SOLYSIN 5 mg 30 film tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Üriner antispazmotik ATC Kodu: G04B D08

Etki mekanizması:

Solifenasin yarışmacı, spesifik bir kolinerjik-reseptör antagonistidir. Mesane, parasempatik kolinerjik sinirlerle uyarılır. Asetilkolin, başta M3 alt-tipi olmak üzere muskarinik reseptörler aracılığıyla detrusor düz kasını kasar. In vitro ve in vivo farmakolojik araştırmalarda, solifenasinin muskarinik M3 alt-tip reseptörünün yarışmacı bir inhibitörü olduğu gösterilmiştir. Ayrıca, solifenasinin test edilen iyon kanalları ve çeşitli diğer reseptörler için düşük afinite göstermesi ya da hiç afinite göstermemesi yoluyla muskarinik reseptörler için spesifik bir antagonist olduğu gösterilmiştir.

Klinik çalışmalar:

Günde 5 mg ve 10 mg dozlarındaki solifenasin tedavisi, mesanesi aşırı aktif olan erkek ve kadın hastalarda yürütülen çeşitli çift-kör, randomize, kontrollü klinik çalışmalarda araştırılmıştır.

Çalışmaya alınma kriterleri; hastaların 3 ay veya daha uzun bir süredir aşırı aktivite gösteren mesane semptomları olmasıdır. Bu çalışmalara 3027 hasta dahil olmuştur (1811 solifenasin tablet ve 1216 plasebo) ve hastaların yaklaşık %90’ı 12 haftalık çalışmayı tamamlamıştır. 12 haftalık çalışmayı tamamlayan hastaların tümü, uzun süreli, açık etiketli, genişletilmiş çalışmaya dahil olmaya uygun görülmüş ve katılan hastaların % 81 ’i ek 40 haftalık tedavi periyodunu tamamlamıştır. Hastaların büyük çoğunluğu beyaz ırka mensup (%93) ve kadındır (%80), yaş ortalaması 58’dir. Her dört çalışmanın da primer sonlanım noktası, başlangıçtan 12 haftaya kadar 24 saatlik mikturasyonda görülen ortalama değişimlerin sayısıdır. İkincil sonlanım noktaları, başlangıçtan 12 haftaya kadar olan 24 saatlik inkontinens aralıklarındaki ortalama değişim sayısı ve her bir mikturasyon için ortalama boşaltım hacmidir.

Aşağıdaki tabloda gösterildiği gibi, 5 mg ve 10 mg’lık solifenasin dozlarının her ikisi de, primer ve sekonder son noktalarda plaseboya kıyasla, istatistiksel olarak anlamlı iyileşme sağlamıştır. Etkinlik, tedavinin başlatılmasından itibaren bir hafta içinde gözlenmiştir ve 12 haftalık bir dönem boyunca stabil kalmıştır. Uzun süreli, açık nitelikli bir araştırmada, etkinliğin en az 12 ay boyunca devam ettiği gösterilmiştir. 12 haftalık tedaviden sonra, tedaviden önce inkontinans (idrar tutamama) şikayeti olan hastaların, yaklaşık %50’si inkontinans olayları yaşamamış ve buna ek olarak, hastaların %35’inde günde 8 defadan daha düşük olan bir idrara çıkma sıklığı elde edilmiştir. Aşırı aktif mesane semptomlarının tedavisi; aynı zamanda genel sağlık algılaması, inkontinansın etkisi, rol kısıtlamaları, fiziksel kısıtlılıklar, sosyal kısıtlılıklar, duygular, semptom şiddeti, şiddet ölçümleri ve uyku/enerji gibi bazı yaşam kalitesi ölçütleri üzerinde yararlı etkilerle sonuçlanmaktadır.

	Plasebo	Solifenasin Günde 1 kez 5 mg	Solifenasin Günde 1 kez 10 mg	Tolterodin Günde 2 kez 2 mg
idrara çıkma sayısı/24 saat
Başlangıçtaki ortalama	11.9	12.1	11.9	12.1
Başlangıca göre ortalama azalma	1.4	2.3	2.7	1.9
Başlangıca göre % değişiklik	(%12)	(%19)	(%23)	(%16)
n	1138	552	1158	250
p-değeri*		<0.001	<0.001	0.004
idrar sıkıştırması olaylarının sayısı/24 saat
Başlangıçtaki ortalama	6.3	5.9	6.2	5.4
Başlangıca göre ortalama azalma	2.0	2.9	3.4	2.1
Başlangıca göre % değişiklik	(%32)	(%49)	(%55)	(%39)
n	1124	548	1151	250
p-değeri*		<0.001	<0.001	0.031
inkontinans olaylarının sayısı/24 saat
Başlangıçtaki ortalama	2.9	2.6	2.9	2.3
Başlangıca göre ortalama azalma	1.1	1.5	1.8	1.1
Başlangıca göre % değişiklik	(%38)	(%58)	(%62)	(%48)
n	781	314	778	157
p-değeri*		<0.001	<0.001	0.009
Noktüri olaylarının sayısı/24 saat
Başlangıçtaki ortalama	1.8	2.0	1.8	1.9
Başlangıca göre ortalama azalma	0.4	0.6	0.6	0.5
Başlangıca göre % değişiklik	(%22)	(%30)	(%33)	(%26)
n	1005	494	1035	232
p-değeri*		0.025	<0.001	0.199
Boşalan hacim/idrar
Başlangıçtaki ortalama	166 mİ	146 mİ	163 mİ	147 mİ
Başlangıca göre ortalama azalma	9 mİ	32 mİ	43 mİ	24 mİ
Başlangıca göre % değişiklik	(%5)	(%21)	(%26)	(%16)
n	1135	552	1156	250
p-değeri*		<0,001	<0,001	<0.001
Tampon sayısı/24 saat
Başlangıçtaki ortalama	3.0	2,8	2,7	2.7
Başlangıca göre ortalama azalma	0.8	1,3	1,3	1.0
Başlangıca göre % değişiklik	(%27)	(%46)	(%48)	(%37)
n	238	236	242	250
p-değeri*		<0,001	<0.001	0.010
Not: Temel araştırmaların 4’ünde solifenasin		10 mg ve p	asebo kullanı	mıştır. Bu 4

araştırmanın 2 tanesinde ayrıca solifenasin 5 mg da kullanılmış ve araştırmalardan birine günde iki kez uygulanan tolterodin 2 mg dahil edilmiştir. Farklı araştırmaların her birinde tüm

parametreler ve tedavi grupları değerlendirilmemiştir. Bu nedenle, listelenmiş olan hasta sayıları her bir parametre ve tedavi grubu için farklılık gösterebilir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Solifenasin tabletlerinin alınmasının ardından, 3 ila 8 saat sonra solifenasin maksimum plazma konsantrasyonuna (Cmaks) ulaşmaktadır, tmaks doza bağımlı değildir. Cmaks ve eğrinin altında kalan alan (AUC), 5 ila 40 mg arasında dozla orantılı olarak artar. Mutlak biyoyararlanım, yaklaşık %90’dır.

Besin alımı, solifenasinin Cmaks’ını ya da AUC’sini etkilemez.

Dağılım:

İntravenöz uygulamayı takiben solifenasinin görünen dağılım hacmi, yaklaşık 600 L’dir. Esas olarak al-asit glikoprotein olmak üzere, solifenasinin plazma proteinlerine bağlanma oranı yüksektir (yaklaşık %98).

Biyotransformasvon:

Solifenasin büyük ölçüde karaciğer tarafından, esas olarak sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) yoluyla metabolize edilir. Bununla birlikte, solifenasinin metabolizmasına katkıda bulunabilen alternatif metabolik yollar mevcuttur. Solifenasinin sistemik klerensi, yaklaşık

9,5 L/saat’tir ve solifenasinin terminal yarılanma ömrü, 45-68 saattir. Oral doz uygulamasından sonra plazmada solifenasine ek olarak, farmakolojik yönden aktif olan bir (4/?-hidroksi solifenasin) ve inaktif olan üç metabolit (iV-glukuronid, N-oksit ve 4/?-hidroksi- N-oksit) tanımlanmıştır.

Eliminasvon:

10 mg’lık bir tek 114C-işaretli]-solifenasin dozunun uygulanmasından sonra, 26 gün boyunca radyoaktivitenin yaklaşık %70’i idrarda ve %23’ü feçeste saptanmıştır. İdrarda, radyoaktivitenin yaklaşık %11’i değişmemiş etkin madde olarak; yaklaşık %18’i /V-oksit metaboliti olarak, %9’u 4/?-hidroksi-A^-oksit metaboliti olarak ve %8’i 4/?-hidroksi metaboliti (aktif metabolit) olarak tespit edilmiştir. Feçeste, 4fl-hidroksi metaboliti tespit edilmiştir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Terapötik doz aralığında farmakokinetiği doğrusaldır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

Solifenasinin farmakokinetiği cinsiyetten etkilenmez.

Irk:

Solifenasinin farmakokinetiği ırktan etkilenmez.

Yaş:

Hastanın yaşına göre herhangi bir dozaj ayarlaması gerekli değildir. Tmaks olarak ifade edilen ortalama emilim hızı yaşlılarda hafifçe daha yavaştır. Cmax, AUC ve ve terminal yarılanma ömrü yaşlı bireylerde %20-25 daha yüksek bulunmuştur. Bu hafif farklılıklar, klinik açıdan anlamlı olarak kabul edilmemiştir.

Solifenasinin çocuklar ve adolesanlardaki farmakokinetiği saptanmamıştır.

Böbrek yetmezliği:

Solifenasinin hafif ve orta dereceli böbrek yetmezliği olan hastalardaki AUC ve Cmaks değerlerinin sağlıklı gönüllülerde saptanan değerlerden anlamlı bir farklılık göstermediği belirlenmiştir. Ciddi böbrek yetmezliği bulunan hastalarda (kreatinin klerensi < 30 ml/dakika), Cmaks’daki yaklaşık %30 artış, AUC’de %100’den fazla artış ve tl/2’de %60’dan fazla artış ile birlikte, solifenasin etkilenimi kontrollere kıyasla anlamlı ölçüde daha büyük olmuştur. Kreatinin klerensi ile solifenasin klerensi arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki olduğu gözlenmiştir.

Hemodiyaliz uygulanmakta olan hastalardaki farmakokinetiği araştırılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Konvansiyonel güvenilirlik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, fertilite, embriyofötal gelişme, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel araştırmalarına dayanan klinik öncesi veriler insanlar için özel bir tehlike olmadığını göstermektedir. Farelerde yapılan bir pre ve postnatal gelişim araştırmasında, laktasyon sırasında anneye uygulanan solifenasin tedavisi doza bağımlı olarak daha düşük bir postpartum hayatta kalma oranına, yavru ağırlığında azalmaya ve klinik açıdan anlamlı düzeylerde daha yavaş fiziksel gelişime neden olmuştur.