5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Hipofiz ve hipotalamik hormonlar ve analogları; Somatostatin ve analogları

ATC kodu: H01CB03

Etki mekanizması

Lanreotid doğal somatostatinin bir oktapeptid analoğudur. Somatostatin gibi, lanreotid de değişik endokrin, nöroendokrin, ekzokrin ve parakrin fonksiyonların bir inhibitörüdür. Lanreotid, insan somatostatin reseptörleri (SSTR) 2 ve 5 için yüksek bağlanma afinitesi gösterirken, SSTR 1, 3 ve 4 için afinitesi azdır. İlacın SSTR 2 ve 5'deki aktivitesi büyüme hormonu (GH) inhibisyonundan sorumlu olduğu düşünülen primer mekanizmadır. Lanreotid doğal somatostatinden daha aktiftir ve etki süresi daha uzundur.

Lanreotid, somatostatin gibi genel ekzokrin antisekretuvar etki gösterir. Motilinin bazal salgılanmasını, gastrik inhibitör peptidi ve pankreatik polipeptidin salgılanmasını inhibe eder fakat, açlık sekretin ve gastrin salgılanması üzerinde anlamlı bir etkisi yoktur. Ayrıca GEP- NET'i olan hastalarda plazma kromogranin A ve üriner 5-HIAA (5- Hidroksiindolasetik asit) ve yükselmiş olan tümör belirteçlerinin seviyelerini düşürür.

Lanreotid superior mezenterik arter kan akışı ve portal venöz kan akışında yemekle uyarılan artışları, önemli derecede inhibe eder. Lanreotid, prostaglandin E1 ile stimüle olan jejunum su, sodyum, potasyum ve klorür sekresyonunu anlamlı derecede azaltır. Lanreotid, uzun süre tedavi gören akromegali hastalarında prolaktin düzeylerini düşürür.

Klinik çalışmalar

Açık etiketli bir çalışmada, hipofizer makroadenom tanısı koyulmuş ve daha önce tedavi görmemiş 90 akromegali hastasına, 48 hafta boyunca her 28 günde bir 120 mg SOMATULINE AUTOGEL uygulanmıştır. Çalışma periyodu boyunca hipofizer operasyon veya radyoterapi gereksinimi duyması beklenen hastalar dahil edilmemiştir.

48. haftada, istatistiksel anlama ulaşılamasa da (%95 GA: %52-%73), hastaların %63'ünde

tümör hacminde ≥ %20'likbirazalmagörülmüştür(primeretkinlik sonlanım noktası). 24

hastada (%27) %20'den az bir azalma elde edilmiş ve 9 hastada (%10) tümör hacminde artış

gözlenmiştir.

Tümör hacmindeki ortalama % azalma, %26,8 olmuş; hastaların %77,8'inde GH seviyeleri 2,5 mcg/L'nin altında kalmış ve %50'sinde IGF-1 seviyeleri normalleşmiştir. Hastaların

%43,5'inde, 2,5 mcg/L'nin altındaki GH seviyeleriyle birlikte normalleşmiş IGF-1 seviyeleri gözlenmiştir.

Hastalar, yorgunluk (%56,5), aşırı terleme (%66,1), artralji (%59,7) ve yumuşak doku şişmesi (%66,1) gibi akromegali semptomlarında azalma bildirmiştir. Daha az hasta baş ağrısında azalma yaşamıştır (%38,7).

Tümör hacmi ve GH ve IGF-1 konsantrasyonlarındaki azalma 12. haftadan itibaren görülmüş ve 48 hafta boyunca devam etmiştir.

En az 4 ay boyunca SOMATULINE AUTOGEL'in stabil bir dozuyla tedavi edilmiş akromegali hastalarını kapsayan bir açık etiketli, kontrollü çalışma süresince, uygun eğitimin ardından kendi başına veya bir partner tarafından SOMATULINE AUTOGEL enjeksiyonları alan hastaların %93'ünün gözetimsiz enjeksiyonları uygulamada yetkin oldukları düşünülmüştür (GH ve IGF-1 seviyelerinin idamesi).

SOMATULINE AUTOGEL'in 96 haftalık, randomize, çift-kör, çok merkezli, plasebo kontrollü bir faz III çalışması, gastroenteropankreatik nöroendokrin tümörleri bulunan hastalarda lanreotidin antiproliferatif etkisini belirlemek amacıyla yapılmıştır.

Hastalar, her 28 günde bir SOMATULINE AUTOGEL 120 mg alanlar (n=101) ve plasebo alanlar (n=103) olmak üzere bire bir oranında randomize edilmiştir. Randomizasyon, çalışmaya dahil olmadan önceki tedavi başında ve 3-6 aylık görüntüleme fazı boyunca - RECIST 1.0 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) ile belirlenen- progresyon olup olmadığı şeklinde sınıflandırılmıştır.

Hastalarda metastatik ve/veya lokal ileri, anrezektabl iyi veya orta diferansiye tümörler bulunmaktaydı. Özellikle pankreas (hastaların %44,6'sı), orta bağırsak (%35,8), arka bağırsak (%6,9) veya diğer/primeri bilinmeyen (%12,7) tümörlerin iyi veya orta diferansiye olduğu histolojik olarak doğrulanmıştır.

GEP-NET'li hastaların %69'unda grade 1 (G1) tümör bulunurken (proliferasyon indeksi Ki67

≤ %2 (toplam hasta popülasyonunun %50,5'i) veya mitotik indeks < 2 mitoz/10 HPF (toplam hasta popülasyonunun %18,5'i) olarak tanımlanır), %30'unda daha düşük seviyede grade 2 (G2) tümör bulunmaktadır (%2 < Ki67 indeks ≤ %10 şeklinde tanımlanır). Hastaların %1'inin grade'i bilinmemektedir. Hücresel proliferasyon indeksi yüksek olan (%10 < Ki67 ≤ %20) G2 GEP-NET'li hastalar ve G3 GEP-NET nöroendokrin tümörleri olan hastalar (Ki67 indeks >

%20) çalışmaya dahil edilmemiştir.

Toplamda, hastaların %52,5'inde hepatik tümör yükü ≤ %10, %14,5'inde > %10 ve ≤ %25,

%33'ünde ise > %25 şeklindedir.

Primer sonlanım noktası progresyonsuz sağkalımdır ve hastalığın progresyonuna (RECIST 1.0'a) kadar geçen veya ilk tedaviden sonraki 96 hafta içinde meydana gelen ölüme kadar geçen süre olarak belirlenir. Progresyonsuz sağkalım analizleri, progresyonun, bağımsız, merkezi olarak incelenen radyolojik değerlendirmesi ile yapılmıştır (bkz. Tablo 1 ve Şekil 1).

Tablo 1. Faz III çalışmasına ait etkililik sonuçları

Medyan progresyonsuz sağkalım (hafta)		Risk oranı (% 95 güven aralığı)	Progresyon veya ölüm riskindeki azalma	p-değeri
SOMATULINE AUTOGEL (n=101)	Plasebo (n=103)
> 96 hafta	72. hafta (% 95 güven aralığı: 48,57, 96,00)	0,470 (0,304, 0,729)	% 53	0,0002

Şekil 1. Kaplan-Meier Progresyonsuz Sağkalım Eğrileri

Şekil 2'de de görüldüğü gibi, lanreotidinprogresyonveyaölüm riskini azaltıcı yöndeki faydalı

başlangıçtaki Ki67'den, tümör grade'inden veya önceden belirlenmiş diğer karakteristiklerden bağımsızdır.

Toplam çalışma popülasyonundaki pankreatik, orta bağırsak ve diğer/bilinmeyen orijinli tümörlere sahip hastalarda, SOMATULINE AUTOGEL ile tedavinin klinik yararı görülmüştür. Arka bağırsak tümörü bulunan sınırlı sayıda hastanın varlığı (14/204), bu alt gruba ait sonuçların yorumlanmasında güçlük yaratmıştır. Elde edilen veriler, lanreotidin bu hastalarda herhangi bir yarar sağlamadığını göstermektedir.

Şekil 2. PFS'nin Cox Orantısal Risk Eş Değişkeni Analizi Sonuçları

Not: Tüm risk oranı değerleri, lanreotid Autogel'in plaseboya karşı rölatif risk değerleridir. Eş değişkenler için sonuçlar tedaviye, başlangıçtaki progresyon durumuna ve bir önceki tedaviye bağlı olarak ayrı Cox oransal risk modellerinden elde edilmiştir. Terimler düşey eksende gösterilmiştir.

Genişletilmiş çalışmada, hastaların %45,6'sında (47/103) plasebodan açık etiketli SOMATULINE AUTOGEL'e geçiş meydana gelmiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Avrupa İlaç Ajansı (EMA), SOMATULINE AUTOGEL'in pediyatrik popülasyonun tüm alt gruplarında (akromegali ve hipofizer devlik) yapılan çalışmalara ait sonuçların sunulması zorunluluğundan vazgeçmiştir (pediyatrik kullanım için bkz. Bölüm 4.2).

Ajans, gastroenteropankreatik nöroendokrin tümörleri de (nöroblastoma, nörogangliablastoma, feokromositoma hariç) muafiyet sınıfına dahil etmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Her 28 günde bir verilen SOMATULINE AUTOGEL 60, 90 ve 120 mg'ın üç derin subkütan enjeksiyonundan sonra elde edilen lanreotid serum düzeylerinin, sırasıyla 14, 10 veya 7 günde bir intramüsküler verilen lanreotid 30 mg uzatılmış salımlı mikropartikülleriyle (Somatuline LA) önceden tedavi gören akromegali hastalarında elde edilen kararlı serum düzeylerine benzediği tespit edilmiştir.

Yapılan çalışmalarda, 1 ng/mL lanreotid serum konsantrasyonu, hastaların %60'ından fazlasında büyüme hormonu GH'ı 5 ng/mL'den daha düşük değerlere baskılamıştır. Lanreotid serum seviyesi 2,5 ng/mL olduğunda ise hastaların %90'ından fazlasında GH, 5 ng/mL'nin altındaki değerlere baskılanabilmiştir.

Bir popülasyon PK analizinde, SOMATULINE AUTOGEL 120 mg alan 290 GEP-NET'li hastada, tek bir enjeksiyondan sonraki ilk gün içerisinde 7,49 ± 7,58 ng/mL değerine ulaşan Cmaks ile birlikte ani, hızlı salım gözlenmiştir. Kararlı hal konsantrasyonlarına, SOMATULINE AUTOGEL 120 mg'ın 28 günde bir uygulanan 5 enjeksiyonu ile ulaşılmıştır ve uygulama son değerlendirmeye kadar sürdürülmüştür (ilk enjeksiyonu takiben, 96 haftaya kadar). Kararlı durumda ortalama Cmaks değerleri 13,9 ± 7,44 ng/mL ve ortalama serum seviyeleri 6,56 ± 1,99 ng/mL şeklindedir. Ortalama sanal terminal yarılanma ömrü ise 49,8 ±

28. gündür.

Sağlıklı gönüllülere derin subkütan yolla SOMATULINE AUTOGEL 60, 90 ve 120 mg uygulamasından sonra lanreotid konsantrasyonları 4,25, 8,39 ve 6,79 ng/mL ortalama maksimum serum konsantrasyonlarına ulaşmıştır. Bu Cmaks değerlerine ilk gün sırasıyla 8, 12 ve 7. (medyan değerleri) saatlerde yapılan uygulamalar sonunda ulaşılmıştır. Lanreotidin pik serum seviyelerinden, sırasıyla 23,3 , 27,4 ve 30,1 gün terminal eliminasyon yarı ömrü ile birinci dereceden kinetiği takip eden konsantrasyonlar yavaş yavaş azalmaktadır. Uygulamadan 4 hafta sonra ortalama lanreotid serum seviyeleri sırasıyla 0,9 , 1,11 ve 1,69 ng/mL değerlerini almıştır. Mutlak biyoyararlanım ise sırasıyla %73,4, 69,0 ve 78,4'tür.

Akromegali hastalarına derin subkütan yolla SOMATULINE AUTOGEL 60, 90 ve 120 mg uygulaması sonrasında, lanreotid konsantrasyonları sırasıyla 1,6 , 3,5 ve 3,1 ng/mL ortalama maksimum serum konsantrasyonlarına ulaşmıştır. Bu Cmaks değerlerine ilk gün süresince sırasıyla 6,6 ve 24. (medyan değerleri) saatlerde yapılan uygulamalar sonunda ulaşılmıştır. Lanreotid konsantrasyonları, pik serum seviyesinden birinci derece kinetiğe uygun olarak yavaşça azalmıştır. Uygulamadan 4 hafta sonra ortalama lanreotid serum seviyeleri sırasıyla 0,7, 1,0 ve 1,4 ng/mL değerlerini almıştır.

Kararlı hal lanreotid serum seviyesine her 4 haftada bir yapılan 4 enjeksiyon sonrasında ulaşılmıştır (ortalama olarak). Her 4 haftada bir tekrarlayan dozlar sonrasında kararlı duruma ulaşıldığında ortalama Cmaks değerleri 60, 90 ve 120 mg için sırasıyla 3,8 , 5,7 ve 7,7

ng/mL'dir. Ortalama Cmindeğerleriise1,8,2,5ve3,8

ng/mL olarak elde edilmiştir.

Dalgalanma indeksi ise orta düzeyde değişkenlik göstermekte olup %81-108 olarak

bulunmuştur.

Dağılım:

Sağlıklı gönüllülerde intravenöz uygulama sonrasında lanreotidin intrinsik farmakokinetik parametreleri, 16,1 litrelik kararlı bir dağılma hacmiyle sınırlı ekstravasküler dağılım göstermiştir.

Biyotransformasyon:

Veri bulunmamaktadır.

Eliminasyon:

Somatuline Autogel 60, 90 ve 120 mg'ın akromegali hastalarına derin subkütan uygulamasından sonra, lanreotid konsantrasyonları sırasıyla 1,6, 3,5 ve 3,1 ng / ml ortalama maksimum serum konsantrasyonlarına ulaşmak için artmaktadır. Bu Cmaks değerleri uygulamadan sonraki ilk gün 6, 6 ve 24 saat içinde elde edilmektedir. Lanreotidin pik serum seviyelerinden, birinci dereceden kinetiği takiben konsantrasyonlar yavaş yavaş azalmaktadır ve uygulamadan 4 hafta sonra lanreotid serum seviyeleri sırasıyla 0,7, 1,0 ve 1,4 ng/ml'dir.

SOMATULINE AUTOGEL 60, 90 ve 120 mg'ın sağlıklı gönüllülere derin deri altı enjeksiyonu sonrasında lanreotid konsantrasyonları, pik serum seviyesinden birinci derece kinetiğe uygun olarak azalmıştır. Terminal eliminasyon yarılanma ömürleri sırasıyla 23,3 ,

27,4 ve 30,1 gün olarak saptanmıştır.

Sağlıklı gönüllülerde intravenöz uygulama sonrasında total klerens 23,7 L/sa, terminal yarılanma ömrü 1,14 saat ve vücutta ortalama kalma süresi ise 0,68 saattir.

Eliminasyonu değerlendiren çalışmalar, lanreotidin % 5'ten daha azının idrar ile atıldığını ve feçeste % 0,5'ten daha az miktarda saptanması da kısmen safra itrahının söz konusu olduğunu göstermektedir.

Doğrusallık /Doğrusal Olmayan Durum:

Akromegali hastalarına derin subkütan yolla SOMATULINE AUTOGEL 60, 90 ve 120 mg uygulaması sonrasında lineer farmakokinetik salım profilleri gözlenmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek/karaciğer yetmezliği:

Şiddetli böbrek yetmezliği olan kişilerde yarılanma ömrü ve EAA (eğri altı alanı) değerlerinde artış, lanreotidin total serum klerensinde yaklaşık olarak 2 kat azalma gözlenmiştir. Orta/şiddetli karaciğer hasarı bulunan hastalarda, klerenste %30 oranında düşüş gözlenmiştir. Karaciğer yetmezliğinin herhangi bir aşamasında olan hastalarda, dağılım hacmi ve ortalama kalış süresi artmıştır.

SOMATULINE AUTOGEL ile tedavi edilen, hafif ve orta dereceli böbrek yetmezliği olan GEP-NET'li 165 hastada (sırasıyla106ve59)yapılanbirpopülasyon PK analizine göre,

GEP-NET'li hastalar üzerinde ve karaciğer yetmezliği Child-Pugh skorlaması ile değerlendirilmiş olan GEP-NET'li hastalar üzerinde herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda başlangıç dozunun ayarlanması gerekmez. Bu popülasyonda serum lanreotid konsantrasyonunun sağlıklı bireylerde güvenli bir şekilde tolere edilebilen doz aralığında olması beklenmektedir.

Geriyatrik Popülasyon:

Yaşlı bireyler, ortalama kalış süresi ve yarılanma ömründe sağlıklı genç bireylere kıyasla artış gösterir. Bu popülasyonda serum lanreotid konsantrasyonunun sağlıklı bireylerde güvenli bir şekilde tolere edilebilen doz aralığında olması beklendiğinden, başlangıç dozunda herhangi bir değişiklik yapmak gerekmemektedir.

65 ila 85 yaş aralığındaki 122 GEP-NET'li hastanın yer aldığı bir popülasyon PK analizine göre, yaş faktörünün klerens ve lanreotidin dağılım hacmi üzerine herhangi bir etkisi gözlenmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik olmayan çalışmalardaki etkiler, sadece klinik kullanımla çok az ilgisi olduğunu gösteren maksimum insan maruziyetinin yeterince fazla olduğu düşünülen maruziyetlerde gözlenmiştir. Fare ve sıçanlarda gerçekleştirilen karsinojenik biyoassay çalışmalarında, hayvanlara insan terapötik dozlarının üstünde dozlar uygulandığında, sistemik neoplastik değişiklikler gözlenmemiştir. İnsanlardaki aylık dozlamayla kıyaslanabilen, hayvanlarda artan doz sıklığında (günlük) enjeksiyon bölgesinde subkütanöz tümör gözlenme sıklığında bir artış gerçekleşmiştir. Ancak bu durum klinik olarak ilişkilendirilemeyebilir.

In vivo ve in vitro standart battery testlerinde, lanreotid herhangi bir genotoksik potansiyel göstermemiştir.

Lanreotid sıçanlarda ve tavşanlarda teratojenik değildir. Sıçanlarda (implantasyon öncesi kayıpta artış) ve tavşanlarda (implantasyon sonrası kayıpta artış) embriyo/fetal toksisite gözlemlenmiştir.

Her 2 haftada bir subkutan enjeksiyonla 30 mg/kg (vücut yüzey alanı karşılaştırmalarına göre insan dozunun beş katı) verilen gebe sıçanlarda yapılan üreme çalışmaları, embriyo/fetal sağkalımında azalma ile sonuçlanmıştır. 0.45 mg/kg/gün (göreceli vücut yüzey alanı karşılaştırmalarına dayalı olarak, önerilen maksimum 120 mg dozda insan terapötik maruziyetlerinin iki katı) deri altı enjeksiyonları verilen hamile tavşanlarda yapılan çalışmalar, fetal hayatta kalmanın azaldığını ve fetal iskelet/yumuşak doku anormalliklerinin arttığını göstermektedir.