SPRYTINIB 20 mg film kaplý tablet (30 tablet) Klinik Özellikler
Dem İlaç San. Tic. Ltd. Şti.
[ 15 February 2022 ]
Dem İlaç San. Tic. Ltd. Şti.
[ 15 February 2022 ]
SPRYTİNİB,
Yeni tanı konmuş Philadelphia kromozumu pozitif kronik evre kronik miyeloid lösemili (KML),
Lösemi tanı ve tedavisinde uzmanlaşmış hekim tarafından tedavi başlatılmalıdır.
Yetişkin hastalar
SPRYTİNİB'in kronik faz KML'de önerilen başlangıç dozajı sabah veya akşam olmak üzere günde bir defa oral yoldan uygulanan 100 mg'dır. Önerilen dozaja ulaşmak için SPRYTİNİB 20 mg, 50 mg, 80 mg ve 100 mg'lık film kaplı tabletler halinde satışa sunulmuştur (Bkz. Bölüm 4.4, 4.8 ve 5.1). Kronik faz KML hastalarında bir Faz III doz optimizasyon çalışmasında plevral efüzyon, konjestif kalp yetmezliği/kardiyak fonksiyon bozukluğu ve miyelosupresyon insidansı günde bir kere 100 mg Dasatinib ile tedavi edilen hastalarda daha düşük bulunduğu için bu hasta grubunda başlangıç dozu günde 1 kere 100 mg'dır.
Tabletler düzenli olarak sabah ya da akşamları alınmalıdır.
SPRYTİNİB'in akselere, myeloid ya da lenfoid blastik faz (ileri faz) KML ya da Ph+ ALL'de başlangıç dozajı sabah bir tablet ve akşam bir tablet olmak üzere oral yoldan uygulanan günde iki defa 70 mg'dır. (Bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).
Hastanın yanıtına ve toleransına göre doz arttırılabilir ya da azaltılabilir.
Ph+ kronik faz KML, hızlanmış, miyeloid veya lenfoid blastik evredeki (ileri faz) KML veya Ph+ ALL'li yetişkin hastalarda ve Ph+ kronik faz KML'li pediyatrik hastalarda yapılan klinik çalışmalarda Dasatinib tedavisi hastalığın progresyonuna veya hasta tolere edemeyene kadar devam etmiştir. Sitogenetik veya moleküler yanıt [tam sitogenetik yanıt (CCyR), majör moleküler yanıt (MMR) ve MR4.5 gibi] alındıktan sonra tedaviyi kesmenin uzun vadede hastalığın sonucu üzerindeki etkisi araştırılmamıştır.
Klinik çalışmalarda, Ph+ ALL'li pediyatrik hastalarda Dasatinib tedavisi sürekli olarak uygulanmış ve maksimum iki yıl süreyle asıl ardışık kemoterapi bloklarına eklenmiştir. Daha sonra kök hücre transplantasyonu yapılan hastalarda, dasatinib transplantasyondan sonra ilave bir yıl süreyle uygulanabilir.
Önerilen dozu elde etmek amacıyla, SPRYTİNİB 20 mg, 50 mg, 80 mg ve 100 mg film kaplı tabletler halinde bulunmaktadır. Hastanın yanıtı ve tolerabilitesine göre dozun azaltılması veya arttırılması önerilir.
Oral yoldan uygulanır. Derinin ilaca maruz kalma riskini azaltmak için tabletler ezilmemeli ya da kesilmemeli, bütün olarak yutulmalıdır. SPRYTİNİB yemekle birlikte ya da aç karnına alınabilir. Kronik faz KML'de günlük doz düzenli olarak sabah ya da akşam alınmalıdır. İleri faz KML'de ise günlük doz sabah ve akşam olmak üzere günde iki kerede alınmalıdır. Tabletleri bütün olarak alan hastalara kıyasla eritilmiş tablet alan hastalarda maruziyet daha düşük olduğundan film kaplı tabletler eritilmemelidir.
SPRYTİNİB aç veya tok karnına alınabilir ve düzenli olarak sabah veya akşam alınmalıdır. SPRYTİNİB greyfurt veya greyfurt suyu ile birlikte alınmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).
Doz artırımı:
Yetişkin kronik faz KML ve Ph+ ALL hastalarında yapılan klinik çalışmalarda önerilen başlangıç dozajında hematolojik veyasitogenetikyanıtvermeyenhastalarda dozun günde bir kere 140 mg'a
(kronik faz KML) veya günde bir kere 180 mg'a (ileri faz KML veya Ph+ ALL) artırımına izin verilmiştir.
Güncel tedavi kılavuzlarına göre önerilen dönemde hematolojik, sitogenetik ve moleküler yanıt vermeyen ve tedaviyi tolere eden Ph+ kronik faz KML'li pediyatrik hastalarda aşağıda Tablo1'de belirtilen doz artışları tavsiye edilmektedir.
Doz (günlük maksimum doz) | ||
| Başlangıç dozu | Yükseltme |
Tablet | 40 mg | 50 mg |
| 60 mg | 70 mg |
| 70 mg | 90 mg |
| 100 mg | 120 mg |
Ph+ ALL'li pediyatrik hastalarda SPRYTİNİB kemoterapi ile birlikte uygulandığından bu hastalarda dozun artırılması önerilmez.
İstenmeyen etkilerde dozun ayarlanması:
Miyelosupresyon:
Klinik çalışmalarda miyelosupresyon doza ara verilerek, doz azaltılarak ya da çalışma tedavisi kesilerek tedavi edilmiştir. Gereken durumlarda trombosit transfüzyonu ve kırmızı hücre transfüzyonu yapılmıştır. Dirençli miyelosupresyonu olan hastalarda hematopoetik büyüme faktörü kullanılmıştır.
Yetişkinlerde doz değişiklik kılavuzları Tablo 2'de ve Ph+ kronik faz KML'li pediyatrik hastalarda Tablo 3'te özetlenmektedir. Kemoterapi ile kombinasyon tedavisi uygulanan Ph+ ALL'li pediyatrik hastalara yönelik kılavuzlar tabloların arkasından ayrı bir paragrafta açıklanmaktadır.
Kronik Faz KML (başlangıç dozu: günde bir kere 100 mg
|
MNS < 0,5 x 10/l ve/veya Trombositler < 50 x 10/l
| 1 MNS≥ 1,0 x 10/l ve trombositler ≥ 50 x 10/l olana kadar tedavi kesilir.
|
Orijinal başlangıç dozu ile tedaviye kaldığı yerden devam edilir.
Dasatinibe (susuz) veya diğer bileşenlerine karşı alerjisi olanlarda kontrendikedir. (bkz. Bölüm 6.1)
Klinik önemi olan etkileşmeler:
Dasatinib sitokrom P450 (CYP)3A4'ün bir substratı ve inhibitörüdür. Dolayısıyla, primer olarak CYP3A4 tarafından metabolize edilen veya onun aktivitesini düzenleyen tıbbi ürünlerin eşzamanlı uygulanmasında etkileşme potansiyeli vardır (Bkz Bölüm 4.5).
Dasatinibin CYP3A4'ü kuvvetle inhibe eden tıbbi ürünler veya maddeler (örn., ketokonazol, itrakonazol, eritromisin, klaritromisin, ritonavir, telitromisin, greyfurt suyu) ile eşzamanlı kullanımı dasatinib etkinliğini arttırabilir. Bu yüzden, SPRYTİNİB alan hastalarda güçlü bir CYP3A4 inhibitörünün eşzamanlı uygulaması önerilmez (Bkz Bölüm 4.5).
Dasatinibin CYP3A4'ü indükleyen tıbbi ürünler (örn., deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital ya da St. John's Wort diye de bilinen Hypericum perforatum içeren bitkisel preparatlar) ile eşzamanlı kullanımı dasatinib alımını kayda değer oranda azaltıp terapötik başarısızlık riskini potansiyel olarak arttırabilir. Bundan dolayı, SPRYTİNİB alan hastalara CYP3A4 indüksiyon potansiyeli daha az olan alternatif tıbbi ürünlerin eşzamanlı uygulaması seçilmelidir (Bkz Bölüm 4.5).
Dasatinib ile bir CYP3A4 substratının eşzamanlı kullanımı CYP3A4 substratı düzeyini arttırabilir. Dolayısıyla, SPRYTİNİB'in örneğin astemizol, terfenadin, sisaprid, pimozid, kinidin, bepridil ya da ergot alkaloidleri (ergotamin, dihidroergotamin) gibi terapötik indeksi dar olan CYP3A4 substratları ile eşzamanlı uygulaması dikkat gerektirir (Bkz Bölüm 4.5).
Dasatinib ile bir histamin-2(H) blokörün (örn., famotidin), bir proton pompası inhibitörünün (örn.,
omeprazol) ya da alüminyum hidroksitin ve magnezyum hidroksitin eşzamanlı kullanımı dasatinib düzeyini azaltabilir. Dolayısıyla H blokörleri ile proton pompası inhibitörleri önerilmez. Alüminyum hidroksit/magnezyum hidroksit ürünleri ise dasatinibden 2 saat önce veya 2 saat sonra uygulanmalıdır (Bkz Bölüm 4.5).
Özel popülasyonlar
Tek doz farmakokinetik çalışma bulgularına dayanarak, hafif, orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar önerilen başlangıç dozunu alabilir (Bkz. Bölüm 5.2). Bu klinik çalışmanın sınırlamalarından dolayı, karaciğer yetmezliği olan hastalara dasatinib uygulanırken dikkatli olunması önerilir.
Önemli istenmeyen ilaç reaksiyonları
Myelosupresyon: SPRYTİNİB tedavisi anemi, nötropeni ve trombositopeni ile ilişkilidir. Bu belirtiler, ileri faz KML veya Ph+ ALL hastalarında kronik faz KML hastalarında olduğundan daha erken ve daha sık görülür. İlk iki ay her hafta tam kan sayımı yapılmalı, daha sonra aylık olarak veya klinik olarak endike olması halinde daha sık aralıklarla devam edilmelidir. Kronik faz KML hastalarında, 12 hafta boyunca her 2 haftada bir ve bundan sonra her 3 ayda bir veya klinik olarak endike olduğu hallerde tam kan sayımı yapılmalıdır.
Myelosupresyon genellikle geri dönüşümlü olmuş ve SPRYTİNİB geçici olarak kesilerek ya da dozu azaltılarak tedavi edilmiştir. Kemoterapi ile kombinasyon halinde dasatinib alan Ph+ ALL'li pediyatrik hastalarda, her bir kemoterapi bloğunun başlangıcından önce ve klinik olarak endike olan şekilde tam kan sayımı gerçekleştirilmelidir. Kemoterapi bloklarının konsolidasyonu sırasında, iyileşme gözlenene kadar 2 günde bir tam kan sayımı yapılmalıdır (Bkz Bölüm 4.2 ve 4.8).
Kanama: Kronik faz KML hastalarındaki (n=548) dasatinib alan 5 hasta (%1) grade 3 veya 4 kanama geliştirmiştir. SPRYTİNİB'in önerilen dozunu almakta olan ileri faz KML hastaları (n=304) ile yapılan klinik çalışmalarda hastaların %1'inde ciddi merkezi sinir sistemi ( MSS) kanaması görülmüştür. Bir vaka fatal olmuş ve CTC (Common Toxicity Criteria) grade 4 trombositopeni ile ilişkilendirilmiştir. İleri faz KML hastalarının % 6'sında grade 3 veya 4 gastrointestinal kanama görülmüş ve genellikle ilacın kesilmesi ve transfüzyon gerekmiştir. İleri faz KML hastalarının %2'sinde başka grade 3 veya 4 kanamalar ortaya çıkmıştır. Bu hastalarda kanamaya bağlı olayların çoğu tipik olarak grade 3 veya 4 trombositopeni ile ilişkilidir (Bkz Bölüm 4.8). Buna ek olarak, in vitro ve in vivo platelet tayinleri SPRYTİNİB tedavisinin platelet aktivasyonunu reversibl olarak etkilediğini önermektedir.
Hastaların trombosit fonksiyonlarını inhibe eden tıbbi ürünler ya da antikoagülanlar alması gereken durumlarda dikkatli olmak gerekir.
Sıvı retansiyonu: SPRYTİNİB sıvı retansiyonu ile ilişkilidir. Yeni tanı almış kronik faz KML hastalarında yapılan Faz III klinik çalışmada, minimum 60 aylık bir takip sonucunda dasatinib tedavi grubundaki 13 hastada (%5) ve imatinib tedavi grubundaki 2 hastada (%1) grade 3 veya 4 sıvı retansiyonu bildirilmiştir (Bkz Bölüm 4.8). Önerilen dozda SPRYTİNİB almakta olan kronik faz KML hastalarından (n=548) 32 hastada (%6) ciddi sıvı retansiyonu görülmüştür. Önerilen dozda SPRYTİNİB almakta olanilerifazKMLhastalarında(n=304) yapılan klinik çalışmalarda sırası ile
hastaların %8'inde grade 3 veya 4 sıvı retansiyonu bildirilmiştir. Bu hastalarda grade 3 veya 4 pulmoner ödem ve pulmoner hipertansiyon her biri %1 oranında bildirilmiştir.
Dispne ya da kuru öksürük gibi plevral efüzyonu düşündüren semptomlar geliştiren hastalar göğüs röntgeni ile değerlendirilmelidir. Grade 3 veya 4 plevral efüzyon torasentez ve oksijen tedavisi gerektirebilir. Sıvı retansiyonu olayları tipik olarak diüretik ve kısa steroid kürleri dahil destekleyici tedavi önlemleri ile iyileştirilmiştir. 65 yaş ve üstü hastalarda plevral efüzyon, dispne, öksürük, perikardiyal efüzyon ve konjestif kalp yetmezliği görülme olasılığı genç hastalardan daha yüksek olduğundan, bu hastalar yakından izlenmelidir.
Pulmoner arter hipertansiyonu (PAH): Dasatinib tedavisi ile bağlantılı olarak sağ kalp kateterizasyonu ile konfirme edilen pre-kapiler pulmoner arter hipertansiyonu (PAH) bildirilmiştir (Bkz Bölüm 4.8). Bu vakalarda PAH dasatinib tedavisine başlandıktan sonra bildirilmiştir ve bir yıldan daha uzun süren tedavileri de içermektedir.
Dasatinib tedavisine başlamadan önce hastalar altta yatan kardiyopulmoner hastalık bulgu ve semptomları açısından değerlendirilmelidir. Kardiyak hastalık semptomları ile gelen her hastaya tedavi başlangıcında ekokardiyografi yapılmalı ve kardiyak ya da pulmoner hastalık risk faktörleri bulunan hastalarda yapılması düşünülmelidir. Dasatinibe başlandıktan sonra dispne ve bitkinlik geliştiren hastalar plevral efüzyon, pulmoner ödem, anemi, akciğer infiltrasyonu dahil yaygın etiyolojiler açısından değerlendirilmelidir. Hemotoloji a€“ dışı advers reaksiyonların tedavisi önerilerine göre (Bkz Bölüm 4.2) bu değerlendirme yapılırken dasatinib dozu azaltılmalı ya da tedaviye ara verilmelidir. Doz azaltılarak veya ara verilerek bir iyileşme sağlanamıyorsa ya da hiçbir açıklama getirilemiyorsa, PAH teşhisi düşünülmelidir. Tanı koymak için standart uygulama rehberine göre hareket etmelidir. Eğer PAH konfirme edilirse, dasatinib tamamen kesilmelidir. Standart uygulama rehberine göre takip edilmelidir. Dasatinib tedavisi kesildikten sonra dasatinib ile PAH geliştiren hastaların hemodinamik ve klinik parametrelerinde düzelme gözlenmiştir.
QT Uzaması: İn vitro veriler dasatinibin kardiyak ventriküler repolarizasyonu (QT aralığı) uzatma potansiyeli olduğunu göstermektedir (Bkz Bölüm 5.3). Yeni tanı almış kronik faz KML hastalarında yapılan Faz III çalışmada, minimum 60 aylık takip sonrasında, dasatinib ile tedavi edilen 258 hastadan ve imatinib ile tedavi edilen 258 hastadan oluşan her iki tedavi grubundaki 1'er hastada (<%1) QTc uzaması advers reaksiyon olarak bildirilmiştir. Başlangıca göre QTcF'teki medyan değişiklikler dasatinib ile tedavi edilen hastalarda 3,0 milisaniye, buna karşın imatinib ile tedavi edilen hastalarda 8,2 milisaniye idi. Her iki tedavi grubundaki 1'er hastada (< %1) >500 milisaniye QTcF bildirilmiştir. SPRYTİNİB ile tedavi edilen 865 lösemi hastasında yapılan Faz II klinik çalışmalarda QTc aralığında başlangıçtan olan ortalama değişiklik, Fridericia metodu (QTcF) ile, 4 a€“ 6 milisaniyeydi; başlangıçtan itibaren bütün ortalama değişikliklerin üst %95 güven aralıkları < 7 milisaniye olmuştur (Bkz Bölüm 4.8).
Önceki imatinib tedavisine dirençli veya intoleranslı hastalarda yapılan klinik çalışmalarda SPRYTİNİB alan 2182 hastadan 15'inde (%1) advers olay olarak QTc uzaması bildirilmiştir.
Yirmibir hastada (%1) > 500 milisaniye QTcF bildirilmiştir.
QTc uzaması olan veyabunugeliştirebilecekdurumdaki hastalarda SPRYTİNİB dikkatli
ilaçlar alan veya QT uzamasına yol açan başka tıbbi ürünler alan ya da kümülatif yüksek doz antrasiklin tedavisi gören hastalar buna dahildir. SPRYTİNİB uygulamadan önce hipokalemi veya hipomagnezemi düzeltilmelidir.
Kardiyak advers reaksiyonlar: Dasatinib, aralarında daha önce kardiyak hastalık hikayesi olan hastaların da bulunduğu 519 yeni tanı almış kronik faz KML hastası ile yapılan randomize bir çalışmada incelenmiştir. Konjestif kalp yetmezliği/kardiyak fonksiyon bozukluğu, perikardiyal efüzyon, aritmi, çarpıntı, QT uzaması ve miyokard infarktüsü (fatal dahil) gibi kardiyak advers reaksiyonlar dasatinib tedavisi alan hastalarda rapor edilmiştir. Kardiyak advers olaylar, kardiyak hastalıklar ilgili hikayesi veya risk faktorü olan hastalarda daha yaygındır. Kardiyak hastalık risk faktörü (ör. hipertansiyon, hiperlipidemi, diyabet) veya hikayesi (ör. Geçmişte perkütan koroner girişim, belgelendirilmiş koroner arter hastalığı olan hastalar göğüs ağrısı, nefes darlığı ve aşırı terleme gibi kardiyak disfonksiyon bulgu ve semptomları açısından dikkatlice izlenmeli ve uygun şekilde değerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir.
Eğer bu klinik belirti ve semptomlar gelişirse hekimlerin dasatinib uygulamasına ara vermeleri önerilmektedir. Düzelme sonrasında, dasatinib ile tedaviye devam edilmeden önce işlevsel bir değerlendirme yapılmalıdır. Hafif/orta şiddetli olaylarda (Grade ≤ 2) dasatinibe başlangıç dozunda devam edilebilir ve şiddetli olaylarda (Grade ≥ 3) doz düzeyi azaltılarak (Bkz. Bölüm 4.2) devam edilebilir. Tedaviye devam eden hastalar periyodik olarak izlenmelidir.
Kontrol edilemeyen ya da anlamlı kardiyovasküler hastalığı olan hastalar klinik çalışmalara alınmamıştır.
Trombotik mikroanjiyopati (TMA)
BCR-ABL tirozin kinaz inhibitörleri, SPRYTİNİB için bireysel olgu raporları da dahil olmak üzere trombotik mikroanjiyopati (TMA) ile ilişkilendirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). SPRYTİNİB alan bir hastada TMA ile ilişkili bir laboratuvar bulgusu veya klinik bulgu gelişirse, SPRYTİNİB tedavisi sonlandırılmalı ve ADAMTS13 aktivitesi ve anti-ADAMTS13-antikor tespiti dahil olmak üzere TMA için kapsamlı bir değerlendirme tamamlanmalıdır. Düşük ADAMTS13 aktivitesi ile bağlantılı olarak anti-ADAMTS13-antikoru yükselirse, SPRYTİNİB tedavisi tekrar başlatılmamalıdır.
Hepatit B reaktivasyonu
Hepatit B virüsü (HBV) kronik taşıyıcısı olan hastalarda, BCR-ABL tirozin kinaz inhibitörleri ile tedavi sonrası, Hepatit B reaktivasyonu ortaya çıkmıştır. Bazı vakalar, karaciğer nakli veya ölüme sebep olan akut karaciğer yetmezliği veya fulminan hepatit ile sonuçlanmıştır. SPRYTİNİB tedavisine başlanmadan önce, hastalar HBV enfeksiyonu açısından test edilmelidir. Pozitif HBV serolojisiııe sahip (aktif hastalığı olanlar dahil) ve tedavi sırasında HBV enfeksiyonu için pozitif test sonucu veren hastalarda, tedavi başlatılmadan önce karaciğer hastalığı ve HBV tedavisi konusunda uzman hekimlere danışılmalıdır. SPRYTİNİB ile tedaviye ihtiyaç duyan HBV taşıyıcıları, tedavi boyunca ve tedavi sonlandırıldıktan sonra birkaç ay boyunca aktif HBV enfeksiyonu bulgu ve belirtileri için yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.8).
Pediyatrik hastalarda büyüme ve gelişim üzerinde etkiler
İmatinibe dirençli/tolere edemeyen Ph+ kronik faz KML'li pediyatrik hastalarda ve tedavi almamış Ph+ kronik faz KML'li pediyatrikhastalardadasatinibileyapılan pediyatrik çalışmalarda en az 2
büyümesi ve gelişimle ilgili advers olaylar bildirilmiştir (Grade 3 Büyüme Geriliği). Bu 6 vaka epifiz füzyonunda gecikme, ostopeni, büyüme geriliği ve jinekomasti vakalarını içermiştir (Bkz. Bölüm 5.1). Bu bulguların KML gibi kronik hastalık bağlamında yorumlanması zordur ve uzun dönem takibi gerekmektedir.
Yeni tanı konan Ph+ ALL'li pediyatrik hastalarda kemoterapi ile kombinasyon halinde Dasatinib'in incelendiği çalışmalarda en az 2 yıllık tedaviden sonra, 1 hastada (%0,6) tedavi ile ilişkili kemik büyümesi ve gelişimle ilgili advers olaylar bildirilmiştir. Bu olgu bir Grade 1 osteopeniydi.
Bu tıbbi ürünün 20 mg'lık dozu 28 mg laktoz monohidrat içerir. SPRYTİNİB'in 100 mg'lık günlük dozu 140 mg ve 140 mg'lık günlük dozu 196 mg laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.
Dasatinibin plazma konsantrasyonlarını arttırabilen aktif maddeler:
In vitro çalışmalar dasatinibin bir CYP3A4 substratı olduğunu göstermektedir. Dasatinib ile CYP3A4'ü kuvvetle inhibe eden tıbbî ürünlerin veya maddelerin (örn., ketokonazol, itrakonazol, eritromisin, klaritromisin, ritonavir, telitromisin, greyfurt suyu) eşzamanlı kullanımı dasatinib kan düzeyini arttırabilir. Dolayısıyla, SPRYTİNİB alan hastalarda kuvvetli bir CYP3A4 inhibitörünün sistemik uygulaması önerilmez.
In vitro deneylere göre, dasatinib; klinik olarak önemli konsantrasyonlarda, plazma proteinlerine yaklaşık %96 oranında bağlanır. Dasatinibin proteinlere bağlanan diğer tıbbî ürünler ile olan etkileşimini değerlendirmek için herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Yer değiştirme (displacement) potansiyeli ve klinik önemi bilinmemektedir.
Dasatinibin plazma konsantrasyonlarını düşürebilen aktif maddeler:
Güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisin 8 akşam üst üste 600 mg uygulandıktan sonra dasatinib uygulandığı zaman, dasatinibin EAA'ı %82 azalmıştır. Keza CYP3A4 aktivitesini indükleyen başka tıbbi ürünler de (örn., deksametazon, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital veya St. John's Wort olarak da bilinen Hypericum perforatum içeren bitkisel preparatlar) metabolizmayı arttırarak dasatinibin plazma konsantrasyonlarını düşürebilirler. Dolayısıyla, güçlü CYP3A4 indükleyicileri ile SPRYTİNİB'in eşzamanlı kullanımı tavsiye edilmez. Rifampisinin ya da başka CYP3A4 indükleyicisinin endike olduğu hastalarda, enzim indüksiyonu daha az olan tıbbi ürünler kullanılmalıdır.
Zayıf bir CYP3A4 indükleyicisi olan Deksametazonun dasatinib ile birlikte kullanımına izin verilir; deksametazon ile birlikte kullanımında Dasatinib EAA değerinin klinik olarak anlamlı olmayan yaklaşık %25 oranında azalması beklenmektedir.
Histamin-2 antagonistleri ve proton pompası inhibitörleri:
Gastrik asit sekresyonunun H antagonistleri ya da proton pompası inhibitörleri (örn., famotidin ve omeprazol) ile uzun süreli supresyonunun dasatinib alımını azaltma olasılığı vardır. Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir tek doz çalışmasında tek doz SPRYTİNİB'den 10 saat önce famotidin uygulandığı zaman dasatinibalımı%61azalmıştır.14sağlıklı gönüllü üzerinde gerçekleştirilen bir
SPRYTİNİB dozunun uygulanması dasatinibin EAA'sını %43, C Rdeğerini ise %42 azaltmıştır. SPRYTİNİB tedavisi alan hastalarda H antagonistleri ya da proton pompası inhibitörleri yerine antasit kullanımı düşünülmelidir (Bkz Bölüm 4.4).
Antasitler:
Nonklinik veriler dasatinibin solubilitesinin pH'a bağlı olduğunu kanıtlamaktadır. Sağlıklı gönüllülerde alüminyum/magnezyum hidroksidin SPRYTİNİB ile eşzamanlı kullanımı sonucu tek doz SPRYTİNİB'in EAA'ı %55 ve C'ı %58 azalmıştır. Ancak antasitler tek doz SPRYTİNİB'den 2 saat önce uygulandığı zaman SPRYTİNİB'in konsantrasyonunda ya da alımında önemli bir değişiklik gözlenmemiştir. Bu durumda, antiasitler SPRYTİNİB'den en erken 2 saat önce veya 2 saat sonra uygulanabilir (Bkz Bölüm 4.4).
SPRYTİNİB'in plazma konsantrasyonlarını değiştirebileceği aktif maddeler:
Dasatinibin ve bir CYP3A4 substratının eş zamanlı kullanımı CYP3A4 substratı kan düzeyini arttırabilir. Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada 100 mg'lık tek bir SPRYTİNİB dozu bir CYP3A4 substratı olduğu bilinen simvastatinin EAA ve C alımını sırasıyla %20 ve %37 arttırmıştır. Bu etkinin multipl dasatinib dozlarından sonra daha fazla olduğu görülmüştür. Dolayısıyla, terapötik indekslerinin dar olduğu bilinen CYP3A4 substratları (örn., astemizol, terfenadin, sisaprid, pimozid, kinidin, bepridil veya ergot alkaloidleri (ergotamin, dihidroergotamin) SPRYTİNİB alan hastalarda dikkatli uygulanmalıdır (Bkz Bölüm 4.4).
In vitro veriler örneğin glitazonlar gibi CYP2C8 substratları ile potansiyel etkileşme riski olduğunu göstermektedir.
Gebelik kategorisi D
Çocuk doğurma potansiyeli olan cinsel olarak aktif erkek ya da kadın hastalar SPRYTİNİB ile tedavi görürken yeterli kontrasepsiyon kullanmalıdır.
İnsan deneyimlerine dayanarak, dasatinibin hamilelik esnasında kullanıldığında nöral tüp defektleri ve fetüs üzerinde zararlı farmakolojik etkileride dahil olmak üzere konjenital malformasyonlara sebep olduğundan şüphenilmektedir. Hayvanlarda yapılan çalışmalar üreme toksisitesi göstermiştir (Bkz Bölüm 5.3). Kadının klinik durumu dasatinib ile tedavisini gerektirmedikçe SPRYTİNİB, gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Eğer SPRYTİNİB gebelikte kullanılacak ise fetüsün karşı karşıya bulunduğu potansiyel risk hastaya bildirilmelidir.
Dasatinib hamile bir kadına uygulandığında fetüse zarar verebilir. Hamilelikleri sırasında Dasatinib almış olan kadınlarda pazarlama sonrası spontan düşük ve yanı sıra fetüs ve bebekte anomali bildirimleri yapılmıştır.
Dasatinibin insan ya da hayvan sütü ile atıldığına ilişkin yetersiz/sınırlı bilgi mevcuttur. Bu nedenle memedeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez.
Hayvanlarla yapılan çalışmalarda, erkek ve dişi sıçanların fertilitesi dasatinib tedavisinden etkilenmemiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Doktorlar ve diğer sağlık uzmanları uygun yaştaki erkek hastalara spermlerin saklanması hakkında tavsiyeyi de içeren, SPRYTİNİB'in fertilite üzerindeki olası etkileri hakkında bilgi vermelidir.
SPRYTİNİB'in araç ve makine kullanma becerisi üzerinde çok düşük etkisi vardır. Dasatinib sersemlik ya da görme bulanıklığına sebep olabileceğinden, hastalar araç ve makine kullanırken dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdır.
a€‹Güvenlilik profilinin özeti
Aşağıda açıklanan veriler klinik çalışmalarda, 324 yeni tanı almış kronik faz KML ve 2388 imatinibe dirençli veya tolere edemeyen kronik veya ileri faz KML veya Ph+ ALL hastasını ve 188 pediyatrik hastayı içeren hastaların (N=2900) tek ajanlı tedavi olarak Dasatinib'e maruziyetini yansıtmaktadır.
Kronik faz KML, ileri faz KML veya Ph+ ALL hastalarını içeren 2712 hastada medyan tedavi süresi 19,2 ay (0-93,2 ay aralığında) olmuştur. Yeni tanı almış kronik faz KML hastalarında yapılan randomize çalışmada, medyan tedavi süresi yaklaşık 60 ay olmuştur. 1618 yetişkin kronik faz KML hastasının medyan tedavi süresi 29 ay (0-92,9 ay aralığında) olmuştur. 1094 yetişkin ileri faz KML veya Ph+ ALL hastasında, hastaların medyan tedavi süresi 6,2 ay (0-9,32 ay aralığında) idi. Pediyatrik çalışmalardaki 188 hastada tedavi süresi 26,3 ay olmuştur (0 ila 99,6 ay aralığında). Dasatinib ile tedavi edilen 130 kronik faz pediyatrik KML hastasını içeren alt grupta medyan tedavi süresi 42,3 ay (0,1-99,6 ay aralığında) olmuştur.
Dasatinib ile tedavi edilen hastaların çoğunluğu bazen advers reaksiyon yaşamıştır. Dasatinib ile tedavi edilen 2712 hastadan oluşan genel popülasyonda, 520 (%19) hasta advers reaksiyon yaşamış ve bunun sonucunda tedavileri kesilmiştir.
Pediyatrik Ph+ kronik faz KML popülasyonunda Dasatinib'in genel güvenlilik profili, formülasyondan bağımsız şekilde yetişkin popülasyonda gözlenene benzer olmuştur; sadece pediyatrik popülasyonda perikardiyal efüzyon, plevral efüzyon, pulmoner ödem veya pulmoner hipertansiyon bildirilmemiştir. Dasatinib ile tedavi edilen kronik faz KML'li 130 pediyatrik hastanın 2'sinde (%1,5) tedavinin kesilmesine yol açan advers reaksiyonlar görülmüştür.
Dasatinib doz aşımı deneyimi klinik çalışmalardaki izole vakalar ile sınırlıdır. Bir hafta boyunca günde 280 mg'lık bir doz aşımı iki hastada bildirilmiştir ve her iki hastanın da trombosit sayılarında belirgin bir azalma olmuştur. Dasatinib grade 3 veya 4 myelosupresyon ile bağlantılı bulunduğundan (Bkz Bölüm 4.4), önerilen dozajdan fazlasını almış olan hastalar myelosupresyon açısından yakından gözlemlenmeli ve uygun destekleyici tedavi uygulanmalıdır.