SPORANOX 10 mg/ml oral solüsyon Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik sınıflandırma: Sistemik kullanım için antimikotik, triazol türevi ATC kodu: J02AC02

Bir triazol türevi olan itrakonazol, geniş etki spektrumuna sahiptir.

In vitro çalışmalarda, itrakonazolün mantar hücrelerinde ergosterol sentezini bozduğu gösterilmiştir. Ergosterol mantarların hücre duvarının önemli bir bileşenidir. Sentezinin azalması sonuçta antifungal etki ile sonuçlanır.

İtrakonazol için yüzeysel mikotik enfeksiyonlardan yalnızca Candida türleri için duyarlılık düzeyleri belirlenmiştir (CLSI M27-A2, duyarlılık düzeyleri EUCAST metoduyla gösterilememiştir). CLSI düzeyi değerleri şu şekildedir: duyarlı < 0.125 ve dirençli > 1 mcg/ml. Filamentoz funguslar için yorum yapılabilecek duyarlılık düzeyleri gösterilememiştir.

In vitro çalışmalar, itrakonazolün genellikle MIC90 < 1 mcg/ml konsantrasyonunda insanlar için patojen birçok mantarın büyümesini engellediğini göstermiştir. Bu mantarlar şunlardır:

Dermatofitler (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), mayalar (C. albicans dahil Candida spp., Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.); Aspergillus spp.; Histoplasma spp.; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidiodes immitis; Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei ile diğer çeşitli maya ve mantarlar.

Candida türleri arasında Candida krusei, Candida glabrata ve Candida tropicalis, genellikle en az duyarlı olanlardır; in vitro koşullarda bunların bazı suşlarının itrakonazole karşı direnci farklılık göstermektedir.

İtrakonazol tarafından inhibe edilmeyen başlıca mantar türleri Zygomycetes (örn. Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. ve Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. ve Scopulariopsis spp.’dir.

Azollere direnç yavaş gelişir ve sıklıkla birçok genetik mutasyon sonucu oluşur. Tanımlanan mekanizmalar arasında hedef enzim 14 <x-demetilazın kodunu çözen ERGll’in aşırı ekspresyonu, hedefin afinitesini azaltan ERG11 nokta mutasyonları ve/veya hücre içine girişle sonuçlanan taşıyıcının aşırı ekspresyonu bulunmaktadır. Sınıfından bir üyesine direncin gelişmiş olması, diğer azollere de direnç gelişimini göstermemesine rağmen azol sınıfı içinde Candida türlerine karşı çapraz direnç gelişimi gözlenmiştir. İtrakonazole dirençli Aspergillusfumigatus suşları bildirilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel farmakokinetik özellikler:

İtrakonazolün farmakokinetik özellikleri tek ve çoklu dozlama sonrası sağlıklı gönüllüler, özel popülasyonlar ve hastalar üzerinde incelenmiştir.

Emilim:

İtrakonazol, oral solüsyon olarak alındıktan hemen sonra hızla emilir. Tek bir dozun ağızdan alınmasından yaklaşık 2.5 saat sonra, en yüksek plazma düzeyine ulaşılır. İtrakonazolün tok karna alındığındaki mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %55’tir ve oral solüsyon aç karına alındığında bu oran %30 kadar artmaktadır.

Dağılım:

Başlıca bağlandığı protein albumin olmak üzere plazmada, itrakonazolün büyük bir kısmı (% 99.8) proteinlere bağlıdır (hidroksi metaboliti için %99.6). Lipidlere de belirgin bir afinitesi vardır. Plazmadaki itrakonazolün yalnızca %0.2’si serbest halde bulunmaktadır. Dağılım hacminin yüksek olması (>700 litre), dokulara yaygın olarak dağıldığını göstermektedir. Akciğer, böbrek, karaciğer, kemik, mide, dalak ve kastaki konsantrasyonu, eş zamanlı plazma konsantrasyonunun 2-3 katı olarak bulunmuştur. Beyindeki konsantrasyonun plazma konsantrasyonuna oranı yaklaşık birdir.

Başta deri olmak üzere, keratinize dokulardaki konsantrasyonu, plazma düzeylerinin yaklaşık 4 katıdır.

Biyotransformasyon:

İtrakonazol, karaciğerde büyük oranda metabolize olur ve çeşitli metabolitlerine dönüşür. Başlıca metabolitlerinden biri olan hidroksi-itrakonazol, in vitro olarak itrakonazol ile kıyaslanabilir antifungal etkinliğe sahiptir. Hidroksi metabolitinin plazma konsantrasyonu, itrakonazolün plazma konsantrasyonunun yaklaşık iki katıdır.

In vitro çalışmalarda gösterildiği üzere, CYP3A4 enzimi itrakonazol metabolizmasında rol oynayan başlıca enzimdir.

Eliminasyon:

Alınan dozun bir hafta içinde yaklaşık %35’i idrarla, %54’ü feçesle inaktif metabolitleri şeklinde atılır. Alınan dozun %0.03’ünden daha az bir bölümü idrarla değişmeden itrakonazol olarak atılırken, değişmeden feçesle atılan oran %3-18’dir.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Doğrusal olmayan farmakokinetik özelliklerinin bir sonucu olarak, itrakonazol çoklu dozlama sırasında plazmada birikir. Kararlı durum konsantrasyonlarına, tek dozun ardından görülene kıyasla 4 ila 7 kat daha yüksek C_maks ve EAA değerleriyle birlikte genellikle yaklaşık 15 gün içinde erişilir. İtrakonazolün ortalama eliminasyon yarı ömrü, tekrarlanan dozlardan sonra yaklaşık 40 saattir.

İlaç bu hasta popülasyonuna uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Pediatrik Popülasyon

Yaşları 6 ay ila 14 arasında değişen nötropenik çocuklara günde bir kez veya iki kez 5 mg/kg itrakonazol oral solüsyon uygulanarak iki farmakokinetik çalışma yürütülmüştür. İtrakonazole maruziyetin, yaşı daha büyük çocuklarda (6 ila 14 yaş) yaşı daha küçük çocuklara kıyasla biraz daha fazla olduğu görülmüştür. Tüm çocuklarda etkili itrakonazol plazma konsantrasyonları, tedaviye başlandıktan sonra 3 ila 5 gün içinde erişilmiş ve tedavi boyunca korunmuştur.

Karaciğer yetmezliği:

İtrakonazol büyük oranda karaciğerde metabolize olur. 12 siroz hastası ve 6 sağlıklı kontrol vakasında tek doz itrakonazol (100 mg kapsül) uygulaması sonrası; itrakonazolün en yüksek plazma konsantrasyonu (C_max), eğri altında kalan alanı (EAA) ve terminal yarılanma ömrü ölçülmüş ve bu iki grupta elde edilen veriler karşılaştırılmıştır. Siroz hastalarında itrakonazolün ortalama en yüksek plazma konsantrasyonlarının belirgin olarak düştüğü (yaklaşık %47) gözlenmiştir. Ortalama atılım yarılanma ömrü, karaciğer bozukluğu bulunmayan sağlıklı kontrol vakalarında 16 saat iken, siroz hastalarında 37 saate uzamıştır. Eğri altında kalan alan (EAA) sağlıklı vakalarda ve siroz hastalarında benzer bulunmuştur. Siroz hastalarında uzun süreli itrakonazol kullanımına ait veri bulunmamaktadır (bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 4.4).

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği bulunan hastalarda oral itrakonazolün kullanımı ile ilgili veriler sınırlıdır. İtrakonazolün bu hasta popülasyonunda kullanımında dikkatli olunmalıdır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İtrakonazol üzerine klinik dışı veriler gen toksisitesi, primer karsinojenisite veya üreme bozukluğuna ilişkin işaretler göstermemiştir. Yüksek dozlarda adrenal korteks, karaciğer ve

mononükleer fagositer sistemde etkiler gözlemlenmiş, ancak bunların önerilen klinik kullanım açısından düşük öneme sahip olduğu görülmüştür. Sıçanlar ve farelere yüksek dozlarda verilen itrakonazolün maternal toksisite, embriyotoksisite ve teratojenisitede doza bağlı artışa neden olduğu bulunmuştur. Kronik itrakonazol uygulamasının ardından genç köpeklerde kemik mineral yoğunluğunda genel bir azalma ve sıçanlarda kemik plakasının aktivitesinde azalma, büyük kemiklerin zona compacta‘sında incelme ve kemik kırılganlığında artış gözlemlenmiştir.