmezliği

Vaskiiler bozukluklar:

Periferal vaskülit ve kangrenin klinik belirtileri

Solunum, gögüs ve mediyastinal bozukluklar:

Pulmoner ödem

Yetişkin respiratuar distres sendromu (bkz. bölüm 4.4)

Gastrointestinal bozukluklar:

İskemik kolit

Hepatobiliyer bozukluklar:

Karaciğer yetmezliği ve ölümü de içeren ciddi hepatotoksisite Deri ve deri altı doku bozuklukları:

Deri ve biillüz deri döküntülerini içeren ağır deri reaksiyonları, Lyell sendromu, Steven-Johnson Sendromu

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:

Böbrek yetmezliği (bkz bölüm 4.4)

Hemolitiküremik sendrom (bkz bölüm 4.4)

Yaralanma, zehirlenme, prosediirel komplikasyonlar:

Radyasyon recall

Meme kanserinde kombine kullanım:

Gemsitabinin paklitaksel ile kombine kullanımında, sınıf 3 ve 4 hematolojik toksisitelerin sıklığı, özellikle nötropeni artar. Ancak, bu advers reaksiyonlardaki artış enfeksiyon insidansındaki artışla veya hemorajik olaylarla ilişkili değildir. Gemsitabinin paklitakselle kombine kullanımında yorgunluk ve febril nötropeni daha sık oluşur. Anemi ile ilişkili olmayan yorgunluk, ilk kürden sonra düzelir.